CN117089086A - 马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用 - Google Patents

马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法及应用，先在透明质酸上接枝马来酰基，得到马来酰化透明质酸，再采用N‑羟基琥珀酰亚胺、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐处理马来酰化透明质酸，将琥珀酰亚胺酯基团接枝到马来酰化透明质酸的羧基上，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体，并将其置于超纯水中，加入光引发剂得到前体溶液；应用时对前体溶液进行紫外光照射，即得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶。本发明通过引入高取代度的马来酰基，采用EDC/NHS协同处理，使马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯分子链上同时含有双键、琥珀酰亚胺酯基团，提高了其作为粘合剂时的粘附性能及力学性能。

Description

马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及水凝胶材料技术领域，尤其涉及一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用。
背景技术
生物组织粘合剂在伤口缝合方面越来越受关注，主要是因为它们具有易于操作、对伤口组织的强粘附性、良好的密封性以及无需取出等优点。目前，商业或临床组织粘合剂的种类较多，例如：聚乙二醇、纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯和白蛋白粘合剂等；但是，由于它们具有在湿组织表面上的粘附强度弱、生物相容性低、机械性能差、粘附速度慢等问题，使其应用受到了极大的限制。透明质酸(HA)作为细胞外基质的天然成分，其本身具有良好的生物相容性、生物降解性和胶凝性；还可以调节细胞信号，促进细胞的迁移和增殖，从而促进组织再生，还通过加速肉芽组织形成、血管生成和上皮再形成来促进伤口愈合；因此，透明质酸被认为是一种非常有前景的生物组织粘合剂。
近年来，人们开发了儿茶酚改性的透明质酸(HA)粘合剂，例如发明专利(申请号为CN 202111122756.X)公开了一种粘合剂及其制备方法与应用，该粘合剂由聚酰胺-胺和儿茶酚胺改性氧化透明质酸制得，具有制备方法条件温和，绿色安全，生产效率高，可大批量生产等优点；但是，该改性方法中存在不可避免的副反应，该方法通常导致儿茶酚的取代度较低，即由于多巴胺的自聚，导致儿茶酚共轭水凝胶的粘附性和生物相容性降低。
发明专利(申请号为CN 202110477460.3)公开了一种可注射自适应天然水凝胶粘合剂的制备方法，通过利用苯硼酸和邻苯多酚类物质生成的可逆化学键交联制备具有可注射、自适应等性能的天然水凝胶，其中苯硼酸和邻苯多酚类物质形成的硼酸酯键，具有动态可逆的反应特征，即键的断裂和新键生成存在动态平衡；然而，这些粘合剂的制备通常需要混合两种或多种聚合物组分，制备过程花费时间较长，不能避免不同官能团间的相互干扰，导致其在应用过程中不能达到理想的效果。
另外，现有技术中制备的光交联的透明质酸基水凝胶，通常采用透明质酸与丙烯酸或甲基丙烯酸作为前体物质对透明质酸改性，以甲酰胺为反应溶剂，透明质酸羟基与顺丁烯二酸酐发生酯化反应合成马来酸透明质酸，但该方法中酸酐对羟基的取代度仍较低，使得用这类方法改性得到的光交联透明质酸水凝胶通常表现出较差的力学性能和粘附性能。
有鉴于此，有必要设计一种改进的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法与应用，通过在透明质酸上接枝马来酰基，得到高取代度的马来酰化透明质酸，并采用N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐协同处理马来酰化透明质酸，将琥珀酰亚胺酯基团接枝到羧基上，以制备高粘附性能和高力学性能的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1、对透明质酸进行蓬松处理：将透明质酸粉末完全溶解至水中，得到透明质酸溶液，再依次经过冷冻、冷冻干燥和真空干燥处理，得到无水蓬松状态的透明质酸固体；
S2、将步骤S1中所述无水蓬松状态的透明质酸固体破碎后置于非极性质子溶剂中，在室温下混合均匀得到悬浮液A，将马来酸酐溶液滴加至所述悬浮液A中，升温至40～50℃反应20～28h；将反应后的溶液离心得到上清液，调节所述上清液pH至8～9，再倒入丙酮中沉淀，经抽滤、透析、冷冻干燥，得到高取代度的马来酰化透明质酸固体；所述马来酸酐溶液的溶剂与所述悬浮液A中的非极性质子溶剂为同一种；
S3、将步骤S2得到的所述马来酰化透明质酸固体在室温下溶解于pH为5～6的磷酸盐缓冲液中，将溶液升温至25～35℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺反应20～40min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应50～70min，将反应液透析、冷冻干燥得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体；
S4、将步骤S3的所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入光引发剂，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液，对其进行365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射10～20min，即得所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶；所述光引发剂在所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中的质量百分浓度为0.05％～1.0％。
作为本发明的进一步改进，在步骤S3中，所述N-羟基琥珀酰亚胺与所述马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.5～1.0):1，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与所述马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.8～1.2):1。
作为本发明的进一步改进，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体上琥珀酰亚胺酯基团的取代度为1.5～2.0，使水凝胶的分子链上同时含有双键、琥珀酰亚胺酯基团及未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基。
作为本发明的进一步改进，在步骤S1中，所述透明质酸溶液的质量浓度为0.008～0.012g/mL；所述蓬松处理为先将所述透明质酸溶液在-30～-50℃冷冻10～16h，再冷冻干燥40～56h，最后真空干燥40～56h。
作为本发明的进一步改进，在步骤S2中，所述无水蓬松状态的透明质酸固体与所述马来酸酐溶液中的马来酸酐质量比为1:(3.0～4.0)。
作为本发明的进一步改进，所述马来酰化透明质酸固体中马来酰基的取代度为1.3～1.8。
作为本发明的进一步改进，在步骤S2中，所述马来酸酐溶液的质量浓度为0.25～0.45g/mL，所述悬浮液A中无水蓬松状态的透明质酸固体的质量浓度为0.008～0.012g/mL。
作为本发明的进一步改进，在步骤S4中，在马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体的质量百分浓度为2～10％，所述光引发剂的质量百分浓度为0.1％～0.5％；所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
作为本发明的进一步改进，在步骤S2中，所述丙酮的体积为所述上清液的溶液总体积的1.5～5.0倍；所述非质子极性溶剂包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种；调节所述上清液的pH采用的溶液为碳酸氢钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液的物质的量浓度为1～2mol/L。
本发明还提供了一种上述中任一项所述的制备方法制备的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的应用，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶应用于生物粘合剂领域，具体为将马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入质量百分占比为0.05％～1.0％的光引发剂，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液；将所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液注射伤口处，对其进行365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射10～20min，即得所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶，发挥其高粘附性能，对伤口起生物粘合剂作用。
本发明的有益效果是：
1、本发明的一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法中，通过引入高取代度的马来酰基，再采用EDC/NHS协同处理，使得到的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶分子链上同时含有双键、琥珀酰亚胺酯基团及未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基；其在应用于生物粘合剂时，双键在紫外光照射下快速发生自由基聚合反应，使水凝胶快速成型并固化伤口，形成的高密度交联网络赋予水凝胶优异的力学性能，提高了水凝胶的内聚强度；EDC/NHS协同处理马来酰化透明质酸，将琥珀酰亚胺酯基团接枝到羧基上，形成马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯，在生理条件下，可与生物组织表面的氨基反应，形成稳定的酰胺键，成为水凝胶具有优异粘附性能的主要共价键。另外，马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶中未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基会与生物组织表面的氨基、羟基等极性基团形成氢键，水凝胶上的未发生自由基聚合反应的双键也会与生物组织表面的巯基形成共价键，协同增强了水凝胶的粘附性能，且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基与水之间相互作用形成氢键，进一步提高了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的力学性能。如此，在多重作用下使得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶具有更强的粘附性能和优异的力学性能，相比于传统的水凝胶与生物体之间单一的氢键作用，本发明的水凝胶极大的增强了其与生物体的粘附性能，对于作为粘合剂应用于生物体中具有重要意义。
2、本发明通过引入高取代度的马来酰基，马来酰基为透明质酸提供了更多的反应性羧基位点，有利于后续反应中琥珀酰亚胺酯基团接枝到羧基上，进而提高了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶在生物体环境下的粘附性能；且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基还可以辅助提高水凝胶的粘附性能和力学性能，使得水凝胶可以稳定粘附于不同基材的表面。另外，马来酰基还为水凝胶接枝了双键，使其可以通过光交联的方法快速成型，且光交联方法制备的水凝胶具有不会引入有毒物质、能够进行原位聚合、成型速度快等优点。
3、本发明将透明质酸制备成溶液后进行蓬松处理，得到无水蓬松状态的透明质酸固体。在蓬松处理的过程中，经冷冻干燥破坏了透明质酸的晶型结构，使其成为无定型结构的透明质酸分子，分子链更加舒展，分子链上的基团可以更好的暴露出来，提高了马来酰基的取代度；最后在真空干燥条件下，去除水分，防止马来酸酐水解为马来酸破坏透明质酸的分子结构，有利于提高后续马来酰基和琥珀酰亚胺酯基团的接枝程度。
附图说明
图1为本发明马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法的过程原理图。
图2为实施例1制备的马来酰化透明质酸固体与原始透明质酸的核磁结果图。
图3为实施例1制备的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体的核磁检测的结果图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
请参阅图1所示，一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1、对透明质酸进行蓬松处理：将透明质酸粉末完全溶解至水中，得到透明质酸溶液，再经过冷冻、冷冻干燥和真空干燥，得到无水蓬松状态的透明质酸固体；
如此，在蓬松处理的过程中，先对透明质酸溶液进行冷冻定型，再经冷冻干燥破坏了透明质酸的晶型结构，使其成为无定型结构的透明质酸分子，分子链更加舒展，分子链上的基团更好的暴露出来，提高了马来酰基的取代度；最后在真空干燥条件下，去除其中的水分，防止了马来酸酐水解为马来酸破坏透明质酸的分子结构，有利于提高后续马来酰基和琥珀酰亚胺酯基团的接枝程度；
S2、将步骤S1中无水蓬松状态的透明质酸固体破碎后置于非极性质子溶剂中，在室温下混合均匀得到悬浮液A，将马来酸酐(MA)溶液滴加至悬浮液A中，升温至40～50℃反应20～28h；将反应后的溶液离心得到上清液，调节上清液pH至8～9，再倒入丙酮中沉淀，经抽滤、透析、冷冻干燥，得到高取代度的马来酰化透明质酸(MHA)固体；马来酸酐溶液的溶剂与悬浮液A中的非极性质子溶剂为同一种；
通过引入了高取代度的马来酰基，为透明质酸提供了更多的反应性羧基位点，进而为后续反应中琥珀酰亚胺酯基团的接枝提供了更多的反应位点，且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基还可以辅助提高水凝胶的粘附性能和力学性能，使得水凝胶可以稳定粘附于不同基材的表面；另外，马来酰基还为水凝胶接枝了双键，使其可以通过光聚合快速成型并提高了粘附性能，且光交联方法制备的水凝胶具有不会引入有毒物质、能够进行原位聚合、成型速度快等优点；
S3、将步骤S2得到的马来酰化透明质酸固体在室温下溶解于pH为5～6的磷酸盐缓冲液中，将溶液升温至25～35℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应20～40min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)反应50～70min，将反应液透析、冷冻干燥得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体(MHA-NHS)；
将马来酰化透明质酸采用NHS/EDC协同处理，使得琥珀酰亚胺酯基团接枝到马来酰化透明质酸分子链上，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶，该水凝胶在生物体环境下应用时，可与生物组织组织表面的氨基形成稳定的共价结合，提高了水凝胶的粘附性能；
S4、将步骤S3的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入光引发剂，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液，光引发剂在马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中的质量百分浓度为0.05％～1.0％，对前体溶液进行365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射10～20min，即得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶。
特别地，在步骤S3中，N-羟基琥珀酰亚胺与马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.5～1.0):1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.8～1.2):1。通过控制NHS与EDC的添加量，控制了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体上琥珀酰亚胺酯基团的取代度为1.5～2.0，使水凝胶的分子链上同时含有琥珀酰亚胺酯基团和未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基。在应用于生物粘合剂时，琥珀酰亚胺酯基团修饰的羧基可与生物组织表面的氨基形成稳定的酰胺键，成为水凝胶具有优异粘附性能的主要共价键；另外，未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基会与生物组织表面的氨基、羟基等极性基团形成氢键，使得水凝胶可以稳定粘附于不同基材的表面，且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基与水之间相互作用形成氢键，进一步提高了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的力学性能。
需要说明的是，通过先添加NHS，再加入EDC，可以使得副反应尽可能减少，副产物尽可能少的产生，得到接枝了琥珀酰亚胺酯基团的水凝胶；在生物体环境下应用时，接枝了琥珀酰亚胺酯基团的羧基与生物组织表面氨基形成稳定的共价键，未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基与其发生氢键作用，多重作用下使得水凝胶具有更强的粘附性能。
在步骤S2中，无水蓬松状态的透明质酸固体与马来酸酐溶液中的马来酸酐质量比为1:(3.0～4.0)。通过限定透明质酸与马来酸酐的质量比，使得马来酰化透明质酸固体中马来酰基的取代度为1.3～1.8。如此，在节约材料的前提下，使得马来酰基在透明质酸中的取代度适宜，为其提供更多羧基活性位点，凝胶分子链上的-COO-可以与材料基体上的氨基、羟基等极性基团之间形成氢键，因此，制备的水凝胶可以稳定粘附于不同的基材表面，应用范围广。若马来酰基取代度低会造成羧基含量过少，达不到较好的粘附效果，且不利于后续琥珀酰亚胺酯基团在羧基上的接枝；马来酰基取代度过高则会引入过多的双键，双键过多会造成因交联密度较高使得分子链运动困难，降低水凝胶的抗压缩能力，影响水凝胶应用的问题。
前述的马来酰基的取代度及琥珀酰亚胺酯基团的取代度，均通过对材料进行核磁分析计算得到。具体计算方法如下：
马来酰基的取代度：
琥珀酰亚胺酯基团的取代度：
其中，S2.01表示δ＝2.01 ppm对应的是乙酰氨基甲基(-NHCOCH3)的质子峰面积，S6.6和S5.8分别表示δ＝6.6 ppm和δ＝5.8 ppm分别对应于马来酰基上碳碳双键(HC＝CH)的两个质子峰面积，S2.89表示δ＝2.89 ppm对应于琥珀酰亚胺酯基团上的质子峰面积。
具体地，在步骤S1中，透明质酸溶液的质量浓度为0.001～0.01 g/mL；蓬松处理为先将透明质酸溶液在-30～-50℃冷冻10～16 h，再冷冻干燥40～56 h，最后真空干燥40～56 h。如此，通过冷冻-冷冻干燥-真空干燥的处理后，使透明质酸分子从晶型结构变为无定型结构，分子链得到舒展，使得更多的羧基、羟基等极性基团暴露出来，有利于后续与马来酸酐的反应。
更具体的，在步骤S2中，马来酸酐溶液的质量浓度为0.25～0.45 g/mL，悬浮液A中无水蓬松状态的透明质酸固体的质量浓度为0.001～0.01 g/mL。丙酮的体积为上清液的溶液总体积的1.5～5.0倍。调节上清液的pH采用的溶液为碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钠水溶液的物质的量浓度为1～2 mol/L。
在一些具体的实施方式中，在步骤S2中，沉淀的时间为12 h以上，抽滤后得到的沉淀物透析48 h，将透析液进行冷冻干燥的具体工艺为：先将透析液在-30～-50℃冷冻10～16 h，再冷冻干燥40～56 h得到马来酰化透明质酸固体。
非质子极性溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种。由于马来酸酐容易发生水解，选用非质子极性溶剂是为了避免马来酸酐与透明质酸反应时自身发生水解，影响反应程度。优选地，非质子极性溶剂为二甲基亚砜。
在一些具体的实施方式中，在步骤S4中，在马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中，马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体的质量百分浓度为2～10％，光引发剂的质量百分浓度为0.1％～0.5％；光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种；优选地，光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)。
一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的应用，马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶应用于生物粘合剂领域，具体为将马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入质量百分占比为0.05％～1.0％的光引发剂苯基(2,4,6，-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液，将该前体溶液注射至伤口处，对其进行365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射10～20min，即得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶,发挥其高粘附性能，对伤口起粘合剂作用。
本发明的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶分子链上同时含有双键、琥珀酰亚胺酯基团及未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基；其在应用于生物粘合剂时，双键在紫外光(UV)照射下快速发生自由基聚合反应，使水凝胶快速成型并固化伤口，形成的高密度交联网络赋予水凝胶优异的力学性能，提高了水凝胶的内聚强度；EDC/NHS协同处理马来酰化透明质酸，将琥珀酰亚胺酯基团接枝到羧基上，形成马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯，在生理条件下，可与生物组织表面的氨基反应，形成稳定的酰胺键，成为水凝胶具有优异粘附性能的主要共价键。另外，马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶中未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基会与生物组织表面的氨基、羟基等极性基团形成氢键，水凝胶上的未发生自由基聚合反应的双键也会与生物组织表面的巯基形成共价键，协同增强了水凝胶的粘附性能，且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基与水之间相互作用形成氢键，进一步提高了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的力学性能。如此，在多重作用下使得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶具有更强的粘附性能和优异的力学性能，相比于传统的水凝胶与生物体之间单一的氢键作用，本发明的水凝胶极大的增强了其与生物体的粘附性能，对于作为粘合剂应用于生物体中具有重要意义。
实施例1
本实施例提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1、将透明质酸(HA)粉末完全溶解至水中，HA与水为比例为1:200(m/v)，得到透明质酸溶液，将透明质酸溶液在-40℃冷冻12h，再冷冻干燥48h，最后真空干燥48h，得到无水蓬松状态的透明质酸固体；
S2、将1g步骤S1中无水蓬松状态的透明质酸固体破碎后置于100mL二甲基亚砜中，在25℃温度下搅拌1h得到悬浮液A；将马来酸酐(MA)溶液滴加至悬浮液A中，升温至45℃反应24h；马来酸酐溶液为将3.5g马来酸酐于10mL DMSO中完全溶解制得；将反应后的溶液离心得到上清液，采用1mol/L的碳酸氢钠溶液调节上清液pH至8～9，再倒入500mL丙酮中沉淀，随后进行抽滤，再将抽滤得到的沉淀物透析48h，最后将透析液置于-40℃的冰箱冷冻12h，再冷冻干燥48h，得到高取代度的马来酰化透明质酸(MHA)固体；
S3、将0.5g步骤S2得到的马来酰化透明质酸固体进行破碎，在25℃下溶解于100mL磷酸盐缓冲液(PBS，pH＝5)中；将溶液升温至30℃，加入0.32g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应30min，再加入0.5g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)反应60min，将反应液透析48h，将透析液置于-40℃的冰箱冷冻12h，再冷冻干燥48h得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体(MHA-NHS)；
S4、将步骤S3的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入光引发剂苯基(2,4,6，-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)(质量百分占比为0.1％)，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液，对其进行365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射15min，即得马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶。
请参阅图2～图3所示，图2为实施例1制备的马来酰化透明质酸固体与原始透明质酸的核磁结果图，图3为实施例1制备的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体进行核磁检测的结果图。从图2可以看出，a和b分别表示碳碳双键两边的两个H质子，马来酰化透明质酸固体中的马来酰基上双键的质子峰明显，说明马来酰基接枝的同时为分子链引入了双键。从图3中可以看出，在对马来酰化透明质酸进行EDC/NHS的协同处理后，核磁图在δ＝2.89ppm处出现新的峰，说明琥珀酰亚胺酯基团接枝到凝胶分子链上；水凝胶分子链上同时含有双键和琥珀酰亚胺酯基团，可多重提高水凝胶的粘附性能与力学性能。
对比例1
对比例1提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，仅加入NHS，未加入EDC，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例2
对比例2提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，仅加入EDC，未加入NHS，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例3
对比例3提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，未进行在步骤S3，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例4
对比例4提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，先加入0.5g EDC反应30min，再加入0.32g NHS反应30min，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例5
对比例5提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，将EDC与NHS同时加入，反应时间为30min，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
将实施例1及对比例1～5制备的水凝胶进行粘附性能的检测，得到的结果如下表所示。
表1实施例1及对比例1～5的水凝胶性能检测结果
粘附能(J/m2) 搭接剪切强度(KPa) 爆破压(KPa)
实施例1 300 200 40
对比例1 200 110 15
对比例2 160 100 12
对比例3 120 85 7
对比例4 235 150 28
对比例5 260 160 35
由表1可知，实施例1制备的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的粘附性能优异，而对比例1～3中缺少EDC与NHS中的任意一种，或不进行EDC/NHS的协同处理，影响了水凝胶中官能团的结构与分布，即琥珀酰亚胺酯基团的取代，使得到的水凝胶搭接剪切强度、粘附能及爆破压较差。对比例4中先加入EDC，溶解完成，再加入NHS后，NHS与羧基急速反应，且EDC与羧基出现较多副反应，不利于水凝胶的粘附性能。对比例5中，EDC与NHS同时加入，同样难以得到如实施例1的粘附性能强的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶。
对比例6
对比例6提供了一种透明质酸水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，未进行步骤S1的处理，在步骤S2中，直接将透明质酸粉末加入DMSO中，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例7
对比例7提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S2中，马来酸酐溶液中马来酸酐的加入量为2.5g，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
对比例8
对比例8提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S2中，马来酸酐溶液中马来酸酐的加入量为4.5g，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例2
实施例2提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，NHS的添加量为0.25g，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
实施例3
实施例3提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤S3中，NHS的添加量为0.5g，其余大致与实施例1相同，在此不再赘述。
将实施例2～3及对比例6～8制备的水凝胶进行粘附性能与力学强度的检测，采用搭接剪切试验与爆破压力测试，得到的结果如下表所示。
表2实施例2～3及对比例6～8的水凝胶性能检测结果
搭接剪切强度(KPa) 90％应变压缩强度(KPa)
实施例2 130 100
实施例3 150 110
对比例6 90 85
对比例7 80 90
对比例8 60 80
由表2可知，对比例6中，未进行步骤S1的蓬松处理，会影响马来酰基的取代度，进行影响琥珀酰亚胺酯基团的取代度，不利于水凝胶应用时琥珀酰亚胺酯基团与生物体的共价交联作用、羧基与其他基团的氢键作用，从而不利于水凝胶粘附性能和力学性能的提高。从对比例7～8的数据可以看出，马来酸酐的添加量过少会降低其接枝程度，过多会导致透明质酸在酸性条件下降解，进而影响其接枝程度，对水凝胶的粘附性能与力学性能造成不利影响。从实施例2～3可知，NHS的添加量多也会影响水凝胶的粘附性能，添加量少则会降低水凝胶的粘附性能与力学性能。
综上所述，本发明提供了一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法及应用，先在透明质酸上接枝马来酰基，得到高取代度的马来酰化透明质酸，为透明质酸提供了更多的反应性羧基位点，有利于后续反应中琥珀酰亚胺酯基团接枝到羧基上，且马来酰基还为水凝胶接枝了双键，双键在紫外光照射下快速发生自由基聚合反应，使水凝胶快速成型并固化伤口，形成的高密度交联网络赋予水凝胶优异的力学性能，提高了水凝胶的内聚强度；再采用N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐协同处理马来酰化透明质酸，将琥珀酰亚胺酯基团接枝到马来酰化透明质酸的羧基上，形成马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯，在生理条件下，可与生物组织表面的氨基反应，形成稳定的酰胺键，成为水凝胶具有优异粘附性能的主要共价键。另外，马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶中未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基会与生物组织表面的氨基、羟基等极性基团形成氢键，水凝胶上的未发生自由基聚合反应的双键也会与生物组织表面的巯基形成共价键，协同增强了水凝胶的粘附性能，且未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基与水之间相互作用形成氢键，进一步提高了马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的力学性能。本发明的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶在多重作用下具有更强的粘附性能和优异的力学性能，相比于传统的水凝胶与生物体之间单一的氢键作用，本发明的水凝胶极大的增强了其与生物体的粘附性能，对于作为粘合剂应用于生物体中具有重要意义。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、对透明质酸进行蓬松处理：将透明质酸粉末完全溶解至水中，得到透明质酸溶液，再依次经过冷冻、冷冻干燥和真空干燥处理，得到无水蓬松状态的透明质酸固体；
S2、将步骤S1中所述无水蓬松状态的透明质酸固体破碎后置于非极性质子溶剂中，在室温下混合均匀得到悬浮液A，将马来酸酐溶液滴加至所述悬浮液A中，升温至40～50℃反应20～28h；将反应后的溶液离心得到上清液，调节所述上清液pH至8～9，再倒入丙酮中沉淀，经抽滤、透析、冷冻干燥，得到高取代度的马来酰化透明质酸固体；所述马来酸酐溶液的溶剂与所述悬浮液A中的非极性质子溶剂为同一种；
S3、将步骤S2得到的所述马来酰化透明质酸固体在室温下完全溶解于pH为5～6的磷酸盐缓冲液中，将溶液升温至25～35℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺反应20～40min，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐反应50～70min，将反应液透析、冷冻干燥得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体；
S4、将步骤S3的所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体置于超纯水中完全溶解，加入光引发剂，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液，对其进行紫外光照射10～20min，即得所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶；所述光引发剂在所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中的质量百分浓度为0.05％～1.0％。
2.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，所述N-羟基琥珀酰亚胺与所述马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.5～1.0):1，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与所述马来酰化透明质酸固体的质量比为(0.8～1.2):1。
3.根据权利要求2所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体上琥珀酰亚胺酯基团的取代度为1.5～2.0，使水凝胶的分子链上同时含有双键、琥珀酰亚胺酯基团及未被N-羟基琥珀酰亚胺修饰的羧基。
4.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述透明质酸溶液的质量浓度为0.008～0.012g/mL；所述蓬松处理为先将所述透明质酸溶液在-30～-50℃冷冻10～16h，再冷冻干燥40～56h，最后真空干燥40～56h。
5.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述无水蓬松状态的透明质酸固体与所述马来酸酐溶液中的马来酸酐质量比为1:(3.0～4.0)。
6.根据权利要求5所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，所述马来酰化透明质酸固体中马来酰基的取代度为1.3～1.8。
7.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述马来酸酐溶液的质量浓度为0.25～0.45g/mL，所述悬浮液A中无水蓬松状态的透明质酸固体的质量浓度为0.008～0.012g/mL。
8.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，在马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液中，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体的质量百分浓度为2～10％，所述光引发剂的质量百分浓度为0.1～0.5％；所述光引发剂为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮中的一种。
9.根据权利要求1所述的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述丙酮的体积为所述上清液的溶液总体积的1.5～5.0倍；所述非质子极性溶剂包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种；调节所述上清液的pH采用的溶液为碳酸氢钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液的物质的量浓度为1～2mol/L。
10.一种权利要求1～9中任一项所述的制备方法制备的马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶的应用，其特征在于，所述马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶应用于生物粘合剂领域，具体为将马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶前体溶液注射至伤口处，施加365nm波长15mW/m2光强的紫外光照射10～20min，得到马来酰化透明质酸琥珀酰亚胺酯水凝胶，发挥其高粘附性能，对伤口起生物粘合剂作用。
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