CN117069746A - 取代的吡唑并吡啶类化合物作为4代egfr抑制剂 - Google Patents

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CN117069746A CN202311038978.2A CN202311038978A CN117069746A CN 117069746 A CN117069746 A CN 117069746A CN 202311038978 A CN202311038978 A CN 202311038978A CN 117069746 A CN117069746 A CN 117069746A
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吴勇勇
景连栋
陈文亮
张亚磊
陈帅
辛坤云
陈阳
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Abstract

本发明提供了一种化合物作为第四代EGFR抑制剂，其为化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体。本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。

Description

取代的吡唑并吡啶类化合物作为4代EGFR抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及EGFR抑制剂。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)两种类型，其中非小细胞肺癌约占肺癌总数的85％(NatureReviews Disease Primers,2015,1,15009)。表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中阳性率达到17％，在国内患者中接近30％～40％，在肺腺癌中更是高达约60％。
EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，其激酶活性的持续激活启动了细胞增殖、分化和存活的下游信号传导。EGFR激酶的小分子抑制剂可以抑制酪氨酸激酶的活化，抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞发生凋亡等生物学效应，是肺癌开发的热点领域。
奥希替尼(Osimertinib)是针对一二代药物耐药突变EGFR(del19或L858R)同时伴有T790M突变开发的药物，临床上显示非常显著的疗效，但随着治疗的持续，患者也会出现耐药性。2015年(Nature Medicine,2015,21,560–562)首次报道了15例服用奥希替尼患者的耐药数据，其中EGFR C797S突变是导致药物奥希替尼耐药的主要机制之一，约占40％。另外最新的文献报道显示，奥希替尼二线治疗后耐药患者中，有22-25％的比例为C797S突变(Nature Cancer,2021,377-391)。因此，开发针对C797S突变的新的小分子抑制剂，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR抑制剂具有迫切的临床需求。
发明内容
在本发明中，我们使用临床上出现的del19、del19/T790M/C797S等主要的突变类型，开展了细胞水平评价，并在构建的Ba/F3细胞水平上进行验证，最终发现了一系列具有较强生物学活性的新化学实体。且对于野生型抑制较弱，体现了较高的选择性和安全性。
在一个方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X1或X2独立地选自N或CH，且至少含有一个N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R2选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R3可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R4选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病。
在具体实施方案中，本发明治疗的EGFR激酶介导的疾病为癌症，包括选自以下的癌症：肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、肺腺癌、肺鳞癌)。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1-4烷基和C1-2烷基是优选的。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1-4亚烷基、C2-4亚烷基和C1-3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
因此，“C1-6卤代烷基”是指上述“C1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C4-10环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基和C3-5环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)，等等。环烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“3-10元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至10元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选4-9元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的4至9元非芳香环系；在一些实施方案中，优选5-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的5至8元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-8元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至8元非芳香环系；优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。杂环基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-9元杂芳基是优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-9元单环或双环的4n+2芳族环体系。在另一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。杂芳基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
本文定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
其它定义
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐，它们在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方式
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物(包括子通式，例如式(II)、(II)或(IV)等)或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X1或X2独立地选自N或CH，且至少含有一个N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R2选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R3可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R4选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X1或X2独立地选自N或CH，且至少含有一个N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R3可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
n选自0、1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
R1选自C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体选自：
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实施例1关键中间体的制备
常用缩略词注释：
缩略词：PE＝石油醚；EA＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；DCM＝二氯甲烷；DCE＝二氯乙烷；CH3CN＝乙腈；1,4-dioxane＝1,4-二氧六环；DMSO＝二甲基亚砜；HFIP＝六氟异丙醇；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；THF＝四氢呋喃；Hex＝正己烷；IPA＝异丙醇；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物；TEA＝三乙胺；DIEA＝二异丙基乙基胺；CuI＝碘化亚铜；CuCN＝氰化亚铜；triphosgene＝三光气；p-TsOH＝对甲苯磺酸；T3P＝1-丙基磷酸环酐；TsN3＝对甲苯磺酰基叠氮；PPA＝多聚磷酸；SEM-Cl＝2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯。
中间体int 1的合成
第一步：将原料int 1-1(10g,0.055mol)加入反应瓶，随后加入溶剂IPA 100mL和甲胺盐酸盐(22.3g,0.33mol)开启搅拌，升温至80℃，搅拌4h，LC-MS检测反应完全，停止反应，将溶媒浓缩干，加入50mL乙醇在室温打浆1h，抽滤，滤饼旋干后再用40mL甲基叔丁基醚打浆1h，抽滤，用10mL甲基叔丁基醚淋洗，固体减压干燥，得目标产物int 1-2(5.3g,0.03mol)，收率：54.4％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝177。
第二步：将中间体int 1-2(5g,0.028mol)和NIS(6.67g,0.029mol)加入反应瓶,随后加入CH3CN 50mL，开启搅拌，置换氮气，升温至80℃，搅拌8h，LC-MS检测反应完全,停止反应，冷却到室温，加入20mL水打浆1h，抽滤，滤饼用15mL水淋洗，固体减压干燥，得中间体int1-3(6.3g,0.021mol)，收率：74.3％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝303。
第三步：将氯磺酰异氰酸酯(2.32g，0.016mol)溶于6mL 2-甲基四氢呋喃中，开启搅拌，降温至-15℃，随后滴加int 1-3(6g，0.02mol)的2-甲基四氢呋喃溶液(30mL)，滴加过程中，控制温度不超过-5℃，滴加完毕，控制温度在-10℃反应1h，随后加入氢氧化钠水溶液(2.0M，40mL)，控制温度不超过18℃，滴加完毕后，降温至0℃，继续搅拌1h，LC-MS检测反应完全，停止反应，抽滤，固体用40mL水淋洗，减压干燥得int 1-4(3.5g,0.01mol)，收率：50％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝346。
第四步：将int 1-4(3g,8.7mmol)和碘化亚铜(33mg，0.02eq)和1.10-菲啰啉(18mg，0.01eq)加入反应瓶,随后加入CH3CN 30mL，再加入DIEA(2.2g,17.4mmol)开启搅拌，置换氮气，升温至80℃，搅拌18h，LC-MS检测反应完全，停止反应，冷却至室温，抽滤，滤饼用CH3CN和10％的氯化铵在40℃打浆2h，抽滤，滤饼减压干燥得到中间体int 1-5(1.5g,6.88mmol)，收率：79％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝219。
第五步：将int 1-5(1.5g,6.88mmol)加入反应瓶,随后加入三氯氧磷15mL和3mLDIEA，开启搅拌，随后升温至100℃，搅拌1h，LC-MS检测反应完全，停止反应，浓缩，EA萃取，柱层析后得到中间体int1-6(1.0g,4.24mmol)，收率：57％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝236。
第六步：将中间体int 1-6(1.0g，4.24mmol)和(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(0.641g,5.1mmol)和碳酸钾(1.2g，8.48mmol)加入反应瓶，加入10mL CH3CN，在微波85℃反应3h，反应结束，LC-MS检测反应完全，浓缩，EA萃取，经柱层析得到中间体int 1-7(1.0g，3.07mmol)，收率：72.4％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝326。
第七步：将中间体int 1-7(0.5g，1.53mmol)和(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(10.0eq，2.0g)和碳酸钾(13.0eq，2.7g)加入反应瓶，加入溶剂5mLDMF，在微波140℃条件下反应3.5h，反应结束，LC-MS检测反应完全，EA萃取，浓缩，粗品用硅胶柱层析得到int 1(0.44g，1.13mmol)，收率：73.9％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝389。
中间体int 2/int 2a的合成
第一步：将int 2-1(12.4g，65.3mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(125mL)，冰浴降温搅拌下加入水合肼(19.6g，392mmol)，加完升温至75℃反应5h。TLC检测原料反应完全，冷却至室温。将反应液倒入到冰水中，加入EA(250mL*2)萃取两次，合并有机相，分别用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析得到中间体int 2-2(10.5g)，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝168。
第二步：将中间体int 2-2(10.5g，62.8mmol)和THF(105mL)加到250mL反应瓶中，搅拌下依次加入TEA(19.1g，188.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(20.6g，94.2mmol)。室温搅拌18h，LC-MS检测反应完全，向反应体系中加入水(100mL)和200mL EA，分液，有机相用水和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析得到产物int 2(16.5g,61.6mmol)，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝268。
将中间体int 2-2(9g,48.6mmol)溶于80mL无水DMF中，氮气保护，在0℃下加入氢化钠(60％)(2.4g,60mmol)，加完后搅拌15min，将PMBCl(9.4g,60mmol)滴加入上述反应体系中，加完后于室温下搅拌反应2h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水淬灭，EA萃取三次，合并有机相浓缩，所得粗品经柱层析纯化得13g化合物int 2a。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝288。
中间体int 3的合成
第一步：将化合物int 3-1(231.0mg,1.21mmol)溶于4mL无水THF中，氮气保护，-78℃下滴加0.68mL正丁基锂(1.70mmol,2.5M in THF),加完后保温搅拌1h，再加入异丙氧基硼酸频哪醇酯(315.0mg,1.69mmol),加完后移至室温下反应1h，LC-MS中控原料反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得int 3-2粗品269.0mg，粗品直接用于下一步反应。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝239。
第二步：将化合物int 3-2(197.0mg,0.83mmol)，化合物int 2-5(243.7mg,0.91mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(107.9mg,0.17mmol)，碳酸铯(539.1mg,1.65mmol)溶于2mL 1，4-二氧六环和0.4mL水的混合溶剂中，氮气保护下于微波反应器中加热至115℃反应4h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝20-30％)得32.0mg化合物int 3，收率：15.8％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝244。
中间体int 4的合成
第一步：将化合物int 4-1(1g,6.6mmol)溶于10mL DMF中，氮气保护，0℃下加入碳酸铯(6.4g,19.8mmol)加完后搅拌15min，将二甲基环氧丙烷(1.4g,19.8mmol)滴加入上述反应体系中，加完后室温搅拌反应过夜，LC-MS中控原料消耗完全。加入水淬灭，EA萃取三次，合并有机相浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得1g化合物int 4-2，收率60.6％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝249。
第二步：将化合物int 4-2(1g,4.0mmol)溶于20mL THF中，氮气保护下加入TEA(800mg,8.0mmol),降温至0℃，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.1g,8.0mmol)，搅拌1h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，有机相合并浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得850mg化合物int 4-3，收率58.5％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝363。
第三步：将化合物int 4-3(850mg,2.3mmol)溶于20mL THF中，氮气保护下降温至-78℃，滴加2mL正丁基锂(2M in THF)，搅拌20min，低温下滴加硼酸三异丙酯(564mg,3.0mmol)的THF溶液，LC-MS中控原料反应完全。加入饱和氯化铵淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得820mg化合物int4-4，收率：87.0％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝411。
第四步：将化合物int 4-4(820mg,2.0mmol),化合物int 2(587mg,2.2mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(100mg)，碳酸铯(1.3g,4mmol)溶于10mL 1,4-dioxane和2mL水的混合溶剂中，氮气保护下于微波反应器中加热至90℃反应2h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，有机相浓缩除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化得400mg化合物int 4，收率：48.2％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝416。
中间体int 5的合成
第一步：将化合物int 5-1(8.00g,29.48mmol)溶于80mL无水THF中，氮气保护，0℃下滴加24.95mL异丙基氯化镁氯化锂络合物(32.44mmol,1.3N in THF)，加完后于0℃下搅拌0.5h。将溴化亚铜(4.65g,32.42mmol)和溴化锂(5.63g,64.82mmol)溶于80mL THF中混合均匀后滴入上述反应液中，加完后搅拌5分钟再滴入草酰氯单乙酯(4.43g,32.45mmol),滴加完全移至室温下搅拌反应1h，LC-MS中控原料消耗完全。加入饱和氯化铵淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化(0-15％PE/EA)得4.83g化合物int 5-2，收率：56.0％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝292,294。
第二步：将甲基三苯基溴化磷(6.49g,18.17mmol)溶于48mL无水THF中，氮气保护，0℃下加入叔丁醇钾(2.04g,18.18mmol)加完后移至室温下搅拌1h，将化合物int 5-2(4.83g,16.51mmol)溶于20mL无水THF中加入上述反应体系中，加完后于室温下搅拌反应1h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水淬灭，EA萃取三次，合并有机相浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(5％PE/EA)得4.01g化合物int 5-3，收率：83.8％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝290，292。
第三步：将三甲基碘化亚砜(3.35g,15.22mmol)溶于无水THF中，氮气保护，0℃加入叔丁醇钾(1.71g,15.24mmol),0.5h后，将化合物int 5-3(4.01g,13.83mmol)溶于20mL无水THF中加入反应体系中，加完后移至室温下反应1h，LC-MS中控原料反应完全。加入水淬灭，用EA萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(5％EA/PE)得1.09g化合物int5-4，为白色固体，收率：25.9％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝304，306。
第四步：将化合物int 5-4(1.09g,3.58mmol)溶于10mL无水THF中，氮气保护，0℃下滴加10.7mL二异丁基氢化铝(10.70mmol,1N in Toluene)，加完后升至室温下搅拌反应15h，LC-MS中控原料反应完全。依次加入0.43mL水，0.43mL 15％氢氧化钠溶液，1.07mL水搅拌0.5h后，加入无水硫酸镁继续搅拌1h，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(20-40％EA/PE)得0.67g化合物int 5-5，为白色固体，收率：71.3％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝262，264。
第五步：将化合物int 5-5(400.0mg,1.52mmol)溶于40mL无水1,4-dioxane中，氮气保护下加入叔丁醇钾(239.8mg,2.14mmol),加完后加热至100℃反应8h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(20-30％EA/PE)得290mg化合物int 5-6，收率：84.6％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝226，228。
第六步：将化合物int 5-6(197.0mg,0.87mmol)，四三苯基膦钯(201.4mg,0.17mmol),六甲基二锡(428.4mg,1.31mmol)溶于6mL无水1,4-dioxane中，氮气保护下加热至100℃反应13h，LC-MS中控原料反应完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(5％MeOH/DCM)得250.3mg化合物int 5-7，收率：92.7％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝310，312。
第七步：将化合物int 5-7(31.0mg,0.10mmol),化合物int 2a(28.8mg,0.10mmol),四三苯基膦钯(11.6mmol,0.01mmol),碘化亚铜(3.8mg,0.02mmol),氟化铯(38.1mg,0.20mmol)溶于2mL无水1,4-dioxane中，氮气保护升温至110℃反应14h,LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，粗品经制备薄层色谱分离纯化(5％MeOH/DCM)得25.0mg化合物int 5-8，收率：62.8％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝399。
第八步：将化合物int 5-8(59.0mg,0.15mmol)溶于2mL三氟乙酸和0.4mL三氟甲磺酸的混合液中，于室温下搅拌反应13h,LC-MS中控原料反应完全。将反应液浓缩，残余物加入饱和碳酸钠溶液调节pH至10，用EA萃取三次，合并有机相，浓缩，粗品经制备薄层色谱分离纯化(5％MeOH/DCM)得28.0mg化合物int 5，收率：68.0％。LCMS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝279。
中间体int 6的合成
第一步：向化合物int 6-1(2.05g，8.87mmol)加入氯化亚砜(30mL)，升温至80℃搅拌2h，TLC检测反应完毕，反应液降至室温，真空浓缩，得到粗品(1.53g)，将粗品溶解于CH3CN(19mL)，0℃下加入TEA(2.28g，22.57mmol)，搅拌5分钟，继续在0℃下加入α,α-二甲基苄胺(1.87g，7.54mmol)，反应液在室温下搅拌1h。LC-MS检测反应完全,反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝8:1)分离纯化，得到白色固体产品int 6-2(1.66g，63％)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝349。
第二步：将化合物int 6-2(1.66g，4.77mmol)、联硼酸频那醇酯(2.42g，9.54mmol)和乙酸钾(935mg，9.54mmol)溶解于1,4-dioxane(17mL)中，然后加入Pd(dppf)Cl2(346mg，0.48mmol)，氮气保护下升温至90℃搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，加水和EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶层析柱纯化(MeOH/DCM＝10％)得到白色固体产品int 6-3(700mg，收率47％)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝315。
第三步：化合物int 6-3(300mg，0.95mmol)、int 2(232mg，0.87mmol)和碳酸铯(849mg，2.61mmol)加入甲苯(8mL),然后加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(63mg，0.09mmol)，氮气保护下，升温至110℃搅拌过夜。LC-MS检测反应完全，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，加水和EA萃取滤液，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝3:1)得到白色固体产品int 6-4(240mg，38％)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝502。
第四步：向化合物int 6-4(240mg，0.48mmol)加入HCl-dioxane(2M,10mL)，室温搅拌2h，LC-MS检测反应完全。反应液真空浓缩，得到白色固体粗品int 6(160mg)，直接用于下一步。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝402。
中间体int 7的合成
第一步：将化合物int 7-1(1.60g,4.86mmol)，int 7-2(1.06g,4.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(445.5mg,0.49mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(563.0mg,0.97mmol),N,N-二异丙基乙胺(1.26g,9.73mmol)溶于16mL无水二氧六环中，氮气保护下升温至80℃下反应，3h后LC-MS中控原料转化完全，冷却至室温，过滤，滤饼用EA洗涤，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(10-20％EA/PE)得1.88g化合物int 7-3。收率：92.2％，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝419,421。
第二步：将化合物int 7-3(1.78g,4.24mmol)溶于20mLTHF和2mL乙醇的混合溶液中，加入乙醇钠(346.0mg,5.09mmol)于室温下搅拌反应，0.5h后，LC-MS中控原料水解完全。向体系加入4mL甲酸和8mL原甲酸三乙酯，加完后加热至80℃反应1h，LC-MS中控中间体转化完全。冷却至室温，将反应液倒入保护碳酸氢钠溶液中，用EA萃取两次，合并有机相，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(3％MeOH/DCM)得0.91g化合物int 7-4，收率：87.6％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝245,247。
第三步：将化合物int 7-4(200.0mg,0.82mmol)，四三苯基膦钯(94.1mg,0.081mmol),六甲基二锡(401.0mg,1.26mmol)溶于6mL无水1,4-dioxane中，氮气保护下加热至100℃反应20h，LC-MS中控原料反应完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(3％MeOH/DCM)得168.7mg化合物int 7-5，收率：62.5％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝329,331。
第四步：将化合物int 7-5(125.7mg,0.38mmol),化合物int 2(102.3mg,0.38mmol),四三苯基膦钯(132.5mmol,0.11mmol),碘化亚铜(21.8mg,0.11mmol)溶于4mL无水1,4-dioxane中，氮气保护升温至115℃反应20h,LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，得354.0mg粗品int 7-6，粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝398。
第五步：将化合物int 7-6(354.0mg)溶于1.5mL三氟乙酸和4mLDCM的混合液中，于室温下搅拌反应1h,LC-MS中控原料反应完全。将反应液浓缩，加入水稀释，水相用EA萃取两次，取水相加入饱和碳酸钾调节pH至10，水相再用EA萃取三次，取有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(5-10％MeOH/DCM)得14.0mg化合物int 7，两步收率：12.4％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝298。
中间体int 8的合成
/>
第一步：将化合物int 2(500.0mg,1.87mmol)，化合物int 8-1(410mg,2.24mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(120.8mg,0.18mmol)，碳酸铯(1.52g,4.67mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和2mL水的混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃反应2h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，加入水稀释，用EA萃取三次，粗品经硅胶柱层析纯化(5％MeOH/DCM)得到化合物int 8-2(510mg，1.37mmol)，收率：73.7％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝371。
第二步：将化合物int 8-2(500mg,1.35mmol)溶于20mLDCM中，向反应体系中加入2mL三氟乙酸，在室温反应5h，LC-MS监控原料消耗完全。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将反应体系调至pH为8，再加入水稀释，用EA萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(10-20％EA/PE)得到化合物int 8(335mg，1.24mmol)，收率：91.8％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝271。
中间体int 9的合成
第一步：将1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]硼酸(10.8g,47.6mmol)，化合物int 2a(10.0g,36.6mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(500mg)，碳酸铯(23.8g,73.2mmol)溶于100mL1,4-dioxane和20mL水的混合溶剂中，氮气保护下于加热至90℃反应12h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得10.4g化合物int 9-1，收率：65.3％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝435。
第二步：将化合物int 9-1(5.0g,11.5mmol)溶于20mL 1,4-dioxane中，氮气保护下，滴加15mL盐酸二氧六环溶液(60.0mmol,4N in THF)，加完后搅拌1h。LC-MS中控原料反应完全。加入饱和碳酸钠淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到5g粗品int 9-2。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝335。
第三步：将粗品int 9-2(5g,11.5mmol)溶于40mL DCM中，氮气保护下加入TEA(2.02g,20mmol),降温至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(1.72g,15mmol)，搅拌1h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得2.9g化合物int 9-3。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝413。
第四步：将化合物int 9-3(2.9g,7.0mmol)溶于20mL三氟乙酸中，氮气保护下加热至90℃反应2h，LC-MS中控原料反应完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，加入饱和碳酸钠淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得1.6g化合物int 9，收率：78.0％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝293。
中间体int 10的合成
第一步：将化合物int 9-1(5g,11.5mmol)溶于50mLMeOH中，加入500mg Pd/C(10％)，氢气球氛围下，加热至45℃反应8h，LC-MS中控原料消耗完全。过滤，浓缩得5g化合物int 10-1，收率：65.3％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝437。
第二步：将化合物int 10-1(5.0g,11.5mmol)溶于20mL 1,4-dioxane中，氮气保护，滴加15mL盐酸二氧六环溶液(60.0mmol,4N in THF)，加完后搅拌1h。LC-MS中控原料反应完全。加入饱和碳酸钠淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到5g粗品int 10-2。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝337。
第三步：将化合物int 10-2粗品(5g,11.5mmol)溶于40mL DCM中，氮气保护下加入TEA(2.02g,20mmol),降温至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(1.72g,15mmol)，搅拌1h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得2.9g化合物int 10-3。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝415。
第四步：将化合物int 10-3(2.9g,7.0mmol)溶于20mL三氟乙酸中，氮气保护下加热至90℃反应2h，LC-MS中控原料反应完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，加入饱和碳酸钠淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得1.6g化合物int 10，收率：78.0％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝295。
中间体int 11的合成
第一步：将中间体int 11-1(7.1g,22.7mmol)中加入乙醇(100mL)，然后加入二氧化硒(5.1g，34.0mmol)和水(3滴)，升温至70℃，搅拌1h。TLC显示反应完毕，反应液降温至室温，过滤，滤饼用DCM淋洗，浓缩后得到粗品，用(PE：EA＝5:1)混合溶剂搅拌1h，过滤得到淡黄色固体产物int 11-2(1.5g,3.8mmol)收率:16.7％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝391,393。
第二步：将原料中间体int 11-2(1.5g,3.8mmol)和硫酸二甲酯(1.2mL,38mmol)，升温至130℃，搅拌1h，LC-MS中控原料反应完全，反应液降温至室温后加入乙醚，搅拌析出黄色固体，过滤干燥后得到产物中间体int 11-3(1.5g,3.7mmol)，收率97.7％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝405,407。
第三步：将中间体int 11-3(1.3g,3.22mmol)加入到100mL单口瓶中，加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌2h。反应完毕，加DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(40％EA/PE)得到中间体int 11-4(700mg,2.15mmol)，收率66.7％，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝327,329。
第四步：将中间体int 11-4(700mg,2.15mmol)加入到100mL单口瓶中，加入溶剂DCE 10mL，再加入三光气(960mg,3.22mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完毕，反应液加水淬灭，加DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝50％),得到中间体int 11-5(400mg，1.14mmol)，收率52.9％，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝353,355。
第五步：将化合物int 11-5(80.0mg,0.23mmol)溶于3mL三氯氧磷中，加热至100℃反应2h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(10-15％EA/PE)得73.0mg化合物int 11-6，收率：86.7％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝371,373。
第六步：将化合物int 11-6(73.0mg,0.20mmol),(R)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(99.2mg，0.79mmol)溶于2mLCH3CN中，于微波反应器中加热至100℃反应2h，LC-MS中控原料转化完全。将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(4％MeOH/DCM)得71.0mg化合物int11-7，收率：78.3％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝461,463。
第七步：将化合物int 11-7(77.0mg,0.17mmol),(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(24.9mg,0.18mmol),甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2'-氨基-1,1'-联苯]钯(II)DCM加合物(31.6mg,0.033mmol)，叔丁醇钠(48.1mg,0.50mmol)溶于3mL无水1,4-dioxane中，氮气保护下加热至90℃反应7h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，加入水稀释，用DCM萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(3％MeOH/DCM)得63.0mg目标产物int 11，收率：87.3％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝432,434。
中间体int 12的合成
第一步：将化合物int 12-1(1.97g,7.21mmol)溶于40mL无水THF中，氮气保护，-70℃下，向体系中缓慢滴加1mol/L甲基溴化镁的THF溶液(10.8mL,10.80mmol),加完后升至室温下反应，2h后LC-MS中控原料反应完全。加入饱和氯化铵淬灭，用EA萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(10-15％EA/PE)得1.30g化合物int 12-2，收率：71.4％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝253。
第二步：将化合物int 12-2(500.0mg,1.98mmol)，(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(363.1mg,2.37mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(127.8mg,0.20mmol)，碳酸铯(1.61g,4.95mmol)溶于10mL1,4-dioxane和2mL水的混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃反应2h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(3％MeOH/DCM)得442.0mg化合物int 12-3，收率：68.6％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝326。
第三步：将化合物int 12-3(442.0mg,1.36mmol)溶于4mL异丙醇中，加入4mol/L氯化氢的二氧六环溶液4mL，加完后于室温下搅拌反应3h，LC-MS中控原料反应完全。将反应液直接浓缩，残余物中加入饱和碳酸钠中和，用EA萃取三次，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(4％MeOH/DCM)得200.0mg化合物int 12，收率：61.0％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝242。
中间体int 13的合成
将化合物int 13-1(779.3mg,2.80mmol)，化合物int 2(500.0mg,1.87mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(120.6mg,0.19mmol)，碳酸铯(1.52g,4.67mmol)溶于10mL 1,4-dioxane和2mL水的混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃反应16h，LC-MS中控原料消耗完全。加入水稀释，用EA萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(2-4％MeOH/DCM)得144.0mg化合物int 13，收率：27.2％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝284。
中间体int 14的合成
第一步：将化合物int 14-1(630mg,3.86mmol)，int 2(1.55g,5.79mmol)，碳酸钾(1.06g,7.72mmol)，Pd(dppf)Cl2(280mg,0.386mmol)加入到1,4-二氧六环和水(10mL:2mL)的混合溶液中，氮气置换三次，90℃回流搅拌4h，TLC(PE:EA＝1:1)检测原料反应完全，降温，加水淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得到褐色固体产物int 14-2(160mg，收率11.84％)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝351。
第二步：将原料int 14-2(160mg，0.457mmol)溶于DCM(5mL)中，然后加入三氟乙酸(1mL)，然后在室温下搅拌3h，LC-MS显示反应完毕。反应液加入碳酸氢钠水溶液调节pH至8，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，采用制备薄层色谱(MeOH:DCM＝1:20)纯化得到淡黄色固体产品int 14(70mg，61.2％)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝251。
中间体int 15的合成
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第一步：将中间体int 15-1(500mg,1.94mmol)中加入1,4-dioxane 5mL和水1mL,再加入中间体int2(777mg,2.91mmol)，碳酸钾(803mg,5.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(285mg,0.388mmol)，90℃搅拌2h，LC-MS显示反应完毕，待反应液冷却至室温，将反应液加入水里面，再用DCM萃取，有机相干燥，然后减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(EA:PE＝50％)，得到中间体int 15-2(150mg，0.413mmol)，收率21.4％，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝364。
第二步：将中间体int 15-2(150mg，0.413mmol)中加入氯化氢二氧六环溶液(4N)5mL，室温搅拌1h，LC-MS显示反应完毕，将反应液直接减压浓缩除去溶剂，得到粗品中间体int 15(100mg,0.381mmol)，收率92.6％，LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝264。
中间体int 16的合成
第一步：氮气保护下，将中间体int 16-1(1.10g,4.45mmol)溶于10mL DMSO中，加入醋酸钾(1.30g,13.35mmol)，联硼酸频那醇酯(1.25g,4.90mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.32g,0.45mmol)，将反应体系加热至80℃反应3h，LC-MS监控反应完全。冷却至室温，向反应体系中加入水稀释，用EA萃取三次,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得到中间体int 16-2(800mg),收率60％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝295。
第二步：氮气保护下，将中间体int 16-2(200mg,0.68mmol)溶于5mL 1,4-dioxane和1mL水的混合溶剂中，加入中间体int 2(182mg,0.68mmol),1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(51mg,0.07mmol)和碳酸钾(282mg,2.04mmol)，将反应液于微波反应器中加热至100℃反应1h。LC-MS监控反应原料消耗完全。反应液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化得到中间体int 16-3(100mg),收率：40％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝400。
第三步：将中间体int 16-3(100mg,0.25mmol)溶于4mL DCM中,加入三氟乙酸(42mg,0.5mmol)，加完后于室温反应2h，LC-MS监控原料消耗完全。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，采用DCM萃取三次，取有机相浓缩，得到70mg粗品int 16直接用于下一步。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝300。
实施例2目标分子P1的制备
将化合物int 3(30.0mg,0.12mmol),化合物int 1(48.0mg,0.12mmol),三二亚苄基丙酮二钯(22.6mg，0.024mmol),2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(21.0mg,0.048mmol)，叔丁醇钠(23.7mg,0.24mmol)溶于1.5mL无水1,4-dioxane中，氮气保护下于微波反应器中加热至125℃反应1h，LC-MS中控原料消耗完全。冷却至室温，加入水稀释，用DCM萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经制备薄层层析色谱分离纯化(5％MeOH/DCM)得15.0mg黄色固体目标产物P1，收率：21.0％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝596。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.58(s,1H),7.82(s,1H),7.29(s,1H),4.78(s,1H),3.95(s,3H),3.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.79(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.65(s,3H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.12-2.99(m,3H),2.82(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.07(d,J＝8.0Hz,1H),1.98(d,J＝9.2Hz,1H),1.90-1.81(m,1H),1.79-1.66(m,3H),1.47-1.33(m,1H).
参照化合物P1的合成路线，采用类似的中间体结构和方法，合成如下目标分子或关键中间体:
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目标分子P2的制备
将化合物int 20(260mg,0.34mmol)溶于5mL THF中，氮气保护，加入(177mg，0.68mmol)四丁基氟化铵，加完后搅拌2h。LC-MS中控原料反应完全。加入饱和碳酸钠淬灭，用EA萃取三次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到500mg粗品。粗品用硅胶柱纯化得到50mg目标化合物P2，收率22.5％.LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝654。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.12(s,1H),7.22(s,1H),5.93(s,1H),4.78(s,2H),3.97(s,3H),3.90(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.79(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,1H),3.12-2.99(m,3H),2.79-2.75(m,1H),2.74(s,3H),,2.45-2.34(m,1H),2.27-2.12(m,2H),2.07(d,J＝8.0Hz,1H),1.98(d,J＝9.2Hz,1H),1.90-1.81(m,1H),1.79-1.66(m,3H),1.47-1.33(m,2H),1.12(s,6H).
目标分子P4/P5的制备
P5的制备：原料int 17(80mg，0.11mmol)溶解于DCM(10mL),加入三氟乙酸(5mL)反应液升温至80℃，搅拌2h。TLC(PE:EA＝1:1)检测反应完毕,反应体系冷却至室温，反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，DCM萃取，有机相浓缩得到粗产品，粗品用制备薄层色谱纯化(PE:EA＝1:1)得到40mg黄色固体产品P5。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝636。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.30(s,1H),4.03(s,3H),3.82-3.75(m,6H),3.65(s,3H),3.60-3.50(m,2H),3.30-3.20(m,6H),2.85(s,3H),2.03-1.94(m,4H),1.90-1.75(s,2H),1.75-1.45(m,1H).
P4的制备：将化合物P5(30mg，0.06mmol)溶解于DCM(10mL)，加入伯吉斯试剂(30mg)，室温搅拌2h，TLC检测反应完毕，加水淬灭，DCM萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)分离纯化，得到淡黄色固体产品P4(10mg)。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝618。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,2H),8.36(s,1H),7.37(s,1H),7.23(s,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.97(s,1H),3.92-3.90(m,4H),3.8-3.73(s,5H),3.66(s,1H),3.65(s,3H),3.40-3.30(m,2H),3.05(s,3H),2.39(s,2H),2.24-2.22(m,2H),2.04(s,2H).
目标分子P7/P8的制备
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P8的制备：将化合物int 18(400mg，0.64mmol)溶于10mL DCM中，向反应体系中加入吡啶溴化氢(2.10g，1.28mmol)，加完后体系加热至100℃反应3h。LC-MS中控原料消耗完全，向反应体系中加入水稀释，用DCM萃取三次，合并有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(2-5％MeOH/DCM)得到目标产物P8(314mg)，收率79.6％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝609。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.23(s,1H),7.19(s,1H),7.09(s,1H),7.07(s,1H),5.84(s,1H),5.30(s,1H),4.72(s,1H),4.13-3.78(m,5H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),3.60-3.17(m,6H),3.03 -2.71(m,4H),2.39-1.88(m,5H),1.57-1.28(m,2H).
P7的制备：将化合物P8(100mg，0.16mmol)溶于THF(10mL)中，向反应体系中加入叔丁醇钠(17mg，0.16mmol)，在冰浴降温滴加2mL碘甲烷的THF溶液(23mg，0.16mmol)，加完后在20℃反应1h。LC-MS中控原料消耗完全，向反应体系中加入水稀释，用DCM萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经制备薄层色谱分离纯化(5％MeOH/DCM)得20mg淡黄色固体产物P7，收率20.0％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝623。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.68(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,1H),6.78(s,1H),4.73(s,1H),4.02-3.90(m,2H),3.86-3.74(m,8H),3.73-3.65(m,8H),3.55-3.46(m,6H),2.84(s,3H),2.14-1.90(m,3H),1.74-1.59(m,1H),1.57-1.39(m,1H).
目标分子P12的制备
第一步：将化合物int 19(26.0mg,0.041mmol)溶于1.5mL氯化氢的二氧六环溶液(4N)和1.5mL IPA的混合溶液中，室温下搅拌反应2h，LC-MS中控原料反应完全。反应液减压浓缩，残余物中加饱和碳酸氢钠水溶液中和，用EA萃取三次，有机相减压浓缩得22.8mg棕色固体P12-1，粗品未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝552。
第二步:将化合物P12-1(22.8mg,0.041mmol)溶于3mL无水THF中，氮气保护，0℃下加入氢化钠(3.3mg,0.082mmol),搅拌5分钟后，加入环丙基磺酰氯(10.5mg,0.074mmol)，加完后升至室温反应1h，LC-MS中控原料反应完全，加入水淬灭，用EA萃取三次，合并有机相减压浓缩，粗品经制备液相分离纯化得3.0mg白色固体目标产物P12，收率：11.2％。LC-MS:ESI-MS(m/z):[M+H]+＝656。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.63(s,1H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),5.88(s,1H),4.75(s,1H),3.98(d,J＝9.6Hz,1H),3.92-3.78(m,4H),3.63(s,3H),3.62(d,J＝11.2Hz,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.11-2.96(m,3H),2.86-2.77(m,3H),2.77-2.66(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.25-2.10(m,2H),2.06(d,J＝9.2Hz,1H),1.97(d,J＝9.6Hz,1H),1.87-1.78(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.42-1.31(m,3H),1.30-1.19(m,2H).
实施例3
利用Promega CellTiter-Glo试剂检测小分子抑制剂对3株Ba/F3细胞系(Ba/F3-EGFR-del19、Ba/F3-FL-EGFR、Ba/F3-EGFR-del19-T790M-C797S)增殖的影响。
(Ba/F3-EGFR-del19、Ba/F3-EGFR-del19-T790M-C797S)培养液：1640medium,10％FBS,Glutamax和青链霉素。
(Ba/F3-FL-EGFR)培养液：1640medium,10％FBS,Glutamax,100ng/mL EGF和青链霉素。
将细胞系在培养条件37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。在细胞板中每孔加入95μL细胞悬液，在Min对照孔中加入不含细胞(含0.1％DMSO)的培养液。化合物检测细胞板加药：取5μL的20×化合物工作液加入到细胞培养板中。在Max对照中加入5μL DMSO-细胞培养液混合液，DMSO终浓度为0.1％。在Max对照中加入5μL DMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.1％。
将培养板在37℃,5％CO2培养箱中培养72小时。CellTiter-Glo发光法细胞活性检测。数据分析：
细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用下列公式来处理：
Inhibition Rate(Inh％)＝100-(RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin)*100％。
其中：RLUDrug表示加入药物的细胞相对发光单位，RLUMin表示培养液的发光单位，RLUMax表示加入DMSO的细胞相对发光单位。
在EXCEL中计算不同浓度化合物对应的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算相关参数，参数包括细胞最大和最小抑制率，IC50值。
表1：代表化合物对于BaF3细胞转染激酶野生型EGFR(wt)，突变型EGFR(del19)和突变型EGFR(del19/T790M/C797S)的抗增殖抑制效果
以上结果表明，本发明的部分分子对于奥希替尼耐药的细胞株(含有C797S突变)具有良好的抗增殖效果，体现了本发明对于解决奥希替尼耐药肿瘤的效果。对于EGFR突变型的初代细胞株(EGFR del19)同样具有良好的抑制效果，且对于野生型抑制较弱，体现本发明分子具有较高的选择性。

Claims (9)

1.式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体：
其中，
X1或X2独立地选自N或CH，且至少含有一个N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R2选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R3可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R4选自H、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其为如下结构：
其中，
X1或X2独立地选自N或CH，且至少含有一个N；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R3可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有通式(III)的结构：
其中，
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
R5选自5元杂芳基、5-6元杂环基或9-12元杂芳基；所述R5可任选地被1个、2个或3个Rx取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其具有通式(IV)的结构：
其中，
R1选自C3-7环烷基或4-12元杂环基，所述R1可任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7环烷基取代；
Rx选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-Ra、CN、-C(O)NH2、-S(O)2-Ra或C3-7环烷基；
Ra选自C1-6烷基、C3-7环烷基、-OH、-OMe或-NH2。
5.化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物选自：
6.药物组合物，其含有权利要求5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体；优选地，其还含有其它治疗剂。
7.权利要求5中所述的任一项化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体或立体异构体在制备用于治疗和/或预防EGFR激酶介导的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中所述EGFR激酶介导的疾病为癌症，所述癌症选自：肺癌(包括非小细胞肺癌NSCLC、小细胞肺癌(SCLC)、肺腺癌、肺鳞癌)。
9.权利要求8所述的用途，所述肺癌选包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌。
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