CN117100705A - 一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用 - Google Patents

一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用 Download PDF

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CN117100705A CN202311105314.3A CN202311105314A CN117100705A CN 117100705 A CN117100705 A CN 117100705A CN 202311105314 A CN202311105314 A CN 202311105314A CN 117100705 A CN117100705 A CN 117100705A
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Abstract

本发明公开了一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用。本发明采用反旋撞击射流反应器系统结合喷雾冷冻干燥方法，制备所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。本发明通过对于所制备核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的粒径、表面形态等物理化学性质进行表征，发现所得粉末流动性良好，不易团聚，并且具有适宜肺部给药的粒径分布。体外空气动力学实验进一步证明了该类球形多孔隙颗粒具有优良的体外空气动力学性能，适宜肺部给药递送。

Description

一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与 应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用。
背景技术
核糖核苷类似物EIDD-2801(MK-4482,Molnupiravir)是一种最初设计用于治疗甲型流感病毒的核糖核苷酸类似物，其作为一种前药，在体内水解后转化成为活性形式EIDD-1931，随后转化为5′-三磷酸盐。EIDD-1931-5′-三磷酸盐可作为病毒RNA依赖性RNA聚合酶的底物，参与到病毒RNA的复制过程中，进而导致复制中的灾难性错误的发生。核糖核苷类似物拥有着广谱的抗病毒活性，其可用于对抗流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒等多种病毒。
EIDD-2801在多种SARS-CoV-2感染动物模型中体现出良好病毒抑制作用，Wahl等(https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883.)以植入真实人体肺组织的免疫缺陷型小鼠为模型，研究了EIDD-2801对于SARS-CoV-2病毒的抑制作用，结果表明采用治疗性和预防性服用EIDD-2801的治疗能够显著抑制SARS-CoV-2在体内的复制。Mart等(https://doi.org/10.1016/j.trsl.2019.12.002)验证了EIDD-2801在雪貂SARS-CoV-2感染模型中的疗效。Rana等(https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103595)构建了仓鼠SARS-CoV-2感染模型，采用了法匹拉韦和EIDD-2801的联合治疗策略，结果表明，联合治疗不仅使感染模型的SARS-CoV-2病毒滴度显著下降，表现出良好的病毒抑制作用，此外还能一定程度预防病毒向健康仓鼠的传播。近期，EIDD-2801被FDA紧急批准用于治疗临床COVID-19患者，经过临床累积的研究数据证明EIDD-2801是一种能够降低患者死亡率和住院率的口服抗病毒药物。
口服给药虽然方便快捷，但是相比于肺部吸入给药，仍然具有诸如生物利用率低下等问题。人类肺部拥有着特殊的结构，肺部的肺泡数量达到3-4亿个，肺泡吸收总表面积达到100m2，极大地促进了药物的吸收。此外，肺泡由单层上皮细胞构成，与肺部丰富的毛细血管紧密相连，药物吸收迅速，给药后起效快。除了药物吸收迅速、起效快的优势外，肺部吸入给药作为一种非侵入性的给药方式，具有着良好的患者依从性，并且有效避免了首过效应，特别适用于长期治疗的慢性病患者。
根据吸入制剂之间的区别，大致可以将吸入制剂分为雾化制剂、定量制剂和核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒三种。雾化制剂借由高压气流或者超声装置将药物溶液雾化，供以吸入治疗，此种制剂能够均匀地将药物溶液雾化为1-5μm的适宜吸入尺寸，且不借由患者自身吸气动力，适用于婴幼儿、老年人以及其他没有自主呼吸能力的患者，但其缺点在于价格昂贵，且设备体积巨大，不适用于家庭治疗。定量制剂是目前应用最为广泛的一种吸入器，其操作简便，使用方便且价格低廉，但是控制吸气和喷药的同步协调并不是一件容易的事，若无法做到同步协调吸入，易导致药物在肺内有效沉积减少。此外，另一个严重的问题在于抛射剂的使用对于环境的影响与破坏。
与肺部吸入给药方式中的雾化吸入溶液剂和定量气雾剂给药相比，核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒给药借由患者本身的呼吸提供吸入动力，本身操作简单方便，不需要借助抛射剂提供吸入动力。此外，固体的干粉更利于储存，进而使核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒能够稳定高效地将药物递送至病灶，有效地降低了药物的用量，提升了治疗的效率和安全性。
目前，针对核糖核苷类似物EIDD-2801类球形多孔隙颗粒制备及应用方面的报道较少，提供一种新的结晶与制粒工艺，对于核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的研发及应用具有重要意义。
发明内容
发明目的：本发明目的在于提供一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒及其可控制备方法与应用。本发明制备方法无需其他载体以及辅料，即可制备出具有均匀粒径分布、良好的颗粒形态、化学性质稳定的干粉颗粒。本发明制备的类球形多孔隙颗粒可通过肺部吸入给药，能够有效地提高给药效率。
技术方案：本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明提供了一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的可控制备方法，采用反旋撞击射流反应器系统，结合喷雾冷冻干燥方法，制备所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
发明人在CN2022108062180中公开了一种复合涡流反应器。所述复合涡流反应器包括兰金旋流反应器和泰勒涡反应器，兰金旋流反应器包括反应室，反应室侧壁上设有第一入口管和第二入口管，经第一入口管和第二入口管进入反应室的流体能够在反应室内形成回旋流体，反应室顶部中间设有回旋出口管。泰勒涡反应器包括同轴设置的内筒和外筒，内筒由旋转驱动装置驱动旋转，内筒和外筒之间构成环形反应空间，环形反应空间底部中间通过回旋出口管连通反应室，环形反应空间的横截面面积由底部至顶部逐渐变大，外筒上端设有连通环形反应空间上部的反应出口管。
本发明在反旋撞击射流反应器系统中采用了上述的复合涡流反应器。所述反旋撞击射流反应器系统包括两个复合涡流反应器、硅胶管路、蠕动泵、T型管和超声发生装置。如图1所示，两个复合涡流反应器分别设置于T型管两侧，所述复合涡流反应器的出口通过硅胶管路与T型管出口连接；所述超声发生装置通过金属螺口与T型管连接；所述蠕动泵与复合涡流反应器的入口连接，输送混悬液至复合涡流反应器。
本发明采用上述反旋撞击射流反应器系统，提供了一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的可控制备方法，包括如下步骤：
(1)配制核糖核苷类似物的混悬液；
(2)混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理；
(3)在一定的进料速率下，通过蠕动泵输送至喷雾冷冻机的压力喷嘴处；在一定的雾化压力下，将溶液雾化分散喷射到液氮中，迅速形成细小的冰晶；
(4)待液氮挥发干后，将冰晶转移至冷冻干燥机中，在压力低于20Pa的情况下冷冻干燥，制得所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
本发明在制粒方法的选择上，使用了喷雾冷冻机和冷冻干燥机联合使用策略，喷雾冷冻过程中的参数易于调整，能够通过设置相应的工艺参数，得到理想的可吸入颗粒。此外采用喷雾冷冻的手段，使得药物溶液快速形成冰晶，其冻结时间迅速使药物分子没有充足时间进行规则有序地排列，因而在冷冻干燥后能够得到非晶态的颗粒。同时，喷雾冷冻过程中的低温保持了药物的稳定性。在冷冻干燥过程中，由于喷雾冷冻过程中所得冰晶中水的失去，可以使颗粒形成外部皱缩，内部疏松多孔的特殊结构。颗粒外表的皱缩结构降低了颗粒间的接触面积，降低了颗粒间的作用力，进而阻止了颗粒间的相互团聚。内部疏松多孔的结构增大了颗粒的比表面积，进而使颗粒递送后能够实现药物的快速溶出。
步骤(1)中，所述混悬液的浓度为10-100mg/mL。优选地，混悬液浓度为50mg/mL。
步骤(2)中，所述混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理的方法为：在超声发生装置的超声辅助下，将混悬液通过蠕动泵输送至两侧的复合涡流反应器中进行撞击混合，进一步在T型管处撞击混合后，经T型管出口输出，再次输送至复合涡流反应器中进行循环反应，混悬液在反应器中持续撞击混合10min。
所述超声辅助的功率为50-1200W。
步骤(2)中，所述预处理蠕动泵的进料速率为1-200mL/min。优选地，进料速率为30mL/min。
步骤(3)中，所述雾化压力为0.1-0.5Mpa。优选地，雾化压力为0.3Mpa。
步骤(3)中，所述蠕动泵进料速率为6-50mL/min。
步骤(4)中，所述冷冻干燥的时间为48h。
本发明还提供了上述制备方法制备出的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
有益效果：
(1)本发明改良了目前核糖核苷类似物EIDD-2801的剂型，首次提供了一种可用于制备核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的方法，该种颗粒可以作为干粉吸入制剂，通过吸入给药方式降低给药剂量，提升给药效率。在工业生产中具有操作简便、生产效率高、耗能低等优点。
(2)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒具有着适宜的粒径范围、形态和流动性，且具有着良好的药物稳定性。
(3)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒采用复合涡流反应系统与喷雾冷冻干燥技术制备，能够获得适宜吸入粒径范围以及具有良好球形形态的颗粒。
(4)本发明的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒具有良好的体外空气动力学性能，能够实现有效的药物肺部递送。
附图说明
图1为反旋撞击射流反应器系统示意图；图1A为反旋撞击射流反应系统示意图；图1B为系统内部装置连接关系示意图；
图2为复合涡流反应器的结构示意图；图2A为复合涡流反应器的立体结构示意图；图2B为复合涡流反应器的部分剖面示意图；
其中，100-复合涡流反应器、1-兰金旋流反应器、11-反应室、12-第一入口管、13-第二入口管、14-回旋出口管、2-泰勒涡反应器、21-内筒、22-外筒、23-旋转驱动装置、24-环形反应空间、25-反应出口管。
图3核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒和原料药粒径分布图；
图4核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的表面形态学图片；图4A为实施例1所制备颗粒：图4B为实施例2所制备颗粒；图4C为实施例3所制备颗粒；
图5为核糖核苷类似物原料药及其类球形多孔隙颗粒的FTIR谱图；
图6为核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒和原料药的晶型对比图；
图7为实施例1所得核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒模拟肺部沉积图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
本发明的反旋撞击射流反应器系统包括两个复合涡流反应器、硅胶管路、蠕动泵、T型管和超声发生装置。如图1所示，两个复合涡流反应器分别设置于T型管两侧，所述复合涡流反应器的出口通过硅胶管路与T型管出口连接；所述超声发生装置通过金属螺口与T型管连接；所述蠕动泵与复合涡流反应器的入口连接，输送混悬液至复合涡流反应器。
本发明的复合涡流反应器选用CN2022108062180中公开的反应器，反应器结构示意图见图2，图2A为复合涡流反应器的立体结构示意图；图2B为复合涡流反应器的部分剖面示意图。
复合涡流反应器100包括兰金旋流反应器1和泰勒涡反应器2，兰金旋流反应器1包括圆盘式反应室11，反应室11侧壁上设有第一入口管12和第二入口管13，经第一入口管12和第二入口管13进入反应室11的流体能够在反应室11内形成回旋流体，反应室11顶部中间设有回旋出口管14。泰勒涡反应器2包括同轴设置的内筒21和外筒22，内筒21由旋转驱动装置23驱动旋转，内筒21和外筒22之间构成环形反应空间24，环形反应空间24底部中间通过回旋出口管14连通反应室11，环形反应空间24的横截面面积由底部至顶部逐渐变大，外筒22上端设有连通环形反应空间24上部的反应出口管25。
使用时，将两种反应流体分别通过第一入口管12和第二入口管13，进入反应室11内，在反应室11内形成回旋流体，回旋流体经回旋出口管14进入泰勒涡反应器2中的环形反应空间24中，通过旋转驱动装置23(即驱动电机)驱动内筒22旋转，使得回旋流体在环形反应空间24中回旋的同时，产生变尺寸泰勒涡，使得反应器内流场环境更加多样。由于环形反应空间24的横截面面积由底部至顶部逐渐变大，能够调控反应物料在环形反应空间24中局部紊流剪切和接触反应时间，从而显著改善物料见的混合效果，增加界面传质效率，反应后的物料从反应出口管25流出。
实施例1核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的制备方法
(1)称取5g EIDD-2801，购买自山东四环药业，采用纯水配制成为100mL总体积，浓度为50mg/mL的混悬液。
(2)经过反旋撞击射流反应器系统对混悬液进行预处理，具体来说，如图1所示，混悬液在磁力搅拌下分别经蠕动泵输送至入口1、入口2、入口3和入口4处，蠕动泵进料速率为100mL/min。在600W超声辅助下经由两侧的两个复合涡流反应器撞击混合后，于T型管处汇聚再次进行撞击混合后经T型管出口输送至装有混悬液的烧杯中，蠕动泵再次从此烧杯中输送混悬液至反应器进行循环反应，此反应过程循环10min后预处理完毕。
(3)将预处理完毕的混悬液进行喷雾冷冻干燥。设置冷冻喷雾机雾化压力为0.3MPa，进料速率为30mL/min。将混悬液经雾化喷头喷入液氮中形成细小的冰晶，待液氮挥发完毕，将产品转移至冷冻干燥机中，于20Pa压力以下，冷冻干燥48h后得到产品。
实施例2核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的制备方法
(1)称取10g EIDD-2801，采用纯水配制成为100mL总体积，浓度为100mg/mL的混悬液。
(2)经过反旋撞击射流反应器系统对混悬液进行预处理，具体来说，如图1所示，混悬液在磁力搅拌下分别经蠕动泵输送至入口1、入口2、入口3和入口4处，蠕动泵进料速率为50mL/min。在800W超声辅助下经由两侧的两个复合涡流反应器撞击混合后，于T型管处汇聚再次进行撞击混合后经出口输送至装有混悬液的烧杯中，蠕动泵再次从此烧杯中输送混悬液至反应器进行循环反应，此反应过程循环10min后预处理完毕。
(3)将预处理完毕的混悬液进行喷雾冷冻干燥。设置冷冻喷雾机雾化压力为0.5MPa，进料速率为50mL/min。将混悬液经雾化喷头喷入液氮中形成细小的冰晶，待液氮挥发完毕，将产品转移至冷冻干燥机中，于20Pa压力以下，冷冻干燥48h后得到产品。
实施例3核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的制备方法
(1)称取1g EIDD-2801，采用纯水配制成为100mL总体积，浓度为10mg/mL的混悬液。
(2)经过反旋撞击射流反应器系统对混悬液进行预处理，具体来说，如图1所示，混悬液在磁力搅拌下分别经蠕动泵输送至入口1、入口2、入口3和入口4处，蠕动泵进料速率为150mL/min。在1000W超声辅助下经由两侧的两个复合涡流反应器撞击混合后，于T型管处汇聚再次进行撞击混合后经出口输送至装有混悬液的烧杯中，蠕动泵再次从此烧杯中输送混悬液至反应器进行循环反应，此反应过程循环10min后预处理完毕。
(3)将预处理完毕的混悬液进行喷雾冷冻干燥。设置冷冻喷雾机雾化压力为0.1MPa，进料速率为6mL/min。将混悬液经雾化喷头喷入液氮中形成细小的冰晶，待液氮挥发完毕，将产品转移至冷冻干燥机中，于20Pa压力以下，冷冻干燥48h后得到产品。
实施例4核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的物理化学性质测定
(1)松密度和振实密度测定：将药物粉末均匀转移至量筒，将量筒中药物粉末充分振实100次以上，记录粉末重量m以及振实前后药物体积V1和V2。计算下列参数，粉末的松密度ρa＝m/V1，振实密度ρb＝m/V2，卡尔指数C＝((ρb－ρa)/ρb)×100％，空气动力学粒径其中ρ0(1g/cm3)为单位密度，x为形状系数，对于类球形颗粒取x＝1。
(2)粉末粒径测定：取药物粉末于激光粒度仪上测定其粉体粒径。核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒和原料药的粒径分布见图3。
核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒基础性能见表1：
表1核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒基础性能
从表1和图3可以看出，本发明制备的核糖核苷类似物(EIDD-2801)类球形多孔隙颗粒具有着狭窄的粒径分布范围，良好的流动性以及适宜的吸入粒径。卡尔系数是衡量粉末流动性的通用指标，卡尔指数小于25％时，可以认为粉末流动性良好。干粉吸入制剂的粉末颗粒粒径要求范围需在1-5μm间则可被认为是适宜吸入给药的，能够实现良好的肺部沉积效果。而原料药具有更加宽阔的粒径分布，且颗粒的粒径不适合用于吸入。
(3)粉末形态：使用扫描电子显微镜测定粉末表面形态学，测定前将粉末分散至导电胶上，并溅射镀金。
核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的表面形态学图片见图4。SEM图片表明：通过本发明的制备方法能够得到具有完整类球形结构的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒，粒径处于1-5μm的适宜吸入粒径，颗粒均一度良好，且颗粒整体呈现出外部皱缩，而内部疏松多孔的微观结构，这样的结构具有高比表面积的特点，能够在给药后实现药物的快速溶出。
(4)粉末化学稳定性：取所制备的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒于红外光谱仪上测定其红外光谱图，并与其原料药红外光谱图进行对比。
核糖核苷类似物原料药以及核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的FTIR谱图见图5。FTIR谱图显示，核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒与原料拥有一致的红外特征峰，说明在本发明的制备过程中，没有产生对于EIDD-2801分子化学结构的变化，整个制备流程很好地维持了EIDD-2801的稳定。
(5)颗粒晶型：采用X射线衍射系统测定粉末的结晶度，靶标为Cu靶，扫描起始角度为5°2θ，扫描范围为5°-90°，扫描速度为10°/min。
核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒和其原料药的XRD对比见图6。XRD谱图显示，原料药在0°至90°的扫描范围中显示出明显而锐利的衍射峰，说明原料药具有明显的晶型且晶体化程度高。而核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒在全扫描范围内未显示出明显的衍射峰，说明其处于无定形状态。在实际药物递送的过程中，无定形态药物较结晶态具有更高的表观溶解度，能够实现更高的生物利用度。
实施例5核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的排空率以及体外空气动力学性能测定
1、排空率测定
采用下一代药用撞击器(Next Generation Impactor,NGI)测定实施例1制备的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的排空率。参照中国药典2010年版附录IL中粉雾剂下方法测定核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的排空率。具体方法为，填装适量核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒于胶囊中，取胶囊10粒，分别精密称定，逐粒置于NGI装置内，用每分钟60L±1L的气流抽吸4次，每次1.5秒，称定重量，用小刷或适宜用具拭净残留内容物，再分别称定囊壳重量，求出每粒的排空率。
核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的排空率见表2：
表2实施例1所得核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的排空率数据
测试编号 排空率
1 87.80％
2 95.65％
3 84.21％
4 95.65％
5 92.11％
6 97.50％
7 97.22％
8 100.00％
9 89.19％
10 92.86％
平均值 93.22％±4.69％
排空率实验证明了本发明所制备核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒具有良好的排空效果，符合中国药典2010年版对于粉雾剂排空率大于90％的规定。表中编号1、3、9实验的排空率小于90％，其可能是颗粒由于静电作用团聚导致排出略微受阻引起。
2、肺部沉积率测定
采用中国药典2020年版通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法以测定实施例1制备的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的肺部沉积率，具体方法为：采用下一代药用撞击器(Next Generation Impactor,NGI)进行肺部沉积率实验。将收集杯置于托盘内，将托盘安装于底部支架上，保证各收集杯对应底部支架相应位置。合上盖子，扳下手柄，将仪器密封。将预分离器嵌件组装至预分离器基座内，将预分离器基座安装到撞击器入口，在预分离器嵌件中心收集杯内加入纯水15mL，安装预分离器主体，扣紧。在撞击器入口端或预分离器入口端插入L型连接管，在L型连接管的另一端安装合适的吸嘴适配器。粉雾剂吸嘴插入后，驱动器的吸嘴端应在L型连接管的水平轴线上，吸嘴的端口应与L型连接管口平齐，将装置与流量系统相连。调节使P3/P2＜0.5，空气流速为＝60.0±1L/min，抽吸时间设定为4s。填装30±1mg的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒于10粒3号明胶胶囊中，放置胶囊于吸入器中刺破，启动抽气泵，抽吸4s，抽吸完成后，拆除撞击器，取下L型连接管和吸嘴适配器，采用10mL纯水收集各阶段收集杯、L型连接管以及吸入装置中的粉末，定量稀释至25mL，取下预分离器，将预分离器内的溶液转移至50mL的容量瓶内，用10mL纯水清洗预分离器，合并洗液，定容至50mL。每次实验共抽吸10粒胶囊，平行测定三次。收集所得溶液采用高效液相色谱法测定其浓度，根据各阶段的沉积颗粒质量计算其细颗粒分数(Fine ParticleFraction,FPF)、质量中值空气动力学粒径(Mass Median Aerodynamic Diameter,MMAD)以及几何标准偏差(Geometric standard deviation,GSD)。其中细颗粒分数为粒径小于5μm的颗粒占总体颗粒的比例，质量中值空气动力学粒径为小于此空气动力学粒径的颗粒占总颗粒质量50％时，对应的空气动力学粒径。核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的肺部沉积率见图7。核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的空气动力学参数见表3。
表3实施例1所得核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的空气动力学参数
根据肺部沉积分布图分析，核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒在Stage 3-MOC等后续阶段呈现出大量沉积，实现了良好的沉积效果，而在前期喉管和预分离器阶段的颗粒沉积较少，沉积率均少于5％。且细颗粒分数高达64.04％，质量中值空气动力学粒径也处于肺部给药1-5μm的颗粒粒径要求范围内，这些都证明了核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒优良的体外空气动力学性能。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。

Claims (10)

1.一种核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒的可控制备方法，其特征在于，采用反旋撞击射流反应器系统，结合喷雾冷冻干燥方法，制备所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反旋撞击射流反应器系统包括两个复合涡流反应器、硅胶管路、蠕动泵、T型管和超声发生装置；两个复合涡流反应器分别设置于T型管两侧，所述复合涡流反应器的出口通过硅胶管路与T型管出口连接；所述超声发生装置通过金属螺口与T型管连接；所述蠕动泵与复合涡流反应器的入口连接，输送混悬液至复合涡流反应器。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)配制核糖核苷类似物的混悬液；
(2)混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理；
(3)在一定的进料速率下，通过蠕动泵输送至喷雾冷冻机的压力喷嘴处；在一定的雾化压力下，将溶液雾化分散喷射到液氮中，迅速形成细小的冰晶；
(4)待液氮挥发干后，将冰晶转移至冷冻干燥机中，在压力低于20Pa的情况下冷冻干燥，制得所述核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混悬液的浓度为10-100mg/mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混悬液经反旋撞击射流反应器系统预处理的方法为：在超声发生装置的超声辅助下，将混悬液通过蠕动泵输送至两侧的复合涡流反应器中进行撞击混合，进一步在T型管处撞击混合后，经T型管出口输出，再次输送至复合涡流反应器中进行循环反应，混悬液在反应器中持续撞击混合10min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述超声辅助的功率为50-1200W。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述预处理蠕动泵的进料速率为1-200mL/min。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述雾化压力为0.1-0.5Mpa。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述蠕动泵进料速率为6-50mL/min。
10.权利要求1-9任一项所述的制备方法制备出的核糖核苷类似物类球形多孔隙颗粒。
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