CN117069728A - PI4KIIIβ抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PI4KIIIβ抑制剂。本发明涉及作为激酶活性抑制剂的式(I)的化合物、含有所述化合物的药物制剂及其在治疗和预防病毒感染和由病毒感染引起或加剧的病症中的用途，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、W、X、Y和Z如本文中所定义。

Description

PI4KIIIβ抑制剂
本申请是申请日为2019年1月15日、申请号为201980019706.3、发明名称为“PI4KIIIβ抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
【发明领域】
本发明涉及为激酶活性的抑制剂的化合物、含有该化合物的药物制剂及其在治疗和预防病毒感染以及由该病毒感染引起或加剧的病症中的用途。
【发明背景】
正义单链RNA病毒的细小RNA病毒科的肠道病毒属包括可以导致非常严重疾病的多种人类病原体。实例包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇(coxsakie)B病毒(无菌性脑膜炎、心肌炎、胰腺炎及非特异性发热疾病)、肠道病毒-A71(无菌性脑膜炎、脑炎及脊髓灰质炎样瘫痪)、肠道病毒-D68(急性弛缓性脊髓炎)及小RNA病毒(心肌炎和脑炎)。肠道病毒感染(柯萨奇病毒A24变种和肠道病毒70型)引起大部分急性出血性结膜炎(acute hemorrhagicconjunctivitis；AHC)的病例，且自1969年以来存在多次AHC流行及三次大范围流行(Yin-Murphy等人，British Journal of Ophthalmology，1986，70，869；Nilsson等人，Journalof Virology，200882，3061)。然而，经历肠道病毒感染的大部分人会患上不那么严重的疾病。普通感冒是最常发生的人类疾病中的一种，并且最常与另一肠道病毒物种人鼻病毒(HRV)(其引起30％至50％的感冒)相关。
HRV复制的最佳温度为33℃至35℃，有利于上呼吸道感染(upper respiratorytract infection；URTI)和最常见为温和且在没有医学干预的情况下就消退的疾病。然而，UTRI可以具有并发症，并且在以下情况中检测到了HRV：约40％的小于7岁的罹患渗出性中耳炎的儿童(包括慢性病例)的中耳(Papadopoulus等人，Paediatric Allergy andImmunology，2006：17：514)；291个罹患急性支气管炎的患者中的26％的痰(Park等人，PlosOne，2016，11，e0165553)；34个罹患急性鼻窦炎的患者中的15个的上颌抽出物及刷洗物(brushing)(等人，Journal of Clinical Microbiology，1997，35，1791和Clinical Infectious Diseases，2001 33，909)；以及29％的经受用于慢性鼻窦炎的功能性鼻内镜鼻窦手术的患者(Abshirini等人，Jundishapur Journal of Microbiology，2015，8，e20068)。
肺部的大及中等尺寸气道的温度也应允许HRV复制(McFadden ER Jr等人，J.Appl.Physiol.，1985，58，564)，且在某些患者群体中，感染可导致非常严重的疾病。在小于5岁的儿童中，鼻病毒感染常常引起住院(4.8例/1000个儿童：Miller等人，Journal ofInfectious Diseases，2007；195，773)，类似于来自呼吸道合胞病毒(RSV)感染的疾病严重性(McMillan等人，Pediatric Infectious Disease Journal，1993，12，321)并通常引起细支气管炎及肺炎(Kellner等人，Acta Paediatrica Scandinavica，1989，78，390；McMillan等人，Pediatric Infectious Disease Journal，1993，12，321；El-Sahly等人，Clinicalinfectious Diseases，2000，31，96；Jartti和Korppi，Pediatric Allergy andImmunology，2011，22，350)。在Asner等人的研究(Influenza and Other espiratoryViruses，2014，8，436)中，大多数感染HRV/肠道病毒的儿童具有基础免疫抑制或心肺并存病，且得到确认的是HRV感染的后果对于具有这些病况的患者可以特别严重的(Anzueto等人，Chest，2003，123，1664；Rotbart，Antivir.Res.2002，53，83)。例如，患有鼻病毒感染的22个骨髓抑制的移植接受者中的7个发展成致命性肺炎(Ghosh等人，Clinical infectiousDiseases，1999，29，528)。
肠道病毒感染通常还与长出的皮疹相关(手足口病、柯萨奇湿疹及其它非典型疹病：Hubisch等人，Pediatric Infectious Disease Journal，2014，33，e92；Korman等人，Journal of the American Academy of Dermatology，2017，76，538；Drago等人，FutureMicrobiology，2017 12，171)。
HRV是与哮喘(成年人和50％的儿童中的大致25％的恶化，Nicholson等人，BMJ，1993，307，982；Johnston等人，BMJ.，199，310，1225)和慢性阻塞性肺病(COPD：20％至26％，Seemungal等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2001，164，1618；Papi等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2006，173，1114)的恶化最常相关联的病毒，且在两种情况下，实验性鼻病毒的攻击已显示为加重疾病(Zambrano等人，J Allergy Clin Immunol.，2003，111，1008；Mallia等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2011，183，734)。鼻病毒感染还常常与支气管扩张症(16至25％：Kapur等人，Arch Dis Child 2014，99，749；Gao等人Chest 2015，147，1635)以及囊性纤维化(CF)(Etherington，J.Cystic Fibrosis 2014，13，49；Flight等人Thorax，2014，69，247)的恶化相关。在COPD、CF及支气管扩张症中，恶化在与病毒感染相关时更严重(Papi等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2006，173，1114；Etherington，J.Cystic Fibrosis，2014，13，49；Kapur等人，Arch Dis Child，2014，99，749)，且在每一情况下，恶化都促进疾病进程和减少的存活(Liou等人，Am J Epidemiol.，2001，153，345；Soler-Cataluna等人，Thorax，2005，60，925；Roberts等人，Intern Med J.，201242，129)。诱发COPD的恶化的大多数鼻病毒随后为继发性细菌感染(Mallia等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2012，186，1117；George等人，Eur Respir J.，2014，87)。另外，感染HRV为可将婴儿免疫系统引向哮喘表型的因素之一(D.J.Jackson等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2008，178，667)。
HRV的社会经济影响是巨大的，并且治疗通常包括抗生素的不当使用。据估计，普通感冒在美国每年造成至少二千五百万次缺勤和几乎同样多的缺课(Rotbart，Antivir.Res.，2002 53，83)。美国仅哮喘患者中每年因普通感冒及相关并发症所致的直接与间接成本已经估算高达四百亿(A.M.Fendrick等人，Arch.Intern.Med.，2003，163，487)。
存在包含多于150个基因型的三个HRV物种(A、B及C)。HRV-A和HRV-C是最常发现的，并且后者在至少儿科哮喘患者群体中表现为更具致病性的组(Piralla等人，Journalof Clinical Virology，2009，45，311；Bizzintino等人，Eur.Respir.J.，2011，37，1037)。HRV还可基于细胞受体划分成3个大组，通过该细胞受体介导细胞进入。HRV的主要组(大约90％的血清型HRV-A和HRV-B)通过与人类胞内黏附分子(ICAM-1)的相互作用进入宿主细胞。剩余约10％的HRV-A和HRV-B病毒构成了较小的组并且利用低密度脂蛋白受体用于细胞进入。近年来发现的HRV-C物种结合至人类钙粘着蛋白相关家族成员3(CDHR3)以便于进入。HRV通过触发受体介导的内吞作用进入细胞，其中脱壳发生在内体中。血清型之间的差异不仅防止身体产生交叉免疫性，其也已极大地阻碍疫苗和其它病毒特异性预防及治疗方法的研发。
裸HRV RNA基因组(约8kb)被衣壳所包围，所述衣壳由处于二十面体构型中的六十个副本(每个副本有4个结构蛋白，表示为VP1至VP4)组成，产生约30nm直径的病毒颗粒。HRV复制需要病毒RNA-依赖性RNA聚合酶，以及多种病毒和宿主细胞衍生的辅助蛋白质。HRV基因组被翻译为单个多聚蛋白质，其在翻译后首先通过病毒编码的蛋白酶裂解成三种蛋白质，这些蛋白质自身裂解以产生至少十一种蛋白质。病毒基因组复制可在短至感染后一小时中开始，并且可以在细胞进入后短至四个小时中发生在细胞死亡时释放接近一百万个完全组装的病毒颗粒。
目前，不存在批准用于人体内的治愈基础HRV感染的药物。直接攻击HRV的少数尝试已显示出一定前景。4-[2-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-4-哌啶基]-乙氧基]苯甲酸酯，另被称为“吡罗达韦(pirodavir)”能够充当衣壳结合抑制剂，但与溶解性、内源性裂解以及成本相关的问题已削减其抵抗HRV的实用性。普来可那立(PICOVIR)已显示为对于抑制HRV复制有效，但已被美国FDA(引用显著安全性关切)拒绝。芦平曲韦(Rupintrivir)，病毒3C蛋白酶抑制剂，在人体内实验性HRV攻击研究中为有效的，但对自然发生的HRV感染无效(Bauer等人，Current Opinion in Virology，2017，24，1)。某些咪唑并吡嗪已被提出为抗HRV和其它病毒的有效抗病毒剂；其作用模式不明确，尽管已提出其并非通过其对细胞周期素-依赖性激酶的影响(Macleod等人的U.S.Pub.App.No.2011/0166147)。
鉴于以上，仍需要抗HRV和肠道病毒的新疗法。
不管其它差异，正链RNA病毒依赖于用于病毒基因组复制的RNA依赖性RNA合成的单个基本步骤。此步骤为病毒生命周期所必需，并且已知这些病毒进一步依赖于许多宿主蛋白质以开始并维持RNA依赖性RNA聚合酶活性。在没有宿主因子的相互作用的情况下，病毒将不能复制/存活。因此，用于抑制此类病毒感染的可能治疗性干预在于阻断病毒-宿主的相互作用，尤其是因为其涉及病毒基因组复制。如果可以操纵对于病毒为必要，但对于宿主为非必要的宿主因子，则可以实现对病毒传播的显著抑制。另外，具有冗余的宿主因子可代表用于干预的有前景的目标。在较大类别的病毒进化出与一系列冗余宿主因子中的仅一个相互作用的能力时，将尤其如此。被认为用于抑制病毒复制的潜在目标的一组宿主蛋白质是磷脂酰肌醇-4-激酶。
磷脂酰肌醇-4-激酶(PI4K)通过催化磷脂酰肌醇的磷酸化以形成磷脂酰肌醇-4磷酸酯(PI4P)而牵涉至若干细胞活动，包括膜融合、囊泡转运及细胞信号传递。存在PI4K的若干已知同种型，其在若干性质中不同，所述性质包括序列、大小、组织、细胞定位及功能。
一种类型的PI4K，即磷脂酰肌醇(III型)-4-激酶，β多肽(PI4KIIIβ)(在文献中也称为磷脂酰肌醇4-激酶(III)β、PtdIns 4-激酶(III)β、PI4KB、Pi4kcb和PI4K92)被认为对于控制主要在高尔基体网络中的PI4P的局部群体而言重要，在所述高尔基体网络中其为维持细胞器的结构完整性所需。在胞核中也检测到了该酶。近期研究已表明PI4KIIIβ牵涉至若干RNA病毒的基因组复制，该病毒包括HRV、肠道病毒68及71、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、丙型肝炎病毒、牛嵴病毒、爱知病毒、风疹等(参见例如van der Schaar等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，57，4971；Roulin等人，Cell Host&Microbe，2014，16，677；Mello等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014，58，1546；JunSasaki等人，EMBO J.2011，31，754；Hsu等人，CELL 2010，141，799；Borawski，J.Virology2009，83，10058；Altan-Bonnet等人，TIBS 2012，37，293)。另外，PI4KB催化活性已显示为对于SARS冠状病毒的刺突蛋白介导的细胞进入为必要的，该病毒造成严重急性呼吸道症候群(Yang等人，J.Biol.Chem.，2012，287，8457)。SARS是起源于中国南方的在2002年11月与2003年7月之间涉及37个国家中的8,448个病例以及774例死亡的流行病。爆发的宏观经济影响已经估计为在300亿至1000亿美元之间(Smith，Social Science&Medicine，2006，63，3113)。共识在于抑制PI4KB可实质上减少许多RNA病毒，并且尤其是正链RNA病毒的病毒复制，暗示PI4KB作为广谱抗病毒剂研发的潜在目标。另外，PI4激酶在细菌进入及复制中发挥作用，并且PI4KB已通过PI4P在将细菌蛋白质锚定至含有复制液泡的胞内军团杆菌属中的作用而涉及嗜肺性军团杆菌感染(Clayton等人，PU PROGRESS IN LIPID RESEARCH 2013，52 294)。PI4KB抑制剂因此可对抵抗与军团杆菌属感染相关的急性肺损伤或急性呼吸窘迫症候群有效且并且可作为用于其它胞内细菌感染的疗法。
E.P.Keaney等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.，24(2014)3714-3718)将2-烷基噁唑衍生物描述为用于丙型肝炎病毒感染的可能疗法的PI4KIIIβ抑制剂。
I.Medrova等人(J.Med.Chem.，2017，60(1)，100-118)将多种咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物描述为用于病毒感染的可能疗法的PI4KIIIβ抑制剂。
J.B.Shotwell，在提交至“第27届国际抗病毒研究会议(The 27th InternationalConference on Antiviral Research)”(在美国北卡罗莱纳州罗利市举行)且在2014年5月12日展示的题目为“Chemical Optimization of Novel Inhibitor Classes for PI4KIIIβ：A Critical Host Factor for Enterovirus Replication”的一组演示幻灯片中，描述了对PI4KB受体具有活性的多种化合物。幻灯片主要涉及用于口服施用的化合物并且包括题目为“Existing Chemotyopes were optimized for IN Delivery”的幻灯片，其展示了在大鼠模型中化合物GSK3180404A和化合物GSK3159043A的鼻内施用对肺部的影响。幻灯片显示了两种化合物分别在肺部组织中的大量化合物累积。以下题目为“Nasal EpithelianFindings Observed following IN dose”的幻灯片含有一系列组织学影像，其显示来自GSK3159043的鼻内施用的大鼠鼻腔中的溃疡和大鼠肺部中的支气管上皮细胞增生。
存在对作为有效的PI4KIIIβ抑制剂的化合物的需要。还需要也可用作选择性PI4KIIIβ抑制剂的化合物。
特别地，需要的是作为有效的PI4KIIIβ抑制剂，并且不会大量累积在身体组织(例如肺部组织)中(尤其在经由吸入或鼻内途径施用时)的化合物。此类化合物可用于治疗或预防病毒感染和通过病毒感染(特别是HRV感染)所引起或加剧的病症。
【发明概述】
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、W、X、Y及Z在本文中定义。
式(I)的化合物已显示为PI4KIIIβ的选择性抑制剂，并且可用于治疗或预防病毒感染和通过病毒感染引起或加剧的病症。通过病毒感染所特别地引起或加剧的病症包括COPD、哮喘、囊性纤维化、支气管扩张和充血性心力衰竭。另外，通过鼻病毒感染引起或加剧的病症包括细支气管炎、中耳炎、鼻窦炎及急性支气管炎。并且，鼻病毒感染可对儿童、老年人和免疫抑制人群造成继发性细菌感染。此类继发性细菌感染可造成肺炎。
因此，本发明进一步涉及治疗或预防病毒感染和通过病毒感染引起或加剧的病症的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用在治疗上有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及包含在治疗上有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明进一步涉及用于治疗的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防病毒感染和通过病毒感染引起或加剧的病症的药物中的用途。
【发明详述】
根据第一方面，本发明提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C，X为C，Y为N，并且Z为C；
W为C，X为N，Y为C，并且Z为C；
W为C，X为N，Y为C，并且Z为N；
W为N，X为C，Y为C，并且Z为N；或
W为N，X为C，Y为C，并且Z为C；
R1为C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1aR1b)、-S(＝O)2-N(R1aR1b)、-S(＝O)2-R1c或-S(＝O)-R1c，其中
R1a为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；R1b为H或C1-3烷基，或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成4元至7元环，该环含有环碳原子和任选的一个环氧原子，其中该环：a)任选地被一个或两个可以是相同或不同的选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基及氧代的基团取代，或b)邻位稠合或螺环稠合至未被取代的4元至6元环烷烃环或未被取代的4元至6元饱和杂环；且
R1c为C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；
R2为H、C1-3烷基、卤素或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地被氧原子替代；
R3为H或卤素；
并且其中
i)R4a为H、C1-3烷基或卤素；R4b为C1-3烷基、环丙基或羟基C1-2烷基；或R4a和R4b连同它们所连接的碳一起形成未被取代的含有环碳原子和任选的环氧原子的3元至6元饱和环，其中该环任选地被一个C1-3烷基或一个羟基C1-2烷基取代；且R4c为OH、羟基甲基或羟基乙基；
ii)R4a为H、C1-3烷基、卤素或OH；R4b为H、C1-3烷基或卤素；R4c为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基的未被取代的环；或
iii)R4a为H，且R4b及R4c连同它们所连接的碳一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的未被取代的环；且
R5为
a)咪唑-2-基，其任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代；或
b)吡唑-1-基，其任选地在5位处被C1-3烷基取代，且任选地在4位处被甲基取代。
在一实施方案中，W为C，X为N，Z为C，且Y为C。
在另一实施方案中，R4c为OH。
在一实施方案中，R2为H、C1-3烷基、氯或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地被氧原子替代；且R3为H或氟；
在另一实施方案中，i)R4a为H、C1-3烷基或氟；R4b为C1-3烷基、环丙基或羟基C1-2烷基；或R4a及R4b连同它们所连接的碳一起形成含有环碳原子及任选地环氧原子的未被取代的3元至6元饱和环，其中该环任选地被一个C1-3烷基或一个羟基C1-2烷基取代；且R4c为OH、羟基甲基或羟基乙基；
ii)R4a为H、C1-3烷基、氟或OH；R4b为H、C1-3烷基或氟；R4c为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基的未被取代的环；或
iii)R4a为H，且R4b及R4c连同它们所连接的碳一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的未被取代的环；
在一实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为N或C，Y为N或C，且Z为N或C；其中X及Y不能二者都是N或二者都是C；且其中当Z为N时，X为N且Y为C；
R1为C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1aR1b)、-S(＝O)2-N(R1aR1b)、-S(＝O)2-R1c或-S(＝O)-R1c，其中
R1a为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；R1b为H或C1-3烷基，或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成4元至7元环，该环含有环碳原子和任选的一个环氧原子，其中该环：a)任选地被一个或两个可以是相同或不同的选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、羟基和氧代的基团取代；或b)邻位稠合或螺环稠合至未被取代的4元至6元环烷烃环或未被取代的4元至6元饱和杂环；且
R1c为C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；
R2为H、C1-3烷基、氯或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地被氧原子替代；
R3为H或氟；
R4a为H或甲基；
R4b为C1-3烷基或羟基C1-2烷基；且
R5为
a)咪唑-2-基，其任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代；或
b)吡唑-1-基，其任选地在5位处被C1-3烷基取代，且任选地在4位处被甲基取代。
在一实施方案中，X为N，Z为C，且Y为C。
在一实施方案中，化合物为式(Ib)的化合物：
在另一实施方案中，化合物为式(Ic)的化合物：
在一实施方案中，R1为-C(＝O)N(R1aR1b)或-S(＝O)2-R1c。在另一实施方案中，R1为-C(＝O)N(R1aR1b)。
在一实施方案中，R1a为羟基C1-3烷基或四氢吡喃基。在一实施方案中，R1a为羟基C1-3烷基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-1-丙基、2-羟基-1-乙基、3-羟基-2-丙基或4-四氢吡喃基。
在一实施方案中，R1b为C1-3烷基。在另一实施方案中，R1b为甲基或乙基。
在另一实施方案中，R1a为羟基C1-3烷基，且R1b为C1-3烷基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-1-丙基，且R1b为C1-3烷基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-2-丙基，且R1b为C1-3烷基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-1-丙基，且R1b为甲基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-2-丙基，且R1b为甲基。在另一实施方案中，R1a为2-羟基-1-乙基，且R1b为乙基。在另一实施方案中，R1a为3-羟基-2-丙基，且R1b为甲基。在另一实施方案中，R1a为4-四氢吡喃基，且R1b为甲基。
在一实施方案中，R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成4元至7元饱和环，该环含有环碳原子和任选的一个环氧原子，其中该环：a)任选地被一个或两个可以是相同或不同的选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基和氧代的基团取代；或b)邻位稠合或螺环稠合至未被取代的4元至6元环烷烃环或未被取代的4元至6元饱和杂环。
在一实施方案中，R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成任选地取代的吡咯烷环。在另一实施方案中，吡咯烷环被C1-3烷基、羟基或羟基C1-3烷基取代。
在一实施方案中，R1c为羟基C1-3烷基。在另一实施方案中，R1c为2-羟基-1-乙基。
在一实施方案中，R2为C1-3烷基、氯或-O-R2a。在另一实施方案中，R2为C1-3烷基、氯或甲氧基。
在一实施方案中，R3为H或氟；在另一实施方案中，R3为H。
在一实施方案中，R4a为甲基。
在一实施方案中，R4b为C1-3烷基。在另一实施方案中，R4b为甲基或乙基。在另一实施方案中，R4b为甲基。
在一实施方案中，R4a为甲基，且R4b为甲基。
在一实施方案中，R4a为C1-3烷基，R4b为C1-3烷基，且R4c为OH。在另一实施方案中，R4a为甲基，R4b为甲基，且R4c为OH。
在一实施方案中，R5为任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代的咪唑-2-基。在另一实施方案中，R5为1-甲基-1H-咪唑-2-基。
在一实施方案中，化合物为根据式(I)的化合物，且：
W为C，X为N，Z为C且Y为C；
R1为-C(＝O)N(R1aR1b)或-S(＝O)2-R1c，其中R1a为羟基C1-3烷基，且R1b为C1-3烷基；或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成任选地取代的吡咯烷环；且其中R1c为羟基C1-3烷基；
R2为C1-3烷基、氯或-O-R2a；
R3为H；
R4a为甲基；
R4b为C1-3烷基；
R4c为OH；且
R5为任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代的咪唑-2-基。
在一实施方案中，化合物为根据式(I)的化合物，且：
W为C，X为N，Z为C且Y为C；
R1为-C(＝O)N(R1aR1b)，其中R1a为羟基C1-3烷基，且R1b为C1-3烷基；或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成被C1-3烷基、羟基或羟基C1-3烷基取代的任选取代的吡咯烷环；
R2为C1-3烷基、氯或甲氧基；
R3为H；
R4a为甲基；
R4b为甲基；
R4c为OH；且
R5为1-甲基-1H-咪唑-2-基。
在一实施方案中，式(I)的化合物选自以下：
2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物17)；
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物19)；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物21)；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物22)；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯基)甲酮(化合物25)；
(S)-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物29)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物32)；及
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲酮(化合物36)；
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物38)；
N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物43)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物59)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物62)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2(化合物63)；
2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物37)；
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物80)；
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2(化合物81)；
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物66)；及
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-iH-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2(化合物67)；
或任一上述的药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式(I)的化合物为5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物17)
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式(I)的化合物为N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物19)
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式(I)的化合物为5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物21)
或其药学上可接受的盐。
在一实施方案中，式(I)的化合物为(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物22)
或其药学上可接受的盐。
术语及定义
烷基为通过自非环状烷烃移除氢原子衍生的单价基团。例如，C1-4烷基为包含1至4个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链。C1-4烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
烷氧基为式“-O-R”的基团，其中R为烷基(如上文所定义)。例如，C1-4烷氧基为由1至4个碳原子组成的烷氧基。C1-4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
卤素指卤素基团，即氟、氯、溴或碘。
卤代烷基为被一个或多个卤素(如上文所定义)取代的烷基(如上文所定义)，其卤素可相同或不同。例如，卤代C1-3烷基为由1至3个碳原子组成的卤代烷基。卤代C1-3烷基的实例为单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟乙基。
羟烷基为被一个或多个羟基取代基取代的烷基(如上文所定义)。例如，式-(CH2)3OH的羟基C3烷基(其中“-”表示连接至式(I)的化合物的原子)。
烷氧基烷基为被一个或多个烷氧基取代基取代的烷基(如上文所定义)。例如，式-(CH2)2O(CH2)2CH3的C3烷氧基C2烷基(其中“-”表示连接至式(I)的化合物的原子)。
氧代为式＝O的二价基团。
4元至6元饱和杂环为单环，且由环碳原子和选自氮、氧及硫的环杂原子组成。在一实施方案中，杂环由1或2个环杂原子组成。实例为吡咯烷、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉和哌嗪。
4元至6元环烷烃环不含有任何环杂原子，并为饱和且单环的。实例为环丁烷、环戊烷及环己烷。
‘邻位稠合环系统’包含仅共同具有两个原子及一个键的两个环，例如
‘螺环稠合环系统’包含在同一碳处接合的两个环，例如
涉及基团的‘取代的’指的是连接至基团内的成员原子的氢原子被替换。应理解，术语‘取代的’包括隐含条件，即此类取代根据被取代原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定化合物(即其不会自发地经历转化(诸如重排、环化或消除)的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可被多于一个的取代基取代，只要此类取代根据原子的允许化合价即可。在本文中对各取代的或任选地取代的基团定义了合适的取代基。
‘药学上可接受的’是指在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、制剂和剂型。
在本说明书全文和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则措辞‘包含(comprise)’及变体诸如‘包含(comprises)’和‘包含(comprising)’将理解为暗示涵盖所述整数或步骤或整数集，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的集。
式(I)及式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐可以固态或液态形式存在。在固态中，它们可能以结晶或非晶形式或以其混合物的形式存在。当呈结晶形式时，技术人员将了解，可形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶期间并入晶格中。溶剂合物可涉及非水性溶剂，诸如乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺及乙酸乙酯，或它们可涉及水作为并入至晶格中的溶剂。其中水为并入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为‘水合物’。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变的量的水的组合物。
以结晶形式存在的式(I)和式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐，包括其各种溶剂合物，可呈现多晶型现象(即，在不同结晶结构中出现的能力)。这些不同结晶形式通常称为‘多晶型物’。本发明包括所有此类多晶型物。多晶型物具有相同化学组成，但在堆积、几何排列和结晶固态的其它描述性性质方面不同。多晶型物因此可具有不同物理性质，诸如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性以及溶解性质。多晶型物通常呈现不同熔点、IR谱图及X射线粉末衍射图，其可用于进行鉴别。应了解，可以例如通过改变或调整用于制备化合物的反应条件或试剂产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可产生多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可自发地转化成另一多晶型物。
本发明还包括经同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子替换的事实以外，该经同位素标记的化合物等同于式(I)和式(Ia)的化合物及其药学上可接受的盐。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，诸如3H、11C、14C和18F。
根据式(I)和式(Ia)的化合物可含有一个或多个不对称中心(也被称作手性中心)，且因此可以单个对映异构体、非对映异构体或其它立体异构的形式或以其混合物的形式存在。手性中心(诸如手性碳原子)也可存在于诸如烷基的取代基中。在没有对式(I)或本文所述任何化学结构中存在的手性中心的立体化学进行规定的情况下，结构意在涵盖任何立体异构体及其全部混合物。因此，含有一个或多个手性中心的根据式(I)的化合物可用作外消旋修饰，其包括外消旋混合物和外消旋物、对映异构富集混合物，或作为对映异构纯的单独立体异构体。
含有一个或多个不对称中心的根据式(I)和式(Ia)的化合物的单个立体异构体可经由本领域技术人员已知的方法拆分。例如，此类拆分可(1)通过形成非对映异构盐、络合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应(例如通过酶促氧化或还原)；或(3)通过在手性环境中(例如在手性载体，诸如具有结合的手性配位体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下)进行气相-液相或液相层析法进行。应了解，当通过上文所描述的分离程序中的一个将所需立体异构体转化为另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需的形式。可替代地，特定的立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一对映异构体来合成。
应理解，本文中对式(I)和式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐的引用分别包括游离碱形式的式(I)及式(Ia)的化合物，或作为其药学上可接受的盐的形式的式(I)及式(Ia)的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐尤其包括在Berge，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所描述的那些，或P H Stahl和C G Wermuth编辑的Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties，Selection and Use，第二版Stahl/Wermuth：Wiley-VCH/VHCA，2011中列出的那些。
非药学上可接受的盐可例如作为中间体用于制备式(I)或式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。可替代地，式(I)和式(Ia)的非药学上可接受的盐包括于本文中。
合适的药学上可接受的盐可包括酸加成盐。
此类酸加成盐可通过如下形成：使式(I)或式(Ia)的化合物(例如，其含有碱性胺或其它碱性官能团)与适当的酸任选地在适合的溶剂诸如有机溶剂中反应，从而得到盐，其可通过各种方法(包括结晶和过滤)分离。
盐可在式(I)或式(Ia)的化合物的最终分离和纯化期间原位制备。如果式(I)或式(Ia)的碱性化合物以盐的形式分离，则该化合物对应的游离碱形式可通过本领域中已知的任何合适方法(包括用无机或有机碱处理盐)来制备。
将理解，若式(I)或式(Ia)的化合物含有两个或更多个碱性基团，则成盐的化学计量可包括1当量、2当量或更多当量的酸。此类盐将含有1个、2个或更多个酸抗衡离子，例如二盐酸盐。式(I)或式(Ia)的化合物的药学上可接受的盐的化学计量和非化学计量形式包括在本发明的范围，包括亚化学计量的盐，例如在抗衡离子含有多于一个酸性质子的情况下。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于：4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐(camsylate))、癸酸盐(癸酸盐(decanoate))、己酸盐(己酸盐(hexanoate))、辛酸盐(辛酸盐(octanoate))、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、二葡糖酸盐、2，5-二羟基苯甲酸盐、丁二酸氢盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、乙二胺四乙酸盐(乙二胺四乙酸盐(ethylenediaminetetraacetate))、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙烷-1，2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐(esylate))、甲酸盐、延胡索酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐(mucate))、龙胆酸盐(2，5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(葡庚糖酸盐(gluceptate))、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、哈胺(N，N′-二(去氢松香基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1，5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐(tosylate))、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、丁二酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(8-氯茶碱盐)、硫氰酸盐、三乙基碘盐、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
式(I)或式(Ia)的化合物及其盐和其药学上可接受的盐包括式(I)或式(Ia)的化合物和其药学上可接受的盐的溶剂合物(包括水合物)、络合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体，其在下文中被称作“本发明化合物”。
通用途径
本发明化合物可以各种方式制备。在以下反应方案和下文中，除非另外陈述，否则R1至R5、R4a、R4b、R4c、R5、W、X、Y和Z如第一方面中所定义。在整个说明书中，通式由罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等指定。
式(I)的通用途径
式(Ix)的化合物(即式(I)的化合物，其中R4a为H且R4c为OH)可根据反应方案1制备：用合适的格氏试剂(诸如甲基溴化镁)在溶剂(例如THF)中处理(II)，然后用合适的酸(例如4M HCl在1，4-二噁烷中)在溶剂(例如甲醇)脱保护中。
方案1
式(II)的化合物可根据反应方案2制备：在催化剂[例如PdCl2(dppf)]和碱(例如氟化钾)的存在下，用硼酸酯(例如2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇)在溶剂(例如1，4-二噁烷及水)中处理式(III)的化合物。
方案2
式(III)的化合物可根据反应方案3由式(IV)的化合物制备：用合适的氧化剂(例如DMP)在溶剂(例如DCM)中处理(IV)。
方案3
式(IV)的化合物可根据反应方案4由式(V)的化合物制备。首先，将胺用适当的胺保护基团保护(例如，氨基甲酸叔丁酯，通过用适当的试剂(例如二碳酸二叔丁酯、DIPEA和DMAP)在DCM中处理)。然后，用合适的还原剂(例如硼氢化钠)在溶剂(例如乙醇)中将酯还原成一级醇。
方案4
式(V)的化合物可根据反应方案5由式(VI)的化合物(其中L为Cl或Br)或式(VI)的化合物的混合物(其中L为Cl及Br)制备：用胺(例如(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺)和碱(例如DIPEA)在溶剂(例如DMSO)中处理。
方案5
/>
式(Ix′)的化合物(即式(I)的化合物，其中R4a及R4b为C1-3烷基且R4c为OH)可根据反应方案6制备：在溶剂(例如1，4-二噁烷及水)中在存在催化剂[例如PdCl2(dpPf)]和碱(例如碳酸钠)的情况下，用硼酸酯(例如N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺)处理(VII)。
方案6
式(VII)的化合物可根据反应方案7由式(V)的化合物制备：用格氏试剂(例如甲基溴化镁)在溶剂(例如DCM)中处理(V)。对于(V)的制备，参见方案5。
方案7
式(VIa)的化合物(即式(VI)的化合物(参见方案5)，其中W为C，X为N，Y为C，Z为C且L为Cl)可根据反应方案8制备。首先，式(VIII)的化合物可通过在加热(例如85℃)下在溶剂(诸如乙醇)中使用酸(诸如HCl)缩合酯(例如草乙酸二乙酯的钠盐)和式(IX)的化合物以得到式(VIII)的化合物而获得。然后，在加热下(例如在90℃下)用氯化剂(例如POCl3)处理(VIII)得到式(X)的化合物。用碘或溴源[例如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)]在溶剂(例如DCM)中处理式(X)的化合物得到式(VIa)的化合物。
方案8
式(VIb)的化合物的混合物(即式(VI)的化合物(参见方案5)，其中W为C，X为C，Y为N，Z为C且L为Cl及Br)可根据反应方案9在多个步骤中由化合物(XI)制备。首先，在溶剂(例如甲醇)中用溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)和碳酸氢钠处理式(XI)的化合物以得到式(XII)的化合物。然后，在升高的温度下(例如在90℃下)用1-氯丙-2-酮处理式(XII)的化合物得到式(XIII)的化合物的混合物。在溶剂(例如DMF)中用例如N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺碘化或溴化式(XIII)的化合物的混合物，得到式(VIb)的化合物的混合物。
方案9
式(VIc)的化合物(即式(VI)的化合物(参见方案5)，其中W为C，X为N，Y为C，Z为N且L为Cl)可根据反应方案10在多个步骤中由式(XIV)的化合物制备。首先，式(XIV)的化合物可与氰基甲酸甲酯反应以得到式(XV)的化合物。然后，式(XV)的化合物可使用羰基二咪唑在溶剂(例如DMSO)中或可替代地使用碳酸二乙酯在乙醇钠和乙醇中环化以得到式(XVI)的化合物。式(XVI)的化合物随后可在加热下(例如在90℃下)使用例如POCl3氯化以得到式(XVII)的化合物。在溶剂(例如DMF)中碘化(使用例如N-碘代琥珀酰亚胺)或溴化(使用例如N-溴代琥珀酰亚胺)，得到式(VIc)的化合物。
方案10
式(Ix″)的化合物(即式(I)的化合物，其中R4c为羟基甲基)可根据反应方案11由式(XVIII)的化合物制备。
方案11
式(XVIIIa)的化合物(即式(XVIII)的化合物，其中W为C，X为N，Y为C且Z为C)可根据反应方案12制备。
方案12
式(XVIIIb)的化合物(即式(XVIII)的化合物(来自方案11)，其中W为N，X为C且Y为C)可根据反应方案13由式(XIX)的化合物制备。
方案13
可替代地，式(Ia)的化合物(参见方案1)可根据反应方案14由式(V)的化合物(参见方案4)制备。可使用有经验的化学家所熟知的技术，例如手性HPLC将式(Ia)的化合物拆分成单个对映异构体。
方案14
式(Id)的化合物(即通式(I)的化合物，其中R4a和R4b连同它们所连接的碳一起形成被一个基团R(其为C1-3烷基)取代的环丙烷环)可根据反应方案15由式(XXa)的化合物制备。在反应方案15中，PG为保护基，诸如叔丁氧基羰基，且[Si]为基于硅的醇保护基团，诸如TBDMS。
方案15
式(Ie)的化合物(即式(I)的化合物，其中R4a为H，且R4b和R4c连同它们所连接的碳一起形成未被取代的四氢吡喃环)可根据反应方案15由式(XXI)的化合物制备。
方案15
式(XXI)的化合物可根据反应方案(16)由式(XXII)的化合物制备。
方案16
有经验的化学家应了解，还可通过在R1处进行加工作为最后一个步骤来制备式(I)的化合物。在反应方案17中，式(If)的化合物(即式(I)的化合物，其中R1为-C(＝O)N(R1aR1b))可由式(XXIII)的化合物制备。
方案17
有经验的化学家应了解，式(I)的化合物可通过本领域已知方法转化成其它式(I)的化合物。另外，上述反应方案中所描述的中间化合物可转化成其它中间体，并随后使用所描述的方法转化以提供式(I)的化合物。还将了解，式(I)的化合物可使用反应方案中所描述的转化的不同次序来制备，包括在适当的情况下并入保护/脱保护步骤。
式(Ia)的通用途径
式(Ix*)的化合物(即式(Ia)的化合物，其中R4a为H)可根据反应方案1*制备：用合适的格氏试剂(诸如甲基溴化镁)在溶剂(例如THF)中处理(IIa*)，然后用合适的酸(例如4MHCl在1，4-二噁烷中)在溶剂(例如甲醇)中脱保护。
方案1*
式(IIa*)的化合物可根据反应方案2a*制备：在存在催化剂(例如PdCl2(dppf))和碱(例如氟化钾)的情况下，用硼酸酯(例如2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇)在溶剂(例如1，4-二噁烷和水)中处理式(IIIa*)的化合物。
方案2a*
式(III*)的化合物可根据反应方案3*由式(IV*)的化合物制备：用合适的氧化剂(例如DMP)在溶剂(例如DCM)中处理(IV*)。
方案3*
式(IV*)的化合物可根据反应方案4*由式(V*)的化合物制备。首先，将胺用适当的胺保护基团保护(例如，氨基甲酸叔丁酯，通过用适当的试剂(例如二碳酸二叔丁酯、DIPEA和DMAP)在DCM中处理)。然后，用合适的还原剂(例如硼氢化钠)在溶剂(例如乙醇)中将酯还原成一级醇。
方案4*
式(V*)的化合物可根据反应方案5*由式(VI*)的化合物(其中L为Cl或Br)或式(VI)的化合物的混合物(其中L为Cl及Br)制备：用胺(例如(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺)和碱(例如DIPEA)在溶剂(例如DMSO)中处理。
方案5*
式(Ib*)的化合物(即式(I*)的化合物，其中R4a和R4b为甲基)可根据反应方案6制备：在溶剂(例如1，4-二噁烷和水)中在存在催化剂(例如PdCl2(dPPf))和碱(例如碳酸钠)的情况下，用硼酸酯(例如N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺)处理(VII*)。
方案6*
式(VII*)的化合物可根据反应方案7*由式(V*)的化合物制备：用格氏试剂(例如甲基溴化镁)在溶剂(例如DCM)中处理(V*)。
方案7*
式(Via*)的化合物(即式(VI*)的化合物(参见方案5*)，其中X为N，Y为C，Z为C且L为Cl)可根据反应方案8*制备。首先，式(VIII*)的化合物可通过在加热(例如85℃)下在溶剂(诸如乙醇)中使用酸(诸如HCl)缩合酯(例如草乙酸二乙酯的钠盐)和式(IX*)的化合物以得到式(VIII*)的化合物而获得。然后，在加热下(例如在90℃下)用氯化剂(例如POCl3)处理(VIII*)得到式(X*)的化合物。在溶剂(例如DCM)中用碘源(例如NIS)处理式(X*)的化合物，得到式(Via*)的化合物。
方案8*
式(VIb*)的化合物的混合物(即式(VI*)的化合物(参见方案5*)，其中X为C，Y为N，Z为C，且L为Cl及Br)可根据反应方案9在多个步骤中由化合物(XI*)制备。首先，在溶剂(例如甲醇)中用溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)和碳酸氢钠处理式(XI*)的化合物以得到式(XII*)的化合物。然后，在升高的温度下(例如在90℃下)用1-氯丙-2-酮处理式(XII*)的化合物得到式(XIII*)的化合物的混合物。在溶剂(例如DMF)中用例如N-碘代琥珀酰亚胺碘化式(XIII*)的化合物的混合物，得到式(VIb*)的化合物的混合物。
方案9*
式(Vic*)的化合物(即式(VI*)的化合物(参见方案5*)，其中X为N，Y为C，Z为N且L为Cl)可根据反应方案10*在多个步骤中由式(XIV*)的化合物制备。首先，式(XIV*)的化合物可与氰基甲酸甲酯反应以得到式(XV*)的化合物。然后，式(XV*)的化合物可使用羰基二咪唑在溶剂(例如DMSO)中或可替代地使用碳酸二乙酯在乙醇钠和乙醇中环化以得到式(XVI*)的化合物。式(XVI*)的化合物随后可在加热下(例如在90℃下)使用例如POCl3氯化以得到式(XVII*)的化合物。在溶剂(例如DMF)中使用例如N-碘代琥珀酰亚胺碘化，得到式(Vic*)的化合物。
方案10*
有经验的化学家应了解，式(Ia)的化合物可通过本领域已知的方法转化成其它式(Ia)的化合物。另外，上述反应方案中所描述的中间化合物可转化成其它中间体且接着使用所描述的方法转化以提供式(Ia)的化合物。还将了解，式(Ia)的化合物可使用反应方案中所描述的转化的不同次序来制备，包括在适当的情况下并入保护/脱保护步骤。
使用方法
本发明化合物已显示为PI4KIIIβ的有效抑制剂。此外，本发明化合物为PI4KIIIβ的选择性抑制剂。本发明化合物可适用于治疗或预防病毒感染和由病毒感染引起或加剧的病症。尤其由病毒感染引起或加剧的病症包括COPD、哮喘、囊性纤维化、支气管扩张症、充血性心力衰竭、急性呼吸窘迫症候群及急性肺损伤。另外，由鼻病毒感染引起或加剧的病症包括细支气管炎、中耳炎、鼻窦炎及急性支气管炎。并且，鼻病毒感染可能对儿童、老年人及免疫抑制人群造成继发性细菌感染。此类继发性细菌感染可能造成肺炎。
如本文中所使用，涉及病症的‘治疗(treat)’、‘治疗(treatment)’或‘治疗(treating)’是指：(1)改善病症或病症的生物表现中的一种或多种，(2)干扰(a)导致病症或为造成病症的原因的生物级联中的一个或多个点，或(b)病症的生物表现中的一种或多种，(3)减轻与病症相关的症状或影响中的一种或多种，或(4)减缓病症或病症的生物表现中的一种或多种的发展。
如本文中所使用，‘患者’指的是人类(包括成年人和儿童)或其它动物。在一实施方案中，‘患者’指的是人类。
据设想，本发明化合物可局部施用，例如通过吸入或鼻内。吸入指的是施用至患者的肺部，无论是经由口腔或经由鼻腔通道吸入。在一实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可局部施用。在另一实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可通过吸入施用。在另一实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可鼻内施用。在另一实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可眼内施用。在另一实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可经耳部施用。
本发明化合物可每天施用一次，或根据给药方案施用，其中多个剂量在给定时间段内以不同时间间隔施用。例如，剂量可每天施用一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，剂量每天施用一次。在另一实施方案中，剂量每天施用两次。可施用剂量直至达成所需治疗效果为止或无限期施用以维持所需治疗效果。用于本发明化合物的适合的给药方案取决于该化合物的药代动力学特性，诸如吸收、分布和半衰期，其可由有经验的技术人员测定。另外，用于本发明化合物的适合的给药方案(包括施用此类方案的持续时间)取决于所治疗的病症、所治疗的病症的严重度、所治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的病史、并行疗法的性质、所需治疗效果和有经验的技术人员的知识与专业技能内的类似因素。有经验的技术人员将进一步理解，适合的给药方案可能需要考虑到单个患者对给药方案的反应或随时间推移由于单个患者需要的变化而进行调整。
吸入施用的典型日剂量范围为0.2μg至0.02mg/kg总体重，例如0.5μg至0.01mg/kg总体重。例如，吸入施用的日剂量可为每位患者20μg至2.0mg，诸如每位患者50μg至1.0mg。
另外，本发明化合物可以前药形式施用。如本文中所使用，本发明化合物的‘前药’为功能衍生物，在向患者施用之后，其在体内释放本发明化合物。可使有经验的技术人员完成以下中的一种或多种从而以前药形式施用本发明化合物(a)修改化合物活性在体内的开始；(b)修改化合物在体内的作用持续时间；(c)修改化合物在体内的输送或分布；(d)修改化合物在体内的溶解度；及(e)克服化合物的副作用或遭遇的其它困难。用于制备前药的典型功能衍生物包括修饰在体内可化学或酶促裂解的化合物。此类修饰，其包括磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备，为本领域技术人员所公知。
虽然不希望受任何特定理论束缚，但本发明化合物被认为能够抑制宿主细胞酶PI4KIIIβ的活性，并由此减少病毒在宿主细胞内进行复制的能力。许多病毒使用PI4K以产生富含磷脂酰肌醇-4-磷酸酯(PI4P)的膜，该膜可用作复制平台。病毒复制机构以超分子复合物形式在这些平台上进行组装，且PI4P脂质有助于实现病毒RNA合成。此类胞内脂质平台为病毒进行有效自我复制创建更有利的环境。通过干扰病毒以利用PI4K且特别是PI4KIIIβ来创建这些脂质平台并促进病毒复制的能力，可以治疗和/或预防病毒感染。
因此，根据另一方面，本发明因此提供一种治疗病毒感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由病毒感染引起或加剧的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由病毒感染引起的继发性细菌感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒感染。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由病毒感染引起或加剧的病症。在一实施方案中，该病症为COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。在另一实施方案中，该病症为COPD或哮喘。在另一实施方案中，该病症为COPD。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由细菌感染引起的继发性细菌感染。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗病毒感染的药物的用途。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗由病毒感染引起或加剧的病症的药物的用途。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗由病毒感染引起的继发性细菌感染的药物的用途。
在诸如具有受损免疫系统或心肺并存病的在病毒感染后具有升高的患严重病症风险的那些患者中，据设想，可对本发明化合物进行预防性施用以便防止感染并由此避免病症恶化，所述病症例如COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。应了解‘预防’并非绝对的术语。在医学中，‘预防’应理解为指代预防性施用药物以实质上减少病症的可能性或严重程度或延迟此类病症的开始。预防性施用在存在升高的感染风险时可为尤其合理的，例如，在冬季月份期间就HRV而言。
根据另一方面，本发明提供一种预防病毒感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供一种预防由病毒感染引起或加剧的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，该病症为COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。在另一实施方案中，该病症为COPD或哮喘。在再另一实施方案中，该病症为COPD。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防病毒感染。
根据另一方面，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防由病毒感染引起或加剧的病症。在一实施方案中，该病症为COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。在另一实施方案中，该病症为COPD或哮喘。在再另一实施方案中，该病症为COPD。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以预防病毒感染的药物的用途。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以预防由病毒感染引起或加剧的病症的药物的用途。在一实施方案中，该病症为COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。在另一实施方案中，该病症为COPD或哮喘。在另一实施方案中，该病症为COPD。
另外，如果健康人类将暴露于升高的病毒感染风险，例如在SARS爆发期间或当若干居民已感染HRV感染时在护理或照护家庭环境中，则可向健康人类预防性施用本发明化合物。因此，根据另一方面，本发明提供一种预防病毒感染的方法，该方法包括向有需要的人类施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
以下实施方案适用于与医疗用途相关的上述方面中的每一种情况。在一实施方案中，病毒为单股RNA病毒。在另一实施方案中，该病毒为正义、单股RNA病毒。在一实施方案中，病毒感染为人鼻病毒(HRV)。在另一实施方案中，该病毒感染为HRV，其中由该病毒引起的病症为普通感冒。在另一实施方案中，病毒感染为HRV，其中由该病毒引起的病症为细支气管炎、肺炎、中耳炎、鼻窦炎或急性支气管炎。在另一实施方案中，继发性细菌感染引起肺炎。在另一实施方案中，由病毒加剧的病症为COPD、囊性纤维化、支气管扩张症、哮喘或充血性心力衰竭。在另一实施方案中，HRV为HRV-A。在另一实施方案中，HRV为HRV-B。在另一实施方案中，HRV为HRV-C。在另一实施方案中，式(I)的化合物在HRV的鼻症状开始使进行施用，以防止肺部HRV感染，从而减少哮喘恶化的频率和严重性。在另一实施方案中，式(I)的化合物在HRV的鼻症状开始的时候施用，以防止肺部HRV感染，从而减少COPD恶化的频率和严重性。在另一实施方案中，式(I)的化合物在HRV的鼻症状开始的时候施用，以防止肺部HRV感染，从而减少囊性纤维化恶化的频率和严重性。在另一实施方案中，式(I)的化合物在HRV的鼻症状开始的时候施用，以防止肺部HRV感染，从而减少充血性心力衰竭恶化的频率和严重性。
在一实施方案中，病毒感染为冠状病毒，其中疾病或病况为严重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome；SARS)。
制剂
本发明化合物将通常(但非必须)在向患者施用之前配制成药物制剂。根据另一方面，本发明提供一种药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。根据另一方面，本发明提供一种用于治疗病毒感染的药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本发明提供一种用于治疗由病毒感染引起或加剧的病症的药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本发明提供一种用于治疗由病毒感染引起的继发性细菌感染的药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本发明提供一种用于预防病毒感染的药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。根据另一方面，本发明提供一种用于预防由病毒感染引起或加剧的病症的药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文中所使用，‘药学上可接受的赋形剂’是指赋予药物制剂形态或稠度所涉及的药学上可接受的物质、组合物或媒剂。各赋形剂必须在共混时与药物制剂的其它成分兼容，以便避免在向患者施用时将实质上降低本发明化合物的功效的相互作用和将产生并非药学上可接受的药物制剂的相互作用。另外，各赋形剂当然必须为药学上可接受的，例如具有足够高纯度。
据设想，本发明化合物可局部施用，例如通过吸入、鼻内、透皮、眼内或经耳部。
根据另一方面，本发明涉及一种例如呈干粉、气雾剂、悬浮液或溶液制剂形式的剂型，其适用于通过吸入向患者施用。
用于通过吸入递送至肺部的干粉制剂通常包含呈细粉状粉末形式的本发明化合物和呈细粉状粉末形式的一种或多种药学上可接受的赋形剂。尤其适合以干粉使用的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所已知，且包括乳糖、淀粉、甘露醇和单糖、二糖及多糖。细粉状粉末可通过例如微粉化和碾磨制备。通常，尺寸减小(例如，微粉化)的化合物可由约1微米至约10微米(例如如使用激光衍射所测量的)的D50值限定。
可经由储集型干粉吸入器(reservoir dry powder inhaler；RDPI)向患者施用干粉，该储集型干粉吸入器具有适合用于储存呈干粉形式的多种(未计量剂量)药物的储集器。RDPI典型地包括用于从储集器计量各药物剂量至传送位置的构件。例如，计量构件可包括计量杯，其可从第一位置移动至第二位置，在所述第一位置该杯可充满来自储集器的药物，在所述第二位置处，经计量药物剂量可供应给患者。
根据本发明使用的干粉制剂可经由吸入装置施用。作为一实例，此类装置可涵盖(例如)明胶的胶囊和药筒或(例如)层压铝箔的泡罩。在各种实施方案中，各胶囊、药筒或泡罩可含有根据本文呈现教导的剂量的制剂。吸入装置的实例可包括意图用于递送单位剂量或多剂量的制剂的那些，其包括本文所阐述的所有装置。作为一实例，就多剂量递送而言，制剂可预计量(例如如同在DISKUS中，参见GB2242134，美国专利第6,032,666号、第5,860,419号、第5,873,360号、第5,590,645号、第6,378,519号和第6,536,427号或Diskhaler，参见GB 2178965、2129691和2169265，美国专利第4,778,054号、第4,811,731号、第5,035,237号)或使用中计量(例如如同在Turbuhaler中，参见欧洲专利69715，或在描述于美国专利第6,321,747号中的装置中)。单位剂量装置的实例为ROTAHALER(参见GB 2064336)。在一实施方案中，DISKUS吸入装置包含自基底薄片形成的长形的带材，基底薄片具有沿其长度安置的数个凹槽和可剥离地密封到其上的盖薄片以界定多个容器，各容器其中具有含有化合物与任选地本文中所教导的其他赋形剂与添加剂的可吸入制剂。可剥离密封为工程化密封，且在一实施方案中，工程化密封为气密密封。优选地，带材具有足够可挠性以卷绕成卷。盖薄片及基底薄片将优选地具有前端部分，其并未密封至彼此，且前端部分中的至少一部分被构建为附接至缠绕构件。并且，优选地，基底薄片和盖薄片之间的工程化密封在其整个宽度上延伸。盖薄片可优选地在基底薄片的第一端的纵向方向上从基底薄片剥离。
干粉制剂也可存在于吸入装置中，该吸入装置允许分别容纳制剂的两个不同组分。因此，例如，这些组分可同时施用但分开地储存，例如，以分离的药物制剂形式，例如如WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1、WO 2007/068896以及美国专利第8,113,199号、第8,161,968号、第8,511,304号、第8,534,281号、第8,746,242号和第9,333,310号中所描述。
在一实施方案中，允许独立容纳组分的吸入装置为具有两个可剥离的泡罩带材的吸入器装置，各带材在沿其长度配置的泡罩袋中，例如，各泡罩带内的多个容器中含有预计量剂量，例如ELLIPTA。该装置具有内部分度机构，每次装置致动时，内部的分度机构剥离打开各带材的袋并定位泡罩，使得各带材的各新曝露出的剂量靠近与装置的衔嘴连通的歧管。当患者在衔嘴处吸入时，各剂量自其相关的袋经同步抽取至歧管中，并经由衔嘴挟带至患者的呼吸道中。允许独立容纳不同组分的另一装置为Innovata的DUOHALER。此外，除同步递送之外，吸入装置的各种结构提供从装置依序递送或独立递送一种或多种药物制剂。
可替代地，干粉可存在于胶囊(例如明胶或塑料)、药筒或泡罩包装中以供多剂量干粉吸入器(multi-dose dry powder inhaler；MDPI)使用。MDPI为吸入器，其中药物包含于含有(或以其它方式携带)多个限定剂量(或其部分)药物的多剂量包装内。当干粉呈现为泡罩包装时，其包含用于容纳呈干粉形式的药物的多个泡罩。泡罩典型地以规则方式配置以便于自其释放药物。例如，泡罩可以大体圆形方式配置于盘形式泡罩包装上，或该泡罩可为长形的，例如包含带材或条带。各胶囊、药筒或泡罩可例如含有200μg至10mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
气雾剂可通过将本发明化合物悬浮或溶解于液化抛射剂中而形成。合适的抛射剂包括卤烃、烃和其它液化气体。代表性抛射剂包括：三氯氟甲烷(抛射剂11)、二氯氟甲烷(抛射剂12)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1，1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含本发明化合物的气雾剂将通常经由计量剂量吸入器(MDI)施用给患者。此类装置为本领域技术人员所已知。
气雾剂可含有通常与MDI一起使用的其它药学上可接受的赋形剂(诸如表面活性剂、润滑剂、共溶剂及其它赋形剂)以改良制剂的物理稳定性，以改良阀门效能，改良可溶性或改良味道。
根据另一方面，提供一种药学气雾剂制剂，该药学气雾剂制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和碳氟化合物或含氢氯氟碳化合物作为抛射剂，任选地与表面活性剂和/或共溶剂组合。
根据一实施方案，抛射剂选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物。
本发明的制剂可通过添加合适的缓冲剂缓冲。
可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成的胶囊及药筒)使其含有用于吸入本发明化合物和诸如乳糖或淀粉的适合粉末基质的粉末混合物。各胶囊或药筒通常可含有200μg至10mg的本发明化合物。可替代地，本发明化合物可在无诸如乳糖的赋形剂的情况下存在。
本发明化合物在根据本发明的局部制剂中的比例取决于将制备的制剂的精确类型，但通常将在0.01重量％至10重量％范围内。通常，对于大部分类型的制剂，所使用的比例将在0.05％至1％，例如0.1％至0.5％范围内。
气雾剂制剂优选配置为使得各计量剂量或‘一股’气雾剂含有20μg至10mg，优选20μg至5mg，更优选约20μg至0.5mg本发明化合物。施用可每日一次或每日若干次，例如2次、3次、4次或8次，每次提供例如1个、2个或3个剂量。气雾剂的总每日剂量将在20μg至2.0mg，例如50μg至1.0mg范围内。总每日剂量和由吸入器或吹入器中的胶囊和药筒递送的经计量剂量通常将为用气雾剂制剂递送的剂量的两倍。
就悬浮气雾剂制剂而言，微粒(例如微粉化)药物的颗粒尺寸应足以准许在施用气雾剂制剂之后将大致全部药物吸入肺中，且因此将小于100微米，合意地小于20微米，且特别在1微米至10微米，诸如1微米至5微米，更优选2微米至3微米范围内。
本发明制剂可通过将药物和本发明化合物在适当容器中分散或溶解于选定抛射剂中，例如借助于声处理或高剪切混合器而制备。该过程理想地在受控湿度条件下进行。
根据本发明的气雾剂制剂的化学及物理稳定性和药学上的接受性可通过本领域技术人员所公知的技术测定。因此，例如组分的化学稳定性可通过HPLC测定来测定，例如，在产品长期储存之后。物理稳定性数据可从其它常规分析技术，诸如通过泄漏测试，通过阀递送测定(每次致动时的平均发射重量)，通过剂量再现性测定(每次致动时的活性成分)和喷雾分布测定获得。
根据本发明的悬浮气雾剂制剂的稳定性可通过常规技术，例如通过使用背光散射仪器测量絮凝尺寸分布或通过阶式冲击测量粒度分布或通过‘二室空气采集器(twinimpinger)’分析过程测量。如本文中所使用，提及的‘二室空气采集器’测定表示在BritishPharmacopaeia 1988，第A204-207页，附录XVIIC中所定义的‘Determination of thedeposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A’。此类技术能够计算气雾剂制剂的‘可呼吸部分’。一种用于计算‘可呼吸部分’的方法为参考使用上文所描述的二室空气采集器方法计算的‘细颗粒部分’，其为在每次致动时收集在下部冲击腔室中的活性成分的量，表示为在每次致动时递送的活性成分总量的百分比。
术语‘计量剂量吸入器’或MDI表示包括罐、覆盖该罐的紧固盖子和位于盖子中的制剂计量阀的单元。MDI系统包括合适的导流(channelling)装置。合适的导流装置包括例如阀致动器和圆柱或锥状通道，药物可通过该通道从填满的罐经由计量阀递送至患者的鼻或口中，诸如衔嘴式致动器。
MDI罐通常包括能够承受所使用的抛射剂的蒸汽压的容器，诸如塑料或塑料涂布的玻璃瓶或优选金属罐，例如可任选地由阳极氧化、漆涂布和/或塑料涂布的铝或其合金(例如以引用WO 96/32099的方式并入本文中，其中内表面的部分或全部涂布有任选地与一种或多种非碳氟化合物聚合物组合的一种或多种碳氟化合物聚合物)，该容器用计量阀关闭。盖子可经由超音波焊接、螺杆装配或压接紧固至该罐上。本文中教导的MDI可通过本领域的方法制备(例如参见上文的Byron和WO 96/32099)。优选地，该罐装配有盖子总成，其中药物计量阀位于盖子中，且该盖子压接在适当位置。
在本发明的一个实施例中，罐的金属内表面涂布有含氟聚合物，更优选地与非含氟聚合物掺合。在本发明的另一个实施方案中，罐的金属内表面涂布有聚四氟乙烯(PTFE)及聚醚砜(PES)的聚合物掺合物。在本发明的另一实施方案中，罐的整个金属内表面涂布有聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物掺合物。
计量阀被设计成在每次致动时递送经计量量的制剂，且并入有垫片以经由阀防止抛射剂泄漏。垫片可包括任何合适的弹性材料，诸如低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EPDM、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶及氯丁橡胶。合适的阀可购自气雾剂行业中众所周知的制造商，例如购自法国，瓦卢瓦(例如DF10、DF30、DF60)、英国Bespak公共有限公司(例如BK300、BK357)及英国3M-Neotechnic有限公司(例如SPRAYMISER)。
在各种实施方案中，MDI亦可与其它结构以及剂量计数器单元组合使用，其它结构诸如但不限于用于储存且容纳MDI的外包装封装，包括美国专利第6,119,853号、第6,179,118号、第6,315,112号、第6,352,152号、第6,390,291号及第6,679,374号中所描述的那些，剂量计数器单元诸如但不限于美国专利第6,360,739号及第6,431,168号中所描述的那些。
可采用药物气雾剂制造领域技术人员所公知的常规批量制造方法和机器来进行装填罐的商业生产的大规模批次制备。因此，例如，在一种用于制备悬浮气雾剂制剂的批量制造方法中，将计量阀压接至铝罐上以形成空罐。将微粒药物添加至装填容器，且液化抛射剂与任选的赋形剂一起经由装填容器压力填充至制造容器中。药物悬浮液在再循环至填充机器之前混合，且等份的药物悬浮液接着经由计量阀填充至该罐中。在一种用于制备溶液气雾剂制剂的示例性批量制造方法中，将计量阀压接至铝罐上以形成空罐。液化抛射剂连同任选的赋形剂及溶解的药物经由装填容器压力填充至制造容器中。
在可替代性过程中，在足够冷以确保制剂不汽化的条件下将等份的液化制剂添加至开口罐，且接着将计量阀压接至该罐上。
通常，在为药物用途而制备的批次中，将各填充罐检查称重，用批次号码编号并包装至托盘中以用于在释放测试之前储存。
包含本发明化合物的悬浮液和溶液也可经由喷雾器施用至患者。用于喷雾的溶剂或悬浮剂可为任何药学上可接受的液体，诸如水、含水的盐水、醇或二醇，例如，乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，或其混合物。盐水溶液利用施用后显示很少或没有药理学活性的盐。为此目的可使用有机盐，诸如碱金属或卤化铵盐，例如氯化钠、氯化钾，或有机盐，诸如钾、钠和铵盐；或有机酸，例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸等。
可将其它药学上可接受的赋形剂添加至悬浮液或溶液。本发明化合物可通过添加以下物质而稳定：无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和/或磷酸；有机酸，例如抗坏血酸、柠檬酸、乙酸和酒石酸等；络合剂，诸如EDTA或柠檬酸及其盐；或抗氧化剂，诸如抗氧化剂，诸如维生素E或抗坏血酸。这些可单独或一起使用以稳定式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。可添加防腐剂，诸如苯扎氯铵或苯甲酸及其盐。特别地，可添加表面活性剂以提高悬浮液的物理稳定性。这些包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二钠、油酸和脱水山梨糖醇酯。
用于向鼻施用的制剂可包括通过加压泵向鼻施用的加压气雾剂制剂和水性制剂。非加压且适用于局部施用至鼻腔的制剂为特别感兴趣的。出于此目的，合适的制剂含有水作为稀释剂或载体。用于向肺或鼻施用的水性制剂可提供有常规的赋形剂，诸如缓冲剂、张度调节剂等。也可通过喷雾向鼻施用水性制剂。
本发明化合物可配制为用于从流体分配器递送的流体制剂，该流体分配器例如具有分配喷嘴或分配孔口的流体分配器，经由所述分配喷嘴或分配孔口，经计量剂量的流体制剂在使用者施加的力施加至流体分配器的泵机构之后进行分配。此类流体分配器一般提供有多个计量剂量的流体制剂的储集器，剂量可在依序泵致动之后分配。分配喷嘴或孔口可经配置用于插入至使用者的鼻孔中以用于向鼻腔中喷雾分配流体制剂。前述类型的流体分配器在WO 05/044354中描述并例示，其全部内容特此以引用的方式并入本文中。分配器具有容纳流体排放装置的壳体，该流体排放装置具有安装在用于容纳流体制剂的容器上的压缩泵。壳体具有至少一个可手指操作的侧拉杆，该侧拉杆可相对于壳体向内移动以使容器在壳体中向上运动，从而使得泵压缩并经由壳体的鼻喷嘴将经计量剂量的制剂泵送至泵杆以外。在一实施方案中，流体分配器属于WO 05/044354的图30至图40中所例示的通用类型。
适用于鼻内施用的药物制剂(其中载体为固体)包括颗粒大小在例如20微米至500微米范围内的粗糙粉末，该粗糙粉末通过经由鼻道从保持在鼻附近的粉末容器快速吸入而施用。其中载体为液体的作为鼻用喷雾或作为滴鼻剂施用的合适制剂包括本发明化合物的水溶液或油溶液。
由病毒感染引起或加剧的病症中的一些可导致皮肤问题，例如皮疹。适于透皮施用的药物制剂可以意图与患者的表皮保持长时段的紧密接触的离散贴剂形式呈现。例如，活性成分可通过离子电渗疗法由贴剂递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中通用描述的。
适合于局部施用的药物制剂可配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
在添加合适的增稠和/或胶凝剂和/或溶剂的情况下，软膏、乳膏及凝胶可例如用水性或油性基质配制。此类基质可因此，例如，包括水和/或油，诸如液体石蜡或植物油(诸如花生油或蓖麻油)，或诸如聚乙二醇的溶剂。可根据基质的性质使用的增稠剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧基聚亚甲基和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油酯和/或非离子型乳化剂。
洗剂可用水性或油性基质配制，且大体而言，也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
用于外部施用的粉末可借助于任何合适的粉末基质，例如滑石、乳糖或淀粉形成。液滴可用水性或非水性基质配制，其也包含一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。
局部制剂可通过一种或多种应用每天施用至患病区域。在皮肤区域内，可有利地使用封闭敷料。连续或长期递送可通过粘合剂储集器系统达成。
对于眼内或耳治疗，制剂可作为局部软膏或乳膏施加。当在软膏中配制时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与石蜡族或可与水混溶的软膏基质一起采用。可替代地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可在具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏中配制。
适用于胃肠外施用的药物制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等张的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中提供，且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，其在临用前仅需要添加无菌液体载体，例如注射用水。可自无菌粉末、颗粒和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
本发明的化合物或药物制剂可与抗炎剂，诸如皮质类固醇或其药物制剂一起施用，以用于治疗由病毒感染，特别是HRV感染加剧的哮喘。例如，本发明化合物可与抗炎剂(诸如皮质类固醇)一起在单一制剂(诸如用于吸入的干粉制剂)中配制。可替代地，包含本发明化合物的药物制剂可与包含抗炎剂(诸如皮质类固醇)的药物制剂一起同时或顺序地施用。例如，包含本发明化合物的药物制剂及包含抗炎剂(诸如皮质类固醇)的另一药物制剂可各自保存于适用于经由吸入同时施用两种制剂的装置中。
用于与本发明化合物一起施用的合适的皮质类固醇包括糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安西龙、氟尼缩松和泼尼松龙。用于经由吸入与本发明化合物一起施用的合适的皮质类固醇包括糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松和氟尼缩松。
因此，根据另一方面，本发明提供一种药物制剂，该药物制剂包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇或磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶-δ(PI3Kδ)的抑制剂。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由例如HRV的病毒感染加剧的哮喘的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇，其用于治疗由病毒感染加剧的哮喘。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇在用于制备用以治疗由病毒感染加剧的哮喘的药物的用途。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由例如HRV的病毒感染加剧的囊性纤维化的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇，其用于治疗由病毒感染加剧的囊性纤维化。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇用于制备用以治疗由病毒感染加剧的囊性纤维化的药物的用途。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由例如HRV的病毒感染加剧的充血性心力衰竭的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇，其用于治疗由病毒感染加剧的充血性心力衰竭。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种抗炎剂，诸如皮质类固醇用于制备用以治疗由病毒感染加剧的充血性心力衰竭的药物的用途。
以下实施方案适用于与一种或多种抗炎剂的组合相关的上述方面中的每一种。
在一实施方案中，药物制剂包含一种抗炎剂。
在一实施方案中，抗炎剂为皮质类固醇。
在一实施方案中，皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
在一实施方案中，皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
在一实施方案中，抗炎剂为磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶-δ(PI3Kδ)的抑制剂，诸如奈米昔布(nemiralisib)(参见Sriskantharajah等人，Annals of the New YorkAcademy of Sciences，(2013)，1280，35；Cahn等人，Pulmonary Pharmacology andTherapeutics，(2017)，46，69；和Stark等人，Current Opinion in Pharmacology，(2015)，23，82)。
本发明的化合物或药物制剂可与一种或多种支气管扩张剂或其药物制剂一起施用以用于治疗由病毒感染加剧的COPD。例如，本发明化合物可与一种或多种支气管扩张剂一起在单一制剂，诸如用于吸入的干粉制剂中配制。可替代地，包含本发明化合物的药物制剂可与包含一种或多种支气管扩张剂的药物制剂一起同时或顺序地施用。在另一替代例中，包含本发明化合物和支气管扩张剂的制剂可与包含另一支气管扩张剂的药物制剂一起施用。例如，包含本发明化合物的药物制剂和包含一种或多种支气管扩张剂的另一药物制剂可各自保存于适用于经由吸入同时施用两种制剂的装置中。
用于与本发明化合物一起施用的合适的支气管扩张剂包括β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药物。β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括例如维兰特罗、沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、沙甲胺醇、非诺特罗、卡莫特罗、依坦特罗、那明特罗、克仑特罗、吡布特罗、氟丁特罗(flerbuterol)、瑞普特罗、班布特罗、茚达特罗、特布他林及其盐，例如沙美特罗的昔萘酸盐(1-羟基-2-萘甲酸盐)、沙丁胺醇的硫酸盐或福莫特罗的富马酸盐。抗胆碱能药物的实例包括芜地铵(例如以溴化物形式)、异丙托铵(例如以溴化物形式)、氧托铵(例如以溴化物形式)和噻托铵(例如以溴化物形式)。在一实施方案中，本发明化合物可与β2-肾上腺素受体激动剂(诸如维兰特罗)和抗胆碱能药物(诸如芜地铵)一起施用。
根据另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种支气管扩张剂的药物制剂。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由病毒感染加剧的COPD的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效的量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种支气管扩张剂。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种支气管扩张剂，其用于治疗由病毒感染加剧的COPD。
根据另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种支气管扩张剂用于制备用以治疗由病毒感染加剧的COPD的药物的用途。
以下实施方案适用于与一种或多种支气管扩张剂的组合相关的上述方面中的每一种。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种β2-肾上腺素受体激动剂。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种β2-肾上腺素受体激动剂和一种或多种抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种支气管扩张剂，其为β2-肾上腺素受体激动剂。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种支气管扩张剂，其为抗胆碱能药物。
在一实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂为维兰特罗。
在一实施方案中，抗胆碱能药物为芜地铵。在另一实施方案中，抗胆碱能药物为芜地溴铵。
根据另一方面，本发明提供一种药物制剂，其包含a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，b)一种或多种支气管扩张剂，和c)一种或多种抗炎剂。
根据另一方面，本发明提供一种治疗由病毒感染加剧的COPD的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效的量的：a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，b)一种或多种支气管扩张剂，和c)一种或多种抗炎剂。
根据另一方面，本发明提供a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，b)一种或多种支气管扩张剂和c)一种或多种抗炎剂，其用于治疗由病毒感染加剧的COPD。
根据另一方面，本发明提供a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，b)一种或多种支气管扩张剂及c)一种或多种抗炎剂的用途，其用于制备用以治疗由病毒感染加剧的COPD的药物。
以下实施方案适用于与一种或多种支气管扩张剂和一种或多种抗炎剂的组合相关的上述方面中的每一种。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种β2-肾上腺素受体激动剂。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种或多种β2-肾上腺素受体激动剂和一种或多种抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱能药物。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种支气管扩张剂，其为β2-肾上腺素受体激动剂。
在一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂包含一种支气管扩张剂，其为抗胆碱能药物。
在一实施方案中，β2-肾上腺素受体激动剂为维兰特罗。
在一实施方案中，抗胆碱能药物为芜地铵。在另一实施方案中，抗胆碱能药物为芜地溴铵。
在一实施方案中，一种或多种抗炎剂为皮质类固醇。
在另一实施方案中，皮质类固醇为糠酸氟替卡松。
在另一实施方案中，皮质类固醇为丙酸氟替卡松。
在另一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂为维兰特罗和芜地铵。
在另一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂为维兰特罗和芜地铵，且一种或多种抗炎剂为糠酸氟替卡松。
在另一实施方案中，一种或多种支气管扩张剂为维兰特罗和芜地铵，且一种或多种抗炎剂为丙酸氟替卡松。
本发明化合物可以具有优于已知PI4KIIIβ抑制剂的改良特征，例如与已知的P14KIIIβ抑制剂相比较，本发明的某些化合物可以具有以下特性中的一种或多种：
(i)更强PI4KIIIβ抑制活性；
(ii)改良的PI4KIIIβ选择性；
(iii)增加的酶T1/2；
(iv)改良的细胞效能；
(v)改良的肺保留；
(vi)改良的溶解性；和/或
(vii)较低身体组织内累积的化合物的水平。
如上所陈述，当施用时，与已知的PI4KIIIβ抑制剂相比较，较低水平的本发明化合物可以累积在身体组织中。特别地，本发明化合物可在脾脏中具有更低的累积水平。先前研究已展示PI4KIIIβ抑制剂在脾脏中的累积可以是不利的，例如可能造成细胞凋亡。
支持化合物
以下支持化合物说明了本发明，作为技术人员制备和使用本发明的化合物、制剂和方法的指导。尽管描述了本发明的特定实施方案，但技术人员将了解，可做出多种变化和改变。对以与其它制备类似的方式或通过其它制备的通用方法进行的制备的提及可涵盖例行参数，诸如时间、温度、后处理条件、试剂量的变化等的变化。
除非另外指定，否则涉及金属氢化物(包括氢化钠)和有机金属试剂的反应是在氩气或氮气下进行。
在以下中间体和支持化合物中，当化合物的相对立体化学性已经被识别时，这在化合物的名称和结构两者中显示。
在以下中间体和支持化合物中的某些中，参考其它中间体或化合物编号识别起始物质。这并不表示由任何特定中间体或支持化合物获得的实际物质(或‘批料’)必须在本文中例示的后续步骤中使用。
除非另外说明，否则起始物质均为市售。所有溶剂和市售试剂都为实验室级的，并且按原样使用。
在已知绝对立体化学且化合物为单个对映异构体的情况下，在适当情况下使用加粗或散列楔形符号在绝对立体化学未知，但已知为单一对映异构体的情况下，使用星号(*)。
使用‘ChemBioDraw Ultra v12’或‘ACD Name Pro 6.02’内的化合物命名程序得到中间体和支持化合物的名称。
如本文中所使用，这些过程、方案和实施例中使用的符号和规程符合当代科学文献，例如Journal of the American Chemical Society中使用的那些。
缩写
以下清单提供如本文中所使用的某些缩写和符号的定义。应了解，清单并非穷举的，但未在下文中定义的那些缩写和符号的含义将为本领域技术人员所显而易见。在描述本发明时，根据元素周期表识别化学元素。
Bu 丁基
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
CV 一个或多个柱体积
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMP 戴斯-马丁高碘烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡锭鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
IPA 异丙醇
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
rt 保留时间
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
HPLC 高效液相层析
MDAP 质量导向自动制备型HPLC
XPhos 二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-3-基)膦烷
XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)。
LCMS方法
方法A
柱：Acquity BEH C18(50mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含0.1％甲酸的水；B：含0.1％甲酸的乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，2.0/98，3.4/98，3.5/3，4.0/3。柱温度：35℃，流速：0.6mL/min。
方法B
柱：XBridge BEH C18(50mm×4.6mm，2.5μM)。流动相：A：5mM碳酸氢铵；B：乙腈。时间(min)/％B：0/5，0.5/5，1/15，3.3/98，5.2/98，5.5/5，6.0/5。柱温度：35℃，流速：1.3mL/min。
方法C
柱：Acquity BEH C18(50mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含0.1％甲酸的水；B：含0.1％甲酸的乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，2.5/98，3.4/98，3.5/3，4.0/3。柱温度：35℃，流速：0.6mL/min。
方法D
柱：XBridge BEH C18(50mm×4.6mm，2.5μM)。流动相：A：5mM碳酸氢铵；B：乙腈。时间(min)/％B：0/5，1.5/15，7/98，9/98，9.5/5，10/5。柱温度：35℃，流速：1.3mL/min。
方法E
柱：Acquity BEH C18(50mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含0.05％甲酸的水；B：含0.05％甲酸的乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，3.2/98，3.8/98，4.2/3，4.5/3。柱温度：35℃，流速：0.6mL/min。
方法F
柱：在40℃下的Acquity UPLC CSH C18柱(50mm×2.1mm i.d.1.7μm)。所采用的溶剂为：A＝含10mM碳酸氢铵的用氨溶液调节至pH 10的水。B＝乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.05/3，1.5/95，1.9/95，2.0/3。流速：1mL/min。MS：Waters ZQ。电离模式：交替扫描的正和负电喷射。
方法G
柱：Acquity BEH C18(50mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含0.1％甲酸的水；B：含0.1％甲酸的乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，3.2/98，3.8/98，4.2/3，4.5/3。柱温度：35℃，流速：0.6mL/min。
方法H
柱：Acquity BEH C18(50mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含5mM碳酸氢铵的水(pH10)：B：乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，2.5/98，3.4/98，3.5/3，4.0/3。柱温度：35℃，流速：0.6mL/min。
方法I
柱：Acquity BEH C18(100mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：含0.05％TFA的水；B：乙腈。时间(min)/％B：0/3，0.4/3，3.5/98，4.5/98，5.0/3，5.5/3。柱温度：35℃，流速：0.45mL/min。
方法J
柱：在40℃下的Acquity UPLC CSH C18(50mm×2.1mm，i.d.1.7μm)。所采用的溶剂为：A＝甲酸于水中的0.1％v/v溶液。B＝甲酸于乙腈中的0.1％v/v溶液。时间(min)/％B：0/3，1.5/95，1.9/95，2.0/3。流速：1mL/min。MS∶Waters ZQ。电离模式：交替扫描正和负电喷射。
方法K
柱：XSelect CSH C18(150mm×3.0mm，2.5μm)。流动相：含0.05％TFA的水；B：100％乙腈。时间(min)/％B：0/3，1/3，8/98，11/98，11.1/3，12/3。柱温度：35℃，流速：0.7mL/min。
方法L
柱：BEH C18(100mm×2.1mm，1.7μm)。流动相：A：含0.1％TFA的水，B：含0.1％TFA的乙腈。时间(min)/％B：0/3，8.5/100，9.0/100，9.5/3，10/3。柱温度：50℃，流速：0.55mL/min。
方法M
柱：CSH C18(100mm×2.1mm i.d.1.7μm)。流动相：A：甲酸于水中的0.1％v/v溶液；B：甲酸于乙腈中的0.1％v/v溶液。时间(min)/％B：0/3，8.5/99.9，9/99.9，9.5/3，10/3。柱温度：50℃。流速：0.8mL/min。
质量导向自动制备型HPLC(MDAP)
下文描述用于纯化化合物的质量导向自动制备型HPLC的方法。溶剂洗脱梯度范围在含0至99％溶剂B的溶剂A之间，且在至多25分钟的时间段内运行。
对于所有方法(除非指定)：
DAD检测为210nm至350nm。MS条件：MS：Waters ZQ
电离模式：交替扫描正/负电喷射
扫描范围：100至1000AMU。扫描时间：0.2s或0.50s。扫描间延迟：0.1s或0.2s注射体积：1mL或3mL。
方法A
柱：在环境温度下的Xselect CSH C18柱(150mm×30mm i.d.5μm装填直径)。所采用的溶剂为：
A＝10mM碳酸氢铵，其用氨水调节至pH 10。
B＝乙腈。
流速：40mL/min。
方法B
柱：在环境温度下的Xselect CSH C18柱(150mm×30mm i.d.5μm装填直径)。所采用的溶剂为：
A＝甲酸于水中的0.1v/v％溶液
B＝甲酸于乙腈中的0.1v/v％溶液。
流速：40mL/min。
中间体1
2-溴-1-甲基-1H-咪唑
在氮气氛围下将1-甲基-1H-咪唑(20g，244mmol)溶解于无水THF(200mL)中。在-78℃下搅拌溶液，且在-78℃下缓慢滴加n-BuLi(167mL，268mmol)。在1小时后，添加含CBr4(97g，292mmol)的无水THF(200mL)溶液。在-78℃下搅拌溶液2小时且在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2×200mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶层析纯化粗化合物，用含60％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法B)：rt＝1.89，[M+H]+＝161。
中间体2
3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈
将(3-氰基苯基)硼酸(16g，109mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(中间体1，15.8g，98mmol)和碳酸钠(46.2g，436mmol)于IPA(120mL)与水(120mL)中的混合物搅拌且用氮气脱气20分钟，并接着添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(4.45g，5.44mmol)且在密封管中在130℃下搅拌18小时。冷却后，用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，用水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶层析纯化粗化合物，用含70％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝0.57，[M+H]+＝184。
中间体3
(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺
在0℃下向3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲腈(中间体2，12g，65.5mmol)于含7M氨的甲醇(150mL)中的混合物中添加雷尼镍(5g，65.5mmol)。在室温下在氢气压力(60psi)下搅拌反应混合物24小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇(300mL)洗涤，且减压浓缩滤液。以相同的规模重复该反应。合并两批粗物质并通过中性氧化铝层析纯化，得到标题化合物。LCMS(方法D)：rt＝2.91，[M+H]+＝188。
中间体4
7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下向(Z)-1，4-二乙氧基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-醇化钠(21.64g，103mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加含4M HCl的1，4二噁烷(28.3mL)，然后添加5-甲基-1H-吡唑-3-胺(10g，103mmol)。将反应物加热至85℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于含10％甲醇的DCM(200mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。用盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发至干燥。用二乙醚研磨残余物以得到标题化合物。LCMS(方法A)：rt＝1.53，[M+H]+＝222。
中间体5
7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
向7-羟基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体4，10g，45.2mmol)添加三氯氧磷(50mL，536mmol)，且在90℃下搅拌反应物24小时。将反应混合物冷却至室温，且减压浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中，且通过使用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)将pH调节至中性。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于含10％甲醇的DCM(100mL)中，且吸附于二氧化硅(14g)上，接着通过二氧化硅层析(50g)纯化，用含10％乙酸乙酯的石油醚洗脱。合并产物级分且减压蒸发，得到标题化合物。LCMS(方法B)：rt＝3.13，[M+H]+＝240。
中间体6
7-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
向7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体5，15g，62.6mmol)于DCM(220mL)中的溶液中添加乙酸(25mL)和NIS(14.79g，65.7mmol)。在28℃下搅拌反应物6小时。用DCM(150mL)稀释反应混合物，用饱和硫代硫酸钠(2×90mL)、盐水(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法A)：rt＝2.24，[M+H]+＝366。
中间体7
3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5- 甲酸乙酯
向DIPEA(14.33mL，82mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中添加(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(中间体3，5.38g，28.7mmol)和7-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体6，10g，27.4mmol)，且搅拌反应物16小时。将反应混合物倒入冰冷的水(200mL)中，且过滤固体，用水(50mL)洗涤，且真空干燥，得到标题化合物。LCMS(方法A)：rt＝1.79，[M+H]+＝517。
中间体8
4-溴-1-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯
在70℃下向经搅拌的亚硫酸钠(16.55g，131mmol)和碳酸氢钠(11.03g，131mmol)于水(160mL)中的溶液中添加含5-溴-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(25g，88mmol)的1，4-二噁烷(160mL)。在70℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，且减压移除溶剂，得到呈白色固体的粗中间体。将粗产物溶解于DMF(300mL)中并在室温下添加碘代甲烷(10.95mL，175mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压干燥。用正戊烷(100mL)洗涤粗化合物，得到标题化合物。LCMS(方法A)：rt＝1.84，[M+H]+＝265。
中间体9
2-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
在室温下向经搅拌的4-溴-1-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯(中间体8，15g，56.6mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(21.55g，85mmol)于1，4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加乙酸钾(8.33g，85mmol)。反应混合物用氩气脱气15分钟，接着在室温下向反应混合物添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(2.31g，2.83mmol)，并在氩气氛围下再次脱气15分钟。在100℃下搅拌反应混合物3小时。冷却后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇(50mL)洗涤，且减压浓缩滤液。通过硅胶层析纯化粗产物，用于含20％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法E)：rt＝2.16，[M+H]+＝313。
中间体10
3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基) 氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体9，680mg，2.179mmol)、3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体7，750mg，1.453mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(57.1mg，0.073mmol)和氟化钾(253mg，4.36mmol)溶解于微波小瓶中的1，4-二噁烷(10mL)和水(5mL)中，且该小瓶经密封并用氮气脱气。在80℃下搅拌反应物16小时。添加另外的氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(21-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(57.1mg，0.073mmol)、氟化钾(253mg，4.36mmol)和2-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体9，680mg，2.179mmol)，且在80℃下将反应物再搅拌8小时。添加另外的氯(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(57.1mg，0.073mmol)、氟化钾(253mg，4.36mmol)和2-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体9，680mg，2.179mmol)，且在80℃下将反应物再搅拌16小时。将反应物冷却至室温，经由硅藻土过滤(用3×20mL乙酸乙酯洗涤)且真空移除溶剂。将反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间并分离有机相，经由疏水性过滤器干燥，且真空移除溶剂。通过二氧化硅层析(120g)纯化，经20CV用含0％至100％乙酸乙酯的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.04，[M+H]+＝515。
中间体11
(3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄 基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)甲醇
在氮气氛围下在0℃下将3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体10，180mg，0.313mmol)溶解于THF(5mL)中，且添加氢化锂铝(1M于THF中)(0.626mL，0.626mmol)，接着将反应物再搅拌3小时。通过添加2M氢氧化钠(5mL)淬灭反应物，且再搅拌1小时。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取有机相，经由疏水性过滤器干燥有机相且真空移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝533。
中间体12
3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基) 氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲醛
将(3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)甲醇(中间体11，112mg，0.21mmol)溶解于DCM(2.5mL)中，添加二氧化锰(32mg，0.368mmol)，且在室温下搅拌反应物4小时。添加另外的二氧化锰(183mg，2.103mmol)，且在室温下将反应物再搅拌16小时。经由硅藻土筒过滤反应混合物，用DCM(3×5mL)洗涤且真空移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.0，[M+H]+＝531。
中间体13
7-((叔丁氧基羰基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)-3-碘-2-甲基吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
向2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体7，3.8g，9.73mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加DIPEA(5.1mL，29.2mmol)、DMAP(1.189g，9.73mmol)和Boc-酸酐(3.39mL，14.6mmol)，并在室温下搅拌反应物16小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于DCM(30mL)中，吸附于硅胶(5g)上，且通过硅胶层析(15g)纯化，用含乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法G)：rt＝2.14，[M+H]+＝617。
中间体14
(5-(羟基甲基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向7-((叔丁氧基羰基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体13，500mg，0.811mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(92mg，2.433mmol)，且在10℃下搅拌反应物3小时。用1M HCl(5mL)淬灭反应混合物，pH调节至6，接着浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法H)：rt＝2.01，[M+H]+＝573。
中间体15
(5-甲酰基-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基) 苄基)氨基甲酸叔丁酯
一次性向经搅拌的(5-(羟基甲基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体14，1306mg，2.274mmol)于DCM(7.5mL)中的溶液中添加DMP(1752mg，4.13mmol)。使反应物搅拌18小时。添加饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)，且在室温下搅拌反应物2小时。将反应混合物分配于DCM(150mL)与水(150mL)之间。分离有机层且用另外的DCM(2×50mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)洗涤合并的有机层，通过疏水性玻璃料且接着真空蒸发。将残余物溶解于最少量的DCM中且通过硅胶层析(120g)纯化，用含0-50％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.27，[M+H]+＝573。
中间体16
1-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯
在氮气氛围下在0℃下向经搅拌的(2-甲氧基苯基)(甲基)硫烷(50g，324mmol)于DCM(1L)中的溶液中添加m-CPBA(140g，810mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。用DCM(300mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸钠水溶液(2×500mL)洗涤。用DCM(200mL)萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤且减压蒸发，得到标题化合物。LCMS(方法I)：rt＝2.28，[M+H]+＝187。
中间体17
2-((2-甲氧苯基)磺酰基)乙醇
在氮气氛围下在-78℃下向经搅拌的1-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯(中间体16，25g，123mmol)于THF(250mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(115mL，184mmol)，且在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着冷却至0℃。分批添加多聚甲醛(73.6g，2450mmol)，接着在0℃下搅拌反应混合物2小时。用氯化铵溶液(120mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机物且用无水硫酸钠干燥，过滤且减压蒸发。将粗化合物预吸附至硅胶(4g)上且通过硅胶层析(10g柱，含80％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝1.16，[M+H]+＝217。
中间体18
2-((5-溴-2-甲氧苯基)磺酰基)乙醇
在氮气氛围下在室温下向经搅拌的2-((2-甲氧苯基)磺酰基)乙醇(中间体17，10g，46.2mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加重结晶的NBS(16.46g，92mmol)。使反应混合物升温至50℃维持18小时。将反应混合物冷却至室温，且用乙酸乙酯(300mL)稀释并用冰冷的水(2×500mL)洗涤。分离有机层，且再次用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层且用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。将粗化合物预吸附至硅胶(10g)上且通过硅胶层析(90g柱，含40％乙酸乙酯的己烷)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝1.85，[M+H]+295。
中间体19
2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5一四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰 基)乙醇
在室温下向经搅拌的2-((5-溴-2-甲氧苯基)磺酰基)乙醇(中间体18，10g，33.9mmol)于1，4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(17.2g，67.8mmol)和乙酸钾(9.98g，102mmol)，接着反应混合物用氮气脱气15分钟。添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(2.77g，3.39mmol)，且在密封管中在100℃下加热反应混合物3小时。在硅藻土垫上过滤反应混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤硅藻土。减压浓缩合并的有机物。以相同的规模重复该反应。将两批粗产物共混且溶解于DCM(100mL)中。用木炭(5g)处理混合物，且回流10分钟，接着在硅藻土垫上过滤。用DCM(2×100mL)洗涤硅藻土。减压浓缩合并的有机物。通过硅胶层析(含乙酸乙酯的石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝2.17，[M+H]+＝343。
中间体20
(5-甲酰基-3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a] 嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
向微波小瓶中装入1，4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的(5-甲酰基-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15，487mg，0.851mmol)、2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇(中间体19，415mg，1.03mmol)、PdCl2(dPPf)(64mg，0.087mmol)以及氟化钾(151mg，2.6mmol)。密封反应容器且在微波反应器中在100℃下加热总共1.5小时。反应混合物通过硅藻土，用甲醇(50mL)洗涤且真空蒸发。将残余物溶解于DCM(30mL)中且用水(15mL)分配。分离有机层且用另外的DCM(2×20mL)萃取水层。合并的有机层通过疏水性玻璃料且真空蒸发。通过二氧化硅层析(80g)纯化残余物，经20CV用含50％-100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.06，[M+H]+＝661。
中间体21
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丙-2-醇
在氮气下在0℃下于THF(5mL)中搅拌3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体7，275mg，0.533mmol)。经2分钟添加甲基溴化镁(1M于二丁醚中)(1.75mL，1.75mmol)，且使混合物升温至室温，接着静置4.5小时。用水(2mL)淬灭反应混合物，接着用DCM(50mL)和水(50mL)分配。收集有机相，且用DCM(50mL)和随后的乙酸乙酯(50mL)洗涤水相。合并的有机层通过疏水性玻璃料且蒸发至干燥。在DCM(2mL)中将残余物装载至硅胶柱(40g)上且用含10％-60％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.7，[M+H]+＝503。
中间体22
5-溴-2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺
向经搅拌的5-溴-2-氯苯甲酸(12.5g，53.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加3-(甲氨基)丙-1-醇(5.21g，58.4mmol)、DIPEA(27.8mL，159mmol)和HATU(22.2g，58.4mmol)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。用水(100mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层且减压浓缩。将粗产物溶解于DCM(50mL)中，预吸附至硅胶(50g)上，且通过硅胶层析(150g，100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法K)：rt＝5.30，[M+H]+＝306。
中间体23
2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(424，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯甲酰胺
向经搅拌的5-溴-2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺(中间体22，10g，32.6mmol)于1，4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(9.69g，38.2mmol)、乙酸钾(9.60g，98mmol)，且反应物用氩气脱气30分钟。添加PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.266g，0.326mmol)，且混合物脱气20分钟。将反应混合物加热至100℃维持18小时。将反应混合物冷却至室温，且经由硅藻土垫过滤并用含10％甲醇的DCM洗涤，接着减压浓缩。将粗产物溶解于DCM(50mL)中，预吸附至氟罗里硅土(florisil，50g)上且通过硅胶层析(250g，含0至100％乙酸乙酯的石油醚)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法L)：rt＝2.45，[M+H]+＝354。
中间体24
(S)-(5-溴-2-甲氧苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
向5-溴-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.164mmol)和HATU(987mg，2.6mmol)于2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.134mL，6.49mmol)，且在氮气下在室温下搅拌反应物30分钟。接着添加(S)-吡咯烷-3-醇(226mg，2.6mmol)，且在室温下将反应物搅拌过夜并添加DMF(5mL)。减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和5％氯化锂溶液(50mL)稀释，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，减压浓缩并在氮气流下进一步干燥过夜。将残余物装载于DCM中并通过二氧化硅层析(80g)纯化，用含乙酸乙酯：乙醇(3∶1，v/v，含有1％三乙胺)的乙酸乙酯(0％，2CV；0至100％，12CV)洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.73，[M+H]+＝300。
中间体25
(S)-(3-羟基吡咯烷-1一基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-123，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基)甲酮
合并(S)-(5-溴-2-甲氧苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体24，750mg，2.249mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(628mg，2.474mmol)、乙酸钾(662mg，6.75mmol)、PdCl2(dppf)(165mg，0.225mmol)和1，4-二噁烷(6mL)，并通过排空-再填充置于氮气下。将混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。自反应混合物减压移除溶剂。将残余物悬浮于乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)中，并经由硅藻土过滤，用另外的乙酸乙酯(50mL)冲洗。用盐水(20mL)稀释溶液，且用另外的乙酸乙酯(100mL)洗涤水层，将合并的有机层通过疏水性玻璃料，并减压移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.85，[M+H]+＝348。
中间体26
(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-甲酰基-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体15，465mg，0.812mmol)溶解于THF(10mL)中，并冷却至-78℃。经2分钟滴加甲基溴化镁(1M于二丁醚中)(0.85mL，0.85mmol)。在1小时45分钟后，添加甲基溴化镁(1M于二丁醚中)(0.203mL，0.203mmol)，且在-78℃下将混合物再搅拌3小时。添加饱和氯化铵水溶液(5mL)和水(10mL)，且将混合物搅拌10分钟，同时升温至室温。添加DCM(20mL)，且转移混合物并收集有机层。用DCM(2×20mL)进一步洗涤水层，且将合并的有机层通过疏水性玻璃料并蒸发至干燥。在DCM(1.5mL)中将残余物湿式装载至硅胶柱上，且经30CV用含50％-60％乙酸乙酯的环己烷且接着经10CV用含60％-85％乙酸乙酯的环己烷洗脱。合并含有产物的级分并蒸发至干燥，接着用二乙醚研磨，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.2，[M+H]+＝589。
中间体27
5-溴-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下向经搅拌的5-溴-2-甲氧基苯甲酸(288.9mg，1.250mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加HATU(458.3mg，1.205mmol)和DIPEA(0.655mL，3.75mmol)。在10分钟后添加3-(甲氨基)丙-1-醇(0.146mL，1.500mmol)。在2小时后真空移除溶剂，且用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释所得残余物。用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取分离的水相。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.78，[M+H]+＝303。
中间体28
N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺
将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.114g，4.39mmol)、乙酸钾(1.077g，10.97mmo1)、PdCl2(dppf).DCM加合物(0.299g，0.366mmol)和1，4-二噁烷(7mL)合并并置于氮气下(在真空/氮气之间循环3次)。添加5-溴-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体27，1.7g，3.66mmol)于1，4-二噁烷(7mL)中的溶液，并使混合物在真空/氮气之间循环3次。随后将反应物在微波反应器中于100℃下加热90分钟。冷却后，经由硅藻土过滤混合物，用DCM(50mL)洗涤并真空移除溶剂。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(60mL)、水(60mL)和盐水(20mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)再萃取分离的水层。合并的有机层通过疏水性玻璃料且真空移除溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用含50％-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝350。
中间体29
5-溴-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺
向经搅拌的5-溴-2-甲氧基苯甲酸(500mg，2.164mmol)于2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.87mmol)和HATU(980mg，2.58mmol)。15分钟后，添加2-(乙氨基)乙-1-醇(0.25mL，2.56mmol)，并将反应物搅拌过夜。将混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。用乙酸乙酯(50mL)进一步萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机相，且减压移除溶剂。通过硅胶层析纯化残余物，用含0至100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.8，[M+H]+＝302。
中间体30
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺
将5-溴-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺(中间体29，1.2g，3.97mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.18g，4.65mmol)、PdCl2(dppf)(0.301g，0.411mmol)、乙酸钾(1.17g，11.92mmol)和1，4-二噁烷(8mL)合并，并通过排空和再填充置于氮气下。将混合物在微波反应器中在100℃下加热1.5小时。冷却后，经由硅藻土过滤反应混合物，用甲醇(250mL)洗涤且减压移除溶剂。将残余物再溶解于DCM(30mL)中且用水(30mL)分配。用DCM(3×30mL)再萃取水层，并将合并的有机萃取物通过疏水性玻璃料，且蒸发至干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt 0.92，[M+H]+＝350。
中间体31
5-溴-2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺
向经搅拌的5-溴-2-氯苯甲酸(509mg，2.162mmol)于2-MeTHF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.30mmol)和HATU(1.05g，2.76mmol)，且在室温下搅拌反应物15分钟。添加2-(乙氨基)乙-1-醇(0.25mL，2.56mmol)且搅拌反应物过周末。将混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间。用乙酸乙酯(50mL)进一步洗涤水相，且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤合并的有机相，并减压移除溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用含20％-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱。合并含有产物的级分，且蒸发至干燥。通过反相柱层析进一步纯化残余物，用含20％-60％乙腈(含有0.01％氨)的10mM碳酸氢铵水溶液(用氨溶液调节至pH 10)洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法E)：rt＝0.85，[M+H]+＝306。
中间体32
2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)苯甲酰胺
将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(462mg，1.819mmol)、5-溴-2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(中间体31，453mg，1.478mmol)、PdCl2(dppf)(111mg，0.152mmol)和乙酸钾(445mg，4.53mmol)合并于1，4-二噁烷(4mL)中。脱气混合物且在微波反应器中在100℃下加热1小时，三次。冷却后，经由硅藻土过滤混合物，用甲醇(100mL)洗涤且真空移除溶剂。将残余物分配于DCM(20mL)与水(10mL)之间。用DCM(2×10mL)进一步洗涤分离的水层。合并的有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法D)：rt＝1.05，[M+H]+＝354。
中间体33
5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
将HATU(1.391g，3.66mmol)和DIPEA(1.72mL，9.85mmol)添加至5-溴-2-甲氧基苯甲酸(0.752g，3.25mmol)于THF(10mL)中的经搅拌的悬浮液并搅拌20分钟。添加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.382g，3.32mmol)，且将反应混合物搅拌18小时。在真空中移除溶剂。将反应混合物分配于DCM(50mL)与水(50mL)之间，用DCM(2×20mL)进一步萃取水相，且经由疏水性玻璃料过滤有机相且真空移除溶剂。将残余物溶解于最少量的DCM中且通过硅胶层析(120g)纯化，用含0-100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝328。
中间体34
2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(424，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
合并5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(中间体33，746mg，2.273mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(692mg，2.73mmol)、PdCl2(dppf).DCM(194mg，0.238mmol)、乙酸钾(664mg，6.77mmol)及1，4-二噁烷(10mL)且在微波反应器中在100℃下加热1小时。经由硅藻土过滤反应混合物且真空移除溶剂。将残余物分配于水(25mL)与DCM(25mL)之间，用DCM(2×15mL)进一步萃取水相，且经由疏水性玻璃料过滤有机相，接着蒸发至干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.01，[M+H]+＝376。
中间体35
5-溴-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
在室温下将5-溴-2-甲基苯甲酸(504mg，2.344mmol)、HATU(1053mg，2.77mmol)及DIPEA(0.5mL，2.86mmol)于DMF(4mL)中搅拌30分钟，之后添加3-(甲氨基)丙-1-醇(0.275mL，2.83mmol)。3小时后将混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与水(15mL)之间。用乙酸乙酯(15mL)进一步萃取分离的水层。用5％氯化锂水溶液(2×10mL)、水(10mL)及盐水(10mL)洗涤合并的有机层。将有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用含50％-100％乙酸乙酯的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.80，[M+H]+＝286。
中间体36
N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯甲酰胺
将乙酸钾(636mg，6.48mmo))、5-溴-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(中间体35，685mg，2.154mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(663mg，2.61mmol)和PdCl2(dppf)(131mg，0.179mmol)合并于1,4-二噁烷(5mL)中。通过在真空与氮气之间循环五次将混合物置于氮气下，且在微波反应器中在100℃下加热1小时。冷却后，在真空中移除溶剂且将残余物分配于DCM(30mL)与水(20mL)之间。用DCM(2×20mL)进一步洗涤分离的水层，且将合并的有机层通过疏水性玻璃料，并真空移除溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.97，[M+H]+＝334。
中间体37
(S)-(5-溴-2-氯苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-氯苯甲酸(480mg，2.039mmol)及(S)-吡咯烷-3-醇(178mg，2.039mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.73，[M+H]+＝303。
中间体38
(S)-(2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(3-羟基 吡咯烷-1-基)甲酮
使用(S)-(5-溴-2-氯苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体37)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.72，[M+H]+＝352。
中间体39
(S)-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(0.747g，3.23mmol)和(S)-2-(甲氨基)丙-1-醇(0.321g，3.6mmol)以类似于中间体35的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.77，[M+H]+＝302。
中间体40
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
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使用(S)-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体39)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝350。
中间体41
3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
使用NBS以类似于中间体6的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝1.11，[M+H]+＝320。
中间体42
3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5- 甲酸乙酯
在氮气下将3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体41，685mg，2.15mmol)、(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(中间体3，443mg，2.365mmol)及DIPEA(0.751mL，4.3mmol)在80℃下在DMSO(5mL)中搅拌3.5小时。冷却后，将混合物倒在冰冷的水上，且通过过滤收集沉淀物。接着将滤饼溶解于DCM中，减压干燥且用二乙醚研磨，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.06，[M+H]+＝469。
中间体42的替代性制备
在DMSO(500mL)中在80℃下将3-溴-7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体41，50g，157mmol)、(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(中间体3，35.3g，188mmol)和DIPEA(54.8mL，314mmol)搅拌3小时。冷却后，将反应混合物倒入冰冷的水中，且通过过滤收集沉淀物。用二乙醚(500mL)研磨所获得的固体，过滤且干燥，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝1.44，[M+H]+＝469。
中间体43
2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-6-基)丙-2-醇
在氮气下在0℃下于THF(35mL)中搅拌3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体42，1.76g，3.75mmol)。经10分钟添加甲基氯化镁(3M在THF中)(5.6mL，16.8mmol)，且在0℃下将混合物搅拌30分钟。将混合物升温至室温，且搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应混合物，接着用DCM(100mL)及饱和氯化铵水溶液(100mL)分配。收集有机相且用DCM(2×25mL)洗涤水相。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且蒸发至干燥。在氮气下在0℃下于THF(35mL)中搅拌残余物。经10分钟添加甲基氯化镁(3M于THF中)(3.75mL，11.25mmol)，且在0℃下将混合物搅拌40分钟，之后将其在室温下搅拌20分钟。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应混合物，接着用DCM(100mL)及饱和氯化铵水溶液(100mL)分配。收集有机相且用DCM(2×25mL)洗涤水相。合并的有机层通过疏水性玻璃料，减压浓缩并在高真空线中干燥4天，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.65，[M+H]+＝455。
中间体43的替代性制备
在氮气下在5℃下于DCM(300mL)及THF(100mL)中搅拌3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体42，81g，173mmol)。经45分钟滴加甲基氯化镁(3M于THF中)(230mL，690mmol)，维持内部温度低于15℃，且搅拌另外的10分钟。用饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭混合物且分配于DCM(2L)与水(2L)之间。用硫酸镁干燥有机相且减压浓缩。将所得残余物溶解于DCM(500mL)及THF(250mL)中且在氮气下冷却至0℃。经1小时滴加甲基氯化镁(3M于THF中)(173mL，518mmol)，维持内部温度低于10℃。添加后，在5℃下搅拌混合物10分钟。用饱和氯化铵水溶液(400mL)淬灭混合物且分配于DCM(2L)与水(2L)之间。用硫酸镁干燥有机相且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.60，[M+H]+＝455。
中间体44
(S)-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用5-溴-2-甲基苯甲酸(800mg，3.72mmol)及(S)-2-(甲氨基)丙-1-醇(332mg，3.72mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.82，[M+H]+＝286。
中间体45
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺
使用(S)-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(中间体44)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.92，[M+H]+＝334。
中间体46
5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(483mg，2.091mmol)及二甲胺(2M于THF中)(1.254mL，2.509mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.85，[M+H]+＝258。
中间体47
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酰胺
使用5-溴-2-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(中间体46)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.01，[M+H]+＝306。
中间体48
(R)-(5-溴-2-氯苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-氯苯甲酸(503mg，2.136mmol)及(R)-吡咯烷-2-基甲醇以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝320。
中间体49
(R)-(2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(2-(羟基 甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
使用(R)-(5-溴-2-氯苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体48)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝366。
中间体50
(R)-(5-溴-2-甲基苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
当以一次添加(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.3mL，3.04mmol)时，在室温下将5-溴-2-甲基苯甲酸(534mg，2.483mmol)、HATU(1074mg，2.82mmol)及DIPEA(0.520mL，2.98mmol)于DMF(1mL)及THF(5mL)中搅拌30分钟。搅拌反应物18小时。在真空中移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中且用水(20mL)分配。分离有机层并用5％氯化锂水溶液(2×10mL)、水(10mL)及盐水(10mL)洗涤。有机层接着通过疏水性玻璃料，并真空移除溶剂。将残余物溶解于最小量的DCM中且装载至硅胶柱(80g)上，并经12CV通过含0％至100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.87，[M+H]+＝298。
中间体51
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮
使用(R)-(5-溴-2-甲基苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体50)以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.02，[M+H]+＝346。
中间体52
5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(400mg，1.731mmol)及2-(甲氨基)乙-1-醇(0.167mL，2.078mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.72，[M+H]+＝288。
中间体53
N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺
使用5-溴-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体52)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.85，[M+H]+＝336。
中间体54
(5-溴-2-甲氧苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(503mg，2.177mmol)及3-甲基吡咯烷-3-醇(244mg，2.412mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.76，[M+H]+＝314。
中间体55
(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮
使用(5-溴-2-甲氧苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体54)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝362。
中间体56
(5-溴-2-甲氧苯基)(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲酮
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(528mg，2.285mmol)及1，4-氧氮杂环庚烷(272mg，2.69mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.87，[M+H]+＝316。
中间体57
(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(1，4-氧氮 杂环庚烷-4-基)甲酮
使用(5-溴-2-甲氧苯基)(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲酮(中间体56)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.0，[M+H]+＝362。
中间体58
(S)-(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-甲基苯甲酸(493mg，2.293mmol)及(S)-吡咯烷-3-醇(0.23mL，2.77mmol)以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.75，[M+H]+＝284。
中间体59
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基)甲酮
使用(S)-(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体58)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.87，[M+H]+＝332。
中间体60
(S)-(5-溴-2-甲氧苯基)(3-甲基吗啉代)甲酮
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸(505mg，2.186mmol)及(S)-3-甲基吗啉(251mg，2.481mmol)以类似于中间体50的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.92，[M+H]+＝314。
中间体61
(S)-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(3- 甲基吗啉代)甲酮
/>
使用(S)-(5-溴-2-甲氧苯基)(3-甲基吗啉代)甲酮(中间体60)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.04，[M+H]+＝362。
中间体62
(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-甲基苯甲酸(394mg，1.832mmol)及3-甲基吡咯烷-3-醇(222mg，2.199mmol)以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.81，[M+H]+＝298。
中间体63
(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基)甲酮
使用(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体62)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝346。
中间体64
7-((3-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙 酯
使用(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(可购自Sigma-Aldrich Inc.)以类似于中间体42的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.21，[M+H]+＝455。
中间体65
7-((3-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙 酯
使用7-((3-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体64)以类似于中间体43的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.20，[M+H]+＝441。
中间体66
(R)-(5-溴-2-甲氧苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
使用5-溴-2-甲氧基苯甲酸及(R)-吡咯烷-2-基甲醇以类似于中间体35的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.83，[M+H]+＝314。
中间体67
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮
使用(R)-(5-溴-2-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体66)以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.02，[M+H]+＝362。
中间体68
5-溴-2-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺
使用含5-溴-2-氯苯甲酸及2-(甲氨基)乙-1-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.77，[M+H]+＝294。
中间体69
2-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)苯甲酰胺
使用中间体68以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.75，[M+H]+＝340。
中间体70
5-溴-N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用5-溴-2-甲基苯甲酸及2-(甲氨基)乙-1-醇以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.76，[M+H]+＝274。
中间体71
N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯甲酰胺
使用中间体70以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.85，[M+H]+＝320。
中间体72
5-溴-N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基甲酰胺
使用含5-溴-2-甲基苯甲酸及2-(乙氨基)乙-1-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.84，[M+H]+＝286。
中间体73
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺
使用中间体72以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝334。
中间体74
2-(2-甲基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
在室温下向经搅拌的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(25g，257mmol)于1，4-二噁烷(150mL)中的溶液中添加3-氧代戊二酸二乙酯(56.8mL，309mmol)，然后添加乙酸(7.37mL，129mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6小时。使混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤且干燥，得到标题化合物。LCMS(方法H)：rt＝1.55，[M+H]+＝236。
中间体75
2-(7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
在0℃下向经搅拌的2-(2-甲基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(中间体74，22.5g，96mmol)于乙腈(250mL)中的溶液中添加DIPEA(33.4mL，191mmol)、N-甲基吗啉(0.105mL，0.956mmol)及POCl3(17.83mL，191mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。反应完成后，浓缩混合物，并接着倒在冰/水上。用碳酸氢钠中和混合物并用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过二氧化硅层析(含0至20％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LCMS(方法H)：rt＝2.05，[M+H]+＝254。
中间体76
2-(7-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯
在0℃下向经搅拌的2-(7-氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(中间体75，8g，31.5mmol)于DMF(160mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(7.09g，31.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物1小时。将反应混合物倒在冰冷的水上且通过过滤收集沉淀的固体。通过二氧化硅层析(含0至10％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物，得到标题化合物。LCMS(方法H)：rt＝2.43，[M+H]+＝380。
中间体77
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)乙酸乙酯
将2-(7-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(中间体76，6g，15.81mmol)、(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(中间体3，3.55g，18.97mmol)及DIPEA(5.52mL，31.6mmol)于DMSO(50mL)中的混合物搅拌并在60℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物倒在冰冷的水(300mL)上，且通过过滤收集沉淀的固体，接着减压干燥，得到标题化合物。LCMS(方法H)：rt＝1.74，[M+H]+＝531。
中间体78
2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
/>
在氮气下将5-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(20g，68.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(17.39g，68.5mmol)、乙酸钾(20.16g，205mmol)及氯化双(三苯膦)钯(II)(3.85g，5.48mmol)于1，4-二噁烷(200mL)中的溶液/悬浮液加热至100℃。在100℃下搅拌反应混合物20小时，并接着使其冷却。经由硅藻土垫过滤反应混合物。用乙酸乙酯(250mL)洗涤该垫。向滤液添加1M盐酸(250mL)。用盐水(100mL)洗涤有机相，且接着用硫酸镁干燥。在真空中移除溶剂。将其溶解于DCM中且施加至二氧化硅筒(750g)，且经9CV用含0-50％乙酸乙酯的环己烷的梯度洗脱。将所需级分合并，且在真空蒸发，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝1.16，[M+H]+＝293。
中间体79和中间体80
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丙酸乙酯和2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基丙酸乙酯
在干燥小瓶中，在氮气下在0℃下于THF(4.0mL)中搅拌2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(中间体77，400mg，0.754mmol)。添加碘代甲烷(0.05mL，0.8mmol)且在0℃下将混合物搅拌1分钟，之后添加LiHMDS(1M于THF中)(1.6mL，1.6mmol)。在0℃下搅拌反应物5分钟，随后升温至室温。15分钟后，用饱和NH4Cl水溶液(2mL)稀释反应混合物且搅拌5分钟。将混合物转移至具有DCM(20mL)及水(20mL)的分液漏斗。分配各相且收集有机层。用DCM(2×10mL)进一步洗涤水层，且用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，将其经由疏水性玻璃料过滤且蒸发至干燥。自DCM(1mL)将粗产物湿式装载至28g KP-NH柱上，并用含10％-50％乙酸乙酯：乙醇(3：1，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱。通过反相层析进一步纯化样本，用含40％-90％乙腈的pH 10缓冲碳酸铵水洗脱。单独合并含有各产物的级分，将其减压浓缩，并在真空烘箱中干燥过周末，得到所需标题化合物。中间体79：LCMS(方法F)：rt＝1.16，[M+H]+＝545。中间体80：LCMS(方法F)：rt＝1.27，[M+H]+＝559。
中间体81
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丙-1-醇
在氮气下在0℃下于THF(1.5mL)中搅拌2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙酸乙酯(中间体79，87mg，0.160mmol)。滴加DIBAL-H(1M于THF中)(0.5mL，0.5mmol)，且将混合物搅拌45分钟。用1M罗谢尔盐水溶液淬灭混合物，且剧烈搅拌30分钟。用DCM(10mL)及水(10mL)分离混合物。用DCM(2×10mL)进一步洗涤分离的水相，并将合并的有机物通过疏水性玻璃料，且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.99，[M+H]+＝503。
中间体82
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基丙酸乙酯(中间体80)以类似于中间体81的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.12，[M+H]+＝517。
中间体83
(5-溴-2-甲氧苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
使用含5-溴-2-甲氧基苯甲酸和吡咯烷-2-基甲醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.84，[M+H]+＝314。
中间体84
(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯基)甲酮
使用中间体83以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.96，[M+H]+＝362。
中间体85
(R)-5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用含5-溴-2-甲氧基苯甲酸和(R)-2-(甲氨基)丙-1-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.82，[M+H]+＝286。
中间体86
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺
使用中间体85以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝334。
中间体87
5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用含5-溴-2-甲基苯甲酸和2-(甲氨基)丙-1-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.82，[M+H]+＝286。
中间体88
N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯甲酰胺
使用5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(中间体87)以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝334。
中间体89
(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
使用含5-溴-2-甲基苯甲酸和吡咯烷-3-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.75，[M+H]+＝284。
中间体90
(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)甲酮
使用(5-溴-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体89)以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.84，[M+H]+＝332。
中间体91
5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
使用含5-溴-2-甲氧基苯甲酸和2-(甲氨基)丙-1-醇的THF以类似于中间体29的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.76，[M+H]+＝302。
中间体92
N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)苯甲酰胺
使用5-溴-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(中间体91)以类似于中间体36的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.89，[M+H]+＝350。
中间体93和中间体94
(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑- 2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，异构体1和异构体2
使用Chiralpak AD-H(30mm×250mm，5μm)和30％乙醇(含有0.2％异丙胺)/庚烷(含有0.2％异丙胺)的溶剂系统在30mL/min下分离(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26，60mg，0.123mmol)，得到手性标题化合物。异构体1：LCMS(方法F)：rt＝0.97，[M+H]+＝489。手性HPLC：rt10.73，99.7％。异构体2：LCMS(方法F)：rt＝0.97，[M+H]+＝489。手性HPLC：rt7.53，100％。
中间体95
5-溴-N，2-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
使用含5-溴-2-甲基苯甲酸和N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺的THF以类似于中间体33的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.96，[M+H]+＝312。
中间体96
N，2-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯甲酰胺
使用5-溴-N，2-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(中间体95)以类似于中间体32的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.06，[M+H]+＝360。
中间体97
2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮
在氮气氛围下将5-甲基-1H-吡唑-3-胺(50g，515mmol)溶解于乙醇(500ml)中。在乙醇中添加乙醇钠(334g，1030mmol)，然后添加丙二酸二乙酯(86mL，566mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。使反应混合物冷却至室温，且通过过滤收集沉淀的固体，用过量乙醇(1000mL)洗涤且干燥，得到标题化合物。LCMS(方法B)：rt＝0.48，[M+H]+＝166。
中间体98
5，7-二氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
将2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(中间体97，35g，212mmol)添加至三氯氧磷(395ml，4239mmol)，且在100℃下将混合物加热24小时。将混合物冷却至室温，并减压蒸馏过量三氯氧磷。与甲苯(2×200ml)共蒸馏混合物。通过硅胶柱层析(含20％乙酸乙酯的石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物。LCMS(方法B)：rt＝3.21，[M+H]+＝201。
中间体99
5，7-二氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
在0℃下向经搅拌的5，7-二氯-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(中间体98，15g，74.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中分批添加乙酸(29.8mL，520mmol)，然后添加NIS(16.70g，74.2mmol)。在0℃下将所得反应混合物搅拌1小时。添加10％亚硫酸钠水溶液(200mL)且在室温下剧烈搅拌30分钟。分离DCM层并用饱和硫代硫酸钠(300mL)、盐水(200mL)和随后的水(100mL)洗涤，且用无水硫酸钠干燥有机层且过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物。LCMS(方法E)：rt＝2.37，[M+H]+＝328。
中间体100
5-氯-3-碘-2-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7- 胺
将(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)甲胺(中间体3，31g，122mmol)、5，7-二氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(中间体99，39.9g，122mmol)和DIPEA(63.8mL，365mmol)于DMSO(500mL)中的混合物搅拌并在50℃下加热18小时。冷却后，将反应混合物倒在冰冷的水(1500mL)上。通过过滤收集沉淀的固体，减压干燥，得到标题化合物。LCMS(方法C)：rt＝2.19，[M+H]+＝479。
中间体101
(5-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基) 氨基甲酸叔丁酯
向经搅拌的5-氯-3-碘-2-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(中间体100，50g，96mmol)于DCM(1000mL)中的溶液中添加DIPEA(25.03mL，143mmol)、DMAP(1.167g，9.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(33.3mL，143mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。用DCM(1000mL)稀释反应混合物，用水(1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶层析(含80％乙酸乙酯的石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物。LCMS(方法D)：rt＝6.33，[M+H]+＝579。
中间体102
(5-氯-3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-碘-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体101，506mg，0.874mmol)、2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇(中间体19，268mg，0.783mmol)、三苯基胂(13mg，0.042mmol)、PdCl2(PhCN)2(18mg，0.047mmol)和碳酸钠(193mg，1.821mmol)合并于1，4-二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中。将混合物用氮气鼓泡1分钟并加热至80℃维持4小时。添加2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇(中间体19，113mg，0.330mmol)、三苯基胂(13mg，0.042mmol)及PdCl2(PhCN)2(18mg，0.047mmol)。将混合物用氮气鼓泡1分钟，并接着加热至80℃过夜。使混合物冷却且减压浓缩。在乙酸乙酯(20mL)中浆化残余物，并经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯(40mL)且随后DCM(40mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液以移除DCM并接着用水(40mL)分配。分离有机相，通过疏水性玻璃料，并减压浓缩。将残余物溶解于DMSO：甲醇(6mL，1：1)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.12，[M+H]+＝667。
中间体103
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丁酸乙酯
使用碘乙烷以类似于中间体79的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.24，[M+H]+＝559。
中间体104
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丁-1-醇
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丁酸乙酯(中间体103)以类似于中间体81的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.05，
[M+H]+＝517。
中间体105
3-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)戊-3-醇
在氮气下在0℃下于THF(5mL)中搅拌3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体42，253mg，0.539mmol)。经5分钟添加乙基溴化镁(1M于THF中)(2.4mL，2.4mmol)，且在0℃下将混合物搅拌30分钟，接着升温至室温。2小时后，用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应混合物，并用DCM(10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)分配。收集有机相且用DCM(2×5mL)洗涤水相。合并的有机层通过疏水性玻璃料，并蒸发至干燥。在氮气下在0℃下于THF(5mL)中搅拌残余物。经5分钟添加乙基溴化镁(1M于THF中)(1.6mL，1.6mmol)，并在0℃下将混合物搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭混合物且用DCM(10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)分配。收集有机相，并用DCM(2×5mL)洗涤水相。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，并减压浓缩。将残余物溶解于甲醇：DMSO(2mL，1：1)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分，蒸发至干燥且在真空烘箱中进一步干燥过夜，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.80，[M+H]+＝483。
中间体106
3-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-5-甲酰胺
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.62g，16.61mmol)于THF(10mL)中的悬浮液冷却至-10℃。经40分钟滴加正丁基锂(2.5M于己烷中)(13mL，32.5mmol)，维持反应温度低于5℃。接着将混合物在冰浴中搅拌15分钟。向此溶液中缓慢添加THF(10mL)中的3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(中间体42，1.5g，3.2mmol)。在添加期间维持混合物的温度低于0℃。一旦完成添加，将混合物在冰浴(在-8℃下)中搅拌20分钟，且接着升温至室温并搅拌1小时。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)，且将混合物搅拌30分钟。添加DCM(50mL)。声处理溶液且转移至分液漏斗。将剩余固体悬浮于水(50mL)及DCM(50mL)的混合物中且进行声处理。将混合物添加至分液漏斗。分离有机层且用DCM(100mL×2)进一步萃取水层。将合并的有机物通过疏水性玻璃料，并减压浓缩。将残余物溶解于DCM中，并通过二氧化硅层析纯化，经10CV用含30％-100％乙酸乙酯∶乙醇(3∶1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱。合并含有产物的级分，并减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.63，[M+H]+＝484。
中间体107
1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丙-1-酮
将3-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酰胺(中间体106，530mg，1.094mmol)溶解于THF(20mL)中，且冷却至0℃。缓慢添加乙基溴化镁(1M于THF中)(2.7mL，2.7mmol)。20分钟后，用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭混合物，并剧烈搅拌10分钟。将浆料分配于水(50mL)与DCM(50mL)之间。用另外的DCM(2×50mL)洗涤分离的水相，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料，且减压浓缩。通过反相层析(C18，60g)纯化残余物，经25CV用含30％-85％乙腈的10mM碳酸氢铵水溶液(用氨溶液调节至pH 10)洗脱。合并含有所需产物的级分，且减压浓缩。通过反相层析(C18，40g)纯化残余物，用含20％-50％乙腈的水(含有0.1％甲酸)洗脱。合并含有产物的级分，且使用饱和碳酸氢钠水溶液中和，接着用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机物通过疏水性玻璃料且减压干燥，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.84，[M+H]+＝453。
中间体108和109
1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)丙-1-醇，异构体1及异构体2。
在氮气下在0℃下于THF(3mL)中搅拌1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-酮(中间体107，164mg，0.362mmol)。滴加DIBAL-H(1M于THF中)(0.75mL，0.75mmol)，且将混合物搅拌90分钟。用酒石酸钾钠水溶液(1M)淬灭混合物，且剧烈搅拌1小时。用DCM(20mL)和水(20mL)分离混合物。用DCM(2×20mL)进一步洗涤分离的水相，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料且减压浓缩。通过反相层析(C18，30g)纯化残余物，经10CV用含10％-40％乙腈(含有0.1％甲酸)的水(含有0.1％甲酸)洗脱。合并含有产物的级分，且使用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，接着使用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且减压浓缩。使用Chiralpak AD-H柱(30mm×250mm，5μm)纯化残余物，用含30％乙醇(含有0.2％异丙胺)的己烷(含有0.2％异丙胺)洗脱，得到标题化合物。异构体1：LCMS(方法J)：rt＝0.61，[M+H]+＝455。手性HPLC，rt 5.95，100％。异构体2：LCMS(方法J)：rt＝0.61，[M+H]+＝455。手性HPLC，rt 9.02，100％。
中间体110
1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)乙-1-酮
使用甲基溴化镁以类似于中间体107的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.73，[M+H]+＝439。
中间体111和112
1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)乙-1-醇，异构体1和异构体2
以类似于中间体108和109的方式制备，得到标题化合物。异构体1：LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝441。手性HPLC，rt7.37，100％。异构体2：LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝441。手性HPLC，rt 11.07，99.4％。
中间体113
(5-乙酰基-3-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基) 苄基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙-1-酮(中间体110，358mg，0.815mmol)悬浮于THF(10mL)中。添加DIPEA(0.21mL，1.202mmo))和DMAP(10mg，0.082mmol)，然后是Boc-酸酐(0.28mL，1.206mmol)。搅拌混合物且加热至50℃维持1.5小时。将反应物冷却至环境温度，用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。收集有机相，且用乙酸乙酯(2×25mL)进一步洗涤水相。将合并的有机物通过疏水性玻璃料，并蒸发至干燥。将残余物溶解于最少量的DCM(1.5mL)中，且湿式装载至40g硅胶柱上。用含0-50％乙醇：乙酸乙酯(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱产物。合并含有产物的级分，且蒸发至干燥，接着高真空干燥2天，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.35，[M+H]+＝539。
中间体114
(3-溴-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃下于DCM(5mL)及三乙胺(0.32mL，2.296mmol)中搅拌(5-乙酰基-3-溴-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体113，456mg，0.676mmol)。添加TBS-OTf(0.21mL，0.914mmol)，且将混合物升温至环境温度，在环境温度下将混合物搅拌4小时。添加另外的三乙胺(0.3mL，2.152mmol)，接着添加TBS-OTf(0.25mL，1.089mmol)并将混合物静置过夜。将混合物分配于DCM(20mL)与水(20mL)之间。用DCM(2×10mL)洗涤分离的水相，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料，并减压浓缩。通过二氧化硅层析纯化残余物，用含0-50％乙酸乙酯的环己烷洗脱。用DCM研磨残余物且高真空干燥2天，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.70，[M+H]+＝653。
中间体115
(3-溴-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃下于DCM(0.5mL)中搅拌二乙基锌(1M于庚烷中)(0.795mL，0.795mmol)。极缓慢地滴加DCM(0.5mL)中的TFA(0.061mL，0.795mmol)，并将混合物搅拌10分钟。滴加DCM(0.5mL)中的二碘甲烷(0.064mL，0.795mmol)。搅拌5分钟后，添加DCM(2mL)中的(3-溴-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体114，260mg，0.398mmol)。1小时后使混合物升温至环境温度。6小时后，添加饱和氯化铵水溶液(1mL)，并将混合物剧烈搅拌30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，且将混合物再搅拌30分钟。将混合物分配于DCM(20mL)与饱和氯化铵水溶液(20mL)之间。用DCM(2×10mL)洗涤分离的水相，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料，且减压浓缩。将该粗物质与来自对(3-溴-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体114，51mg，0.078mmol)执行的类似反应的粗物质合并，且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分，减压浓缩且高真空干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.72，[M+H]+＝667。
中间体116
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯
在氮气下将含5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(50g，218mmol)、双(频哪醇合)二硼(55.4g，218mmol)、乙酸钾(64.3g，655mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(12.26g，17.46mmol)的1，4-二噁烷(500mL)加热至100℃维持2小时。冷却后，用硅藻土过滤混合物，并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将1M盐酸水溶液(500mL)添加至滤液，且分配各相。用1M盐酸水溶液(250mL)、盐水(250mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并真空移除溶剂。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用含0-50％乙酸乙酯的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝1.34，[M+H]+＝277。
中间体117
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯
将2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体43，25.77g，56.6mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体116，23.44g，85mmol)、磷酸钾(18.02g，85mmol)、XPhos(2.70g，5.66mmol)和XPhos Pd G2(4.45g，5.66mmol)合并于1，4-二噁烷(300mL)和水(100mL)中。将混合物在真空与氮气之间循环三次，并接着搅拌并加热至100℃维持2小时。冷却后，将混合物分配于乙酸乙酯(250mL)与2M盐酸水溶液(250mL)之间。用2M盐酸水溶液(250mL)洗涤分离的有机相。通过1M氢氧化钠水溶液将合并的水相碱化至约pH 10，且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机物，用硫酸镁干燥且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.78，[M+H]+＝525。
中间体118
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸
在甲醇(300mL)中搅拌5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(中间体117，32.66g，62.3mmol)。添加10M氢氧化钠水溶液(31.1mL，311mmol)，且在50℃下将反应混合物搅拌6小时。冷却后，添加乙酸乙酯(500mL)及水(500mL)，并分配各相。用1M氢氧化钠水溶液(2×100mL)洗涤有机相。使用2M盐酸水溶液将合并的水相中和至约pH5-6，且用乙酸乙酯(4×500mL)萃取。减压浓缩合并的有机层，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.65，[M+H]+＝511。
中间体119
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
对含2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体43，10g，21.96mmol)、2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体78，9.62g，32.9mmol)、磷酸钾(6.99g，32.9mmol)、XPhos(1.047g，2.196mmol)和XPhos Pd G2(1.728g，2.196mmol)的1，4-二噁烷(100mL)和水(33.3mL)进行脱气(真空/氮气×3)。在氮气下在100℃下搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却，并在乙酸乙酯(250mL)与2M盐酸(200mL)之间分离。用2M盐酸(100mL)洗涤有机相。通过1M氢氧化钠水溶液将合并的水相碱化至约pH 10，且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用盐水洗涤有机相，且用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.63，[M+H]+＝541。
中间体120
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
向5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体119，13.55g，25.06mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(12.53mL，125mmol)，且在50℃下搅拌反应混合物6小时。使反应混合物冷却，接着用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释且接着过滤。分离各相。使用2M盐酸将水相中和至约pH 5-6，且接着使用乙酸乙酯萃取(3次)。向水相添加固体氯化钠。其用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯萃取物。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.57，[M+H]+＝527。
中间体121
2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯
在干燥小瓶中，在氮气下在0℃下于THF(2mL)中搅拌2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙酸乙酯(中间体77，255mg，0.481mmol)。添加4-碘代四氢-2H-吡喃(0.06mL，0.503mmol)，且在0℃下将混合物搅拌1分钟，之后添加LiHMDS(1M于THF中)(1mL，1mmol)。在0℃下将反应物搅拌10分钟，接着升温至室温，且接着加热至40℃维持2天。用饱和氯化铵水溶液(3mL)稀释反应混合物且搅拌5分钟。将浆料转移至具有DCM(20mL)及水(20mL)的分液漏斗中。分配各相，且收集有机层。用DCM(20mL)进一步洗涤水层，且用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，接着经由疏水性玻璃料过滤且蒸发至干燥。自DCM(1mL)将残余物装载至硅胶柱(40g)上且用含10％-60％乙醇：乙酸乙酯(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱。合并含有产物的级分，且蒸发至干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.14，[M+H]+＝615。
中间体122
3-碘-2-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺
将2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(中间体121，158mg，0.188mmol)溶解于THF(2mL)和2M氢氧化钠(水溶液)(1mL，2mmol)中，且在密封管中加热至110℃维持6小时。冷却后，添加DCM(20mL)及水(20mL)，且通过2M HCl水溶液将水溶液中和至pH 7。分配各相，且收集有机层。用DCM(2×10mL)进一步洗涤水层，且将合并的有机层通过疏水性玻璃料并蒸发至干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.07，[M+H]+＝543。
中间体123
N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 甲酰胺
在空气下在环境温度下于THF(5mL)中搅拌3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(245mg，0.988mmo1)和HATU(413mg，1.086mmol)与DIPEA(0.35mL，2.004mmol)。10分钟后，添加3-(甲氨基)丙-1-醇(0.12mL，1.234mmol)且将混合物搅拌过夜。将混合物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)与乙酸乙酯(20mL)之间。用另外的乙酸乙酯(2×20mL)洗涤分离的水相，且用盐水(20mL)洗涤合并的有机物。使有机层通过疏水性玻璃料，并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化粗产物，用含40％-100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.93，[M+H]+＝320。
支持化合物
化合物1
1-(3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄 基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙醇
将3-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基)苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲醛(中间体12，30mg，0.057mmol)溶解于THF(2.5mL)中且冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(3M于二乙醚中)(0.1mL，0.3mmol)且使反应物升温至室温，并再搅拌3小时。添加另外的甲基溴化镁(3M于二乙醚中)(0.1mL，0.3mmol)，且将反应物再搅拌20小时。通过添加1M HCl(10mL)淬灭反应物，且接着用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。经由疏水性玻璃料干燥合并的有机相，且真空移除溶剂。通过MDAP(方法A)纯化残余物，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝547。
化合物2
2-((5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)乙-1-醇
当一次性添加含3.4M甲基溴化镁的2-MeTHF(0.1mL)时，在氮气下在0℃下于THF(3mL)中搅拌(5-甲酰基-3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体20，100mg，0.151mmol)。使反应混合物冷却至室温，且在氮气下搅拌反应物1小时。用水(10mL)淬灭反应混合物，且在氮气下搅拌5分钟。在真空中移除溶剂。将粗物质溶解于DCM(20mL)中，且用水(15mL)分配。分离有机层，且用另外的DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂。将粗物质溶解于甲醇(3mL)中，且添加含4M HCl的1，4-二噁烷(2mL，8mmol)。在氮气下搅拌反应物5小时。在真空中移除溶剂。将粗物质溶解于甲醇：DMSO(2×1mL，1∶1，v/v)中，且通过MDAP(方法A)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.86，[M+H]+＝577。
使用以下格氏试剂以类似于制备化合物2的方式制备以下化合物：
含1M乙基溴化镁的THF，
含0.5M环丙基溴化镁的THF，
含1M异丙基溴化镁的THF。
化合物6
2-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇
于IPA(1mL)中合并2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇(中间体19，121mg，0.354mmol)、碳酸钠(87mg，0.821mmol)、PdCl2(dPPf)(19mg，0.026mmol)、水(1mL)及2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体21，136mg，0.271mmol)，且在微波反应器中在120℃下加热1.5小时。经由硅藻土过滤反应混合物(用DCM洗涤)且蒸发至干燥。接着将滤液分配于水(20mL)与DCM(20mL)之间。收集有机相且用DCM(2×10mL)洗涤水相。将合并的有机层通过疏水性玻璃料且蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO：甲醇(2mL)中且通过MDAP(方法A)纯化，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝591。
化合物7
2-氯-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺
于IPA(1mL)中合并2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23，105mg，0.297mmol)、碳酸钠(69.6mg，0.657mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(12.5mg，0.015mmol)、水(1mL)和2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体21，110mg，0.219mmol)，且在微波反应器中在120℃下加热2小时。添加另外的2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23，105mg，0.297mmol)，且在微波反应器中在120℃下加热反应物2小时。使用DCM(20mL)经由硅藻土过滤反应混合物。用水(20mL)洗涤滤液且用另外的DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且减压移除溶剂。将残余物溶解于甲醇：DMSO(0.6mL，1：1，v/v)中且通过MDAP(方法A)纯化。将残余物装载于DCM(2mL)中且通过二氧化硅筒(1g)，用乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)洗脱。将残余物装载于DCM(2mL)中且通过二氧化硅层析(4g)纯化，用含乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱(0％，2CV；0至100％，5CV；100％，7CV)，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.98，[M+H]+＝602。
化合物8
(S)-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
使用(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体25)以类似于化合物7的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.88，[M+H]+＝596。
化合物9
5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
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合并含N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体28，80mg，0.160mmol)的IPA(0.5mL)、(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26，80mg，0.136mmol)、PdCl2(dppf)(9mg，0.012mmol)、碳酸钠(45mg，0.425mmol)和水(0.5mL)，且在微波反应器中在120℃下加热1.5小时。将反应物稀释至DCM(10mL)和水(10mL)中，且分配各相。收集有机层且用DCM(2×10mL)进一步洗涤水层，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料，并接着蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO：甲醇(1：1，v/v，1mL)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分，且蒸发至干燥。通过硅胶柱层析纯化残余物，用含50％-100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.87，[M+H]+＝584。
使用以下硼酸酯以类似于制备化合物9的方式制备以下化合物：
2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23)，
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体30)，
化合物12
5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
合并(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体26，70mg，0.119mmol)、2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体34，77mg，0.143mmol)、PdCl2(dPPf)(9mg，0.012mmol)、碳酸钠(41mg，0.387mmol)、IPA(2mL)及水(1mL)，且在微波反应器中在120℃下加热1.5小时。经由硅藻土过滤反应混合物，将其用甲醇(100mL)洗涤且真空移除溶剂。将残余物溶解于DCM(20mL)中且用水(10mL)分配。分离有机层且用另外的DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂。将残余物溶解于甲醇(2mL)中且添加含4M HCl的1，4-二噁烷(2mL)。在氮气下在室温下搅拌反应混合物5小时。在真空中移除溶剂。将残余物溶解于水(15mL)中，用2M氢氧化钠中和且用DCM(20mL)分配。分离有机层且用另外的DCM(2×20mL)萃取水层。合并的有机层通过疏水性玻璃料，且真空移除溶剂。将样本溶解于甲醇：DMSO(1mL，1：1，v/v)中且通过MDAP(方法B)纯化。在真空中移除溶剂。用乙酸乙酯和接着的二乙醚研磨残余物，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝610。
以类似于制备化合物12的方式，在IPA或1，4-二噁烷之间改变有机反应溶剂，且使用以下硼酸酯制备以下化合物：
N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)，
(S)-(2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体38)，
2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体32)，
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体40)，
化合物17
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
合并N-(3-羟丙基)-N,2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36，542mg，0.813mmol)、2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体43，333mg，0.622mmol)、PdCl2(dPPf)(47mg，0.064mmol)、碳酸钠(198mg，1.865mmol)、1，4-二噁烷(3mL)及水(1mL)且在微波反应器中在120℃下加热1.5小时。添加N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36，262mg，0.393mmol)及PdCl2(dPPf)(20mg，0.027mmol)，且在微波反应器中在120℃下将反应混合物加热1.5小时。将反应物稀释至DCM(20mL)及水(20mL)中且分配各相。收集有机层且用DCM(2×20mL)进一步洗涤水层，且将合并的有机物通过疏水性玻璃料且接着蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO：甲醇(4mL)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分，且蒸发至干燥。通过硅胶柱层析纯化残余物，用含20％-100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，v/v，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱。合并含有产物的级分，蒸发至干燥且在高真空线上进一步干燥3天，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.96，[M+H]+＝582。
使用1，4-二噁烷或IPA作为反应溶剂且使用以下硼酸酯以类似于制备化合物17的方式制备以下化合物：
(S)-(2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(中间体38)，
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体30)，
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体40)，
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体34)，
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体45)，
2-甲氧基-N，N-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体47)，
(R)-(2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(中间体49)，
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体51)，
N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体53)，
(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体55)，
(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲酮(中间体57)，
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体59)，
(S)-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)(3-甲基吗啉代)甲酮(中间体61)，
(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体63)，
N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体28)
/>
/>
/>
使用中间体65且使用1，4-二噁烷或IPA作为反应溶剂且在100℃与120℃之间的温度下，且使用以下硼酸酯以类似于制备化合物17的方式制备以下化合物：
N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体28)，
N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)，
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体51)。
使用以下硼酸酯以类似于制备化合物17的方式制备以下化合物：
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体67)。
化合物17的替代性制备
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
在THF(100mL)中搅拌5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸(中间体118，12g，23.5mmol)、3-(甲氨基)丙-1-醇(2.81mL，29.4mmol)及DIPEA(8.21mL，47.0mmol)。添加HATU(11.17g，29.4mmol)及DMF(10mL)，且在氮气下在室温下将混合物搅拌3小时。使混合物在乙酸乙酯(400mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)之间分离。用乙酸乙酯(200mL)再次萃取水相。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥且减压浓缩。残余物经受硅胶柱层析，经5CV用含0-25％乙醇的乙酸乙酯且经7CV用含25％乙醇的乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分，真空蒸发且通过相同层析方法纯化，直至物质＞97.5％(通过HPLC)为止。用二乙醚研磨残余物且真空蒸发溶剂。添加乙酸乙酯(40mL)且在室温下将混合物搅拌5天。通过过滤收集所得白色固体，用乙酸乙酯(25mL)洗涤且在40℃下在真空中干燥，得到标题化合物。LCMS(方法M)：rt＝2.49，[M+H]+＝582。δH(400MHz，d6-DMSO)(旋转异构体的混合物)8.53(t，J＝6.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71-7.67(m，0.75H)，7.65(s，0.75H)，7.61(d，J＝1.3Hz，0.5H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，7.22(d，J＝1.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.18(s，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，4.47(t，J＝5.3Hz，0.5H)，4.34(t，J＝4.9Hz，0.5H)，3.70(s，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，3.00(s，1.5H)，2.82(s，1.5H)，2.58(s，3H)，2.21(app.d，J＝5.1Hz，3H)，1.79-1.70(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.39(s，6H)ppm。δC(151MHz，d6-DMSO)(旋转异构体的混合物)170.3，170.2，169.0，150.3，150.2，146.39，146.36，146.3，145.4，138.6，137.0，136.9，130.8，130.14，130.05，130.0，128.6，127.5，127.4，126.89，126.86，126.81，124.84，124.79，123.4，104.72，104.67，81.55，81.53，72.39，72.38，58.4，58.0，47.4，44.4，43.5，36.3，34.3，31.8，31.0，30.1，30.0，18.2，18.1，14.7，14.6ppm。HRMS(ESI)C33H39N7O3+H+的计算值：582.3193，实测值：582.3190[M+H]+。
化合物22的替代性制备
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
在THF(50mL)中搅拌5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸(中间体118，7.55g，14.79mmol)、(S)-2-(甲氨基)丙-1-醇(1.977g，22.18mmol)和DIPEA(5.17mL，29.6mmol)。添加DMF(2.5mL)及HATU(7.03g，18.48mmol)，在氮气下在室温下将混合物搅拌20小时。将混合物分配于乙酸乙酯(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，且真空移除溶剂。残余物经受KP-NH末端加盖硅胶柱层析，用含0至100％乙酸乙酯的环己烷洗脱。通过反相柱层析进一步纯化混合物，用含5％-50％乙腈(含有氨)的水(10mM碳酸氢铵/氨)洗脱。所获得的残余物于户甲醇研磨，然后于二乙醚(50mL)中研磨，其中将混合物迅速搅拌30分钟。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(70mL)中且迅速搅拌24小时。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，在40℃下于真空中干燥。LCMS(方法M)：rt＝2.56，[M+H]+＝582。δH(400MHz，d6-DMSO)(旋转异构体的混合物)8.58-8.49(m，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，0.3H)，7.73(s，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.59-7.51(m，1.7H)，7.49-7.42(m，2H)，7.32-7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.49-6.42(m，1H)，5.17(s，1H)，4.80(t，J＝5.3Hz，0.7H)，4.76(t，J＝5.5Hz，0.3H)，4.70(d，J＝6.2Hz，2H)，3.74-3.64(m，3.5H)，3.64-3.57(m，0.5H)，3.53-3.39(m，1.3H)，3.29-3.23(m，0.7H)，2.90-2.84(m，2H)，2.68(s，1H)，2.60-2.56(m，3H)，2.25-2.18(m，3H)，1.41-1.35(m，6H)，1.10(d，J＝7.0Hz，1H)，1.06-1.00(m，2H)ppm。δC(176MHz，d6-DMSO，120℃)170.2，168.3，149.8，146.1，146.0，145.0，137.9，137.2，130.7，130.2，129.3，128.0，127.1，126.6，126.50，126.47，124.5，122.6，104.8，81.2，71.8，62.0，44.5，33.5，29.5，17.5，13.8ppm。HRMS(ESI)C33H39N7O3+H+的计算值：582.3193，实测值：582.3195[M+H]+。
化合物36的替代性制备
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲 基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲酮
向5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体120，3.0g，5.7mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.576g，5.7mmol)及DIPEA(1.990mL，11.39mmol)于THF(100mL)中的溶液/悬浮液中添加HATU(2.71g，7.12mmol)。在室温下、在氮气下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(200mL)与饱和碳酸氢钠溶液(200mL)之间。用盐水(100mL)洗涤有机相，且用硫酸镁干燥。在真空中移除溶剂。将残余物溶解于DCM中且施加至二氧化硅筒(120g)，且经5CV用含0-25％乙醇的乙酸乙酯，且经6CV用含25％乙醇的乙酸乙酯洗脱。所需级分经合并且真空蒸发。将残余物溶解于DMSO：甲醇(1：1v/v)中且施加至C18筒(120g)，经预调节至含5％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)。其用含5％-40％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)的梯度洗脱。梯度保持为含29％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)，同时洗脱产物。将所需级分合并，且真空蒸发。用二乙醚研磨残余物且蒸发溶剂。向残余物添加乙酸乙酯(25mL)及甲醇(1mL)。混合物经历自室温至45℃的温度循环，并来回6次，且接着在室温下搅拌18小时。通过过滤收集所得白色固体并用乙酸乙酯(25mL)洗涤。在真空中在40℃下将固体干燥20小时，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.59，[M+H]+＝610。δH(700MHz，DMSO-d6，120℃)7.94(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.58(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.95(s，1H)，6.44(s，1H)，4.74(s，2H)，4.18(br s，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.70(s，3H)，3.51-3.42(m，1H)，3.39-3.15(m，2H)，2.56(s，3H)，1.96-1.71(m，2H)，2.04-1.68(m，2H)，1.44(s，6H)ppm。δC NMR(176MHz，DMSO-d6，120℃)168.11，166.71，152.36，149.48，146.05，146.01，144.77，137.90，130.71，128.70，127.90，127.35，127.05，126.65，126.56，126.44，126.43，125.52，122.51，111.87，104.61，81.02，71.72，61.77，58.17，55.49，47.62，44.49，33.51，29.45，26.86，23.05，13.61ppm。HRMS(ESI)C34H39N7O4+H+的计算值：610.3063，实测值：610.3141[M+H]+。
化合物21的替代性制备
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺
向5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体120，2.35g，4.46mmol)及DIPEA(1.6mL，9.16mmol)于THF(50mL)中的溶液/悬浮液添加HATU(2.35g，6.18mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟且添加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(0.514g，4.46mmol)。在氮气下在室温下将混合物搅拌16小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间。用乙酸乙酯(100mL)第二次萃取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相且通过疏水性玻璃料。在减压下移除溶剂。通过二氧化硅层析(340g)纯化残余物。将化合物溶解于最少量的DCM(+数滴甲醇)中，通过注入装载至柱的顶部上，接着经6CV使用含0-25％乙醇的乙酸乙酯洗脱，并接着经6CV保持为含25％乙醇的乙酸乙酯。合并含有所需产物的级分，且减压浓缩。将大致一半物质溶解于DMSO：甲醇(1：1v/v)中，且施加至C18筒(120g)，经预调节至含5％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)，接着经6CV用含5％-20％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)的梯度且接着经6CV用含20％-60％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)洗脱。梯度保持为含47.5％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)下，同时洗脱产物。使用含25％-55％乙腈(含有氨)的水(含有氨、碳酸氢盐/NH3的10mM碳酸氢铵)的梯度以类似方式纯化剩余物质。梯度保持为含45％乙腈(含有氨)的水(含有氨的10mM碳酸氢铵)下，同时洗脱产物。合并来自两次纯化的含有纯产物的级分，减压浓缩，接着在真空下干燥24小时，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.65，[M+H]+＝624.δH(600MHz，d6-DMSO)(旋转异构体的混合物)8.54-8.49(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.63(d，J＝1.8Hz，0.5H)，7.59-7.54(m，1H)，7.53(d，J＝2.2Hz，0.5H)，7.47-7.43(m，2H)，7.22(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.94(s，1H)，6.43(s，1H)，5.17(s，1H)，4.69(d，J＝6.2Hz，2H)，4.64-4.58(m，0.5H)，3.98-3.91(m，1H)，3.90-3.85(m，0.5H)，3.82-3.75(m，3.5H)，3.70(s，3H)，3.57-3.50(m，0.5H)，3.43(t，J＝11.2Hz，1H)，3.12(t，J＝11.2Hz，0.5H)，3.00(t，J＝11.6Hz，0.5H)，2.88(s，1.5H)，2.69(s，1.5H)，2.56(ap.d，J＝15.8Hz，3H)，1.89-1.72(m，2H)，1.59-1.51(m，1.5H)，1.42(d，J＝11.4Hz，0.5H)，1.39-1.33(m，6H)ppm。δC(151MHz，d6-DMSO)(旋转异构体的混合物)168.80，168.77，168.1，167.9，152.50，152.47，150.0，149.9，146.4，146.34，146.26，145.18，145.16，138.6，130.8，129.2，128.9，128.6，127.5，126.89，126.87，126.80，126.7，126.6，126.5，125.9，123.4，111.6，111.4，104.7，104.5，81.4，81.3，72.4，72.3，66.5，66.3，66.2，55.7，55.4，54.9，54.8，49.4，44.4，34.3，30.5，30.3，30.09，30.07，30.0，29.2，26.6，14.5，14.4ppm。HRMS(ESI)C35H41N7O4+H+的计算值：624.3220，实测值：624.3294[M+H]+。
化合物37
2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
向微波小瓶中装入2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体43，305mg，0.636mmol)、XPhos(32mg，0.067mmol)、XPhos Pd G2(53mg，0.067mmol)及磷酸三钾(443mg，2.087mmol)。将2-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体69)，446mg，0.788mmol)溶解于1，4-二噁烷(7.5mL)中且添加至微波小瓶，然后添加水(2.5mL)。密封小瓶且在微波中在100℃下加热1.5小时。用水(25mL)稀释反应混合物且用DCM(25mL)分配。收集有机相且用DCM(4×25mL)洗涤水相。合并有机相，并使溶剂通过疏水性玻璃料，且接着通过具有氟罗里硅土层(2cm深)的第二疏水性玻璃料。用乙酸乙酯∶乙醇(3∶1，含有1％三乙胺)(25mL)洗涤氟罗里硅土层。将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于最少量的DMSO：甲醇(1：1，v/v)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并相关级分，并移除溶剂。通过二氧化硅柱层析纯化残余物，用含30％至100％乙酸乙酯：乙醇(3：1，含有1％三乙胺)的环己烷洗脱。合并相关级分，且移除溶剂。用最少量的二乙醚研磨残余物，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.96，[M+H]+＝588。
使用以下硼酸酯以类似于制备化合物37的方式制备以下化合物：
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体73)，
(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体86)，
N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体88)，
(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体90)，
N-(1-羟基丙-2-基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体92)
/>
以类似于制备化合物17的方式，并以1，4-二噁烷或IPA作为反应溶剂，且在100℃与140℃之间的温度下，及以下硼酸酯制备以下化合物：
N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体71)，
(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体84)，
N，2-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体96)，
使用中间体65，并使用1，4-二噁烷或IPA作为反应溶剂，且在100℃与140℃之间的温度下，以及以下硼酸酯，以类似于制备化合物17的方式制备以下化合物：
N-(2-羟基乙基)-2-甲氧基-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体53)，
N-(2-羟基乙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体71)，
2-氯-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体69)，
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体67)，
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体59)，
(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体55)，
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲酮(中间体25)，
/>
化合物53
2-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇(中间体81)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.53，[M+H]+＝591。
化合物54
5-(5-(1-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇(中间体81)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物17的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.92，[M+H]+＝582。
化合物55
5-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨 基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(中间体82)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物17的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.99，[M+H]+＝596。
化合物56
2-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(中间体82)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物17的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝605。
化合物57
2-氯-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基一1H-咪唑-2一基)苄基)氨基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺，异构体1
使用(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，异构体1(中间体93)及2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝588。
化合物58
2-氯-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺，异构体2
使用(5-(1-羟基乙基)-3-碘-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，异构体2(中间体94)及2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝588。
化合物59
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
在室温下将5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酸(中间体118，49mg，0.096mmol)、HATU(40.1mg，0.106mmol)及DIPEA(0.034mL，0.192mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液搅拌20分钟。将N-甲基四氢呋喃-3-胺(0.013mL，0.115mmol)添加至反应混合物且在室温下搅拌1小时，接着静置过夜。用甲醇(0.6mL)稀释反应混合物且通过MDAP(方法A)纯化。将适当级分合并，浓缩，用二乙醚研磨，接着高真空干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝1.04，[M+H]+＝594。
使用以下胺以类似于化合物59的方式制备以下化合物：
3-氨基丙-1-醇，
1-(甲氨基)丙-2-醇
化合物62和化合物63
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物62)和异构体 2(化合物63)
使用Chiralpak AS-H柱(30mm×250mm，5μm)纯化化合物61，用含有0.2％异丙胺的乙腈洗脱，得到标题化合物。异构体1：LCMS(方法F)：rt＝0.98，[M+H]+＝582。手性HPLC：rt6.85，100％。异构体2：LCMS(方法F)：rt＝0.98，[M+H]+＝582。手性HPLC：rt 8.36，98.5％。
化合物64
2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)-5-(四氢- 2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇
向干燥小瓶中添加2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(18mg，0.086mmol)、Pd XPhos G2(6mg，7.63μmol)、Pd/C(51mg，0.048mmol)、磷酸三钾(51mg，0.240mmol)及(5-氯-3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102，55mg，0.082mmol)。将小瓶加盖，且用氮气净化。添加水(0.2mL)及1，4-二噁烷(0.8mL)且将混合物加热至100℃维持45分钟。使混合物冷却至室温。添加甲酸铵(1.25M于甲醇中)(0.659mL，0.824mmol)，且将混合物搅拌过夜。将混合物加热至40℃维持6小时。用氮气净化小瓶，且经由硅藻土过滤内容物，用DCM(10mL)洗涤。用水(10mL)分配滤液，且用DCM(2×10mL)洗涤分离的水相。将合并的有机层通过疏水性玻璃料，且减压浓缩。该残余物与来自对(5-氯-3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体102，20mg，0.03mmol)进行的类似反应的残余物合并，溶解于甲醇(1.4mL)中，且添加盐酸(3M于CPME中)(0.35mL，1.05mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，接着在40℃下搅拌7小时。使混合物在室温下静置过周末。添加饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)且将混合物搅拌5分钟。添加DCM(2mL)且分配混合物。用DCM(2×1mL)洗涤分离的水相，且合并的有机物通过疏水性玻璃料，并在惰性气体流下浓缩。将残余物溶解于DMSO：甲醇(0.5mL，1：1)中且通过MDAP(方法A)纯化。合并含有产物的级分，减压浓缩且在高真空线上干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.95，[M+H]+＝617。
化合物65
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丁-1-醇(中间体104)和N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.97,[M+H]+＝596。
化合物66和67
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物66)和异构体 2(化合物67)
使用Chiralpak AD-H柱(30mm×250mm，5μm)纯化化合物65，用含40％乙醇(含有0.2％异丙胺)的庚烷(含有0.2％异丙胺)洗脱，得到标题化合物。异构体1：LCMS(方法J)：rt＝0.58，[M+H]+＝596。手性HPLC：rt9.41，100％。异构体2：LCMS(方法J)：rt＝0.58，[M+H]+＝596。手性HPLC：rt14.57，99.5％。
化合物68
5-(5-(3-羟基戊-3-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
使用3-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)戊-3-醇(中间体105)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.71，[M+H]+＝610。
化合物69
N-(3-羟丙基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基) 氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体1(中间体108)和N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.65，[M+H]+＝582。
化合物70
N-(3-羟丙基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基) 氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2
/>
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体2(中间体109)和N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.61，[M+H]+＝582。
化合体71
2-((5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)乙-1-醇，异构体1
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙-1-醇，异构体1(中间体111)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.87，[M+H]+＝577。
化合物72
2-((5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)乙-1-醇，异构体2
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙-1-醇，异构体2(中间体112)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.86，[M+H]+＝577。
化合物73
2-氯-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺，异构体1
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙-1-醇，异构体1(中间体111)和2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.93，[M+H]+＝588。
化合物74
2-氯-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺，异构体2
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)乙-1-醇，异构体2(中间体112)及2-氯-N-(3-羟丙基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体23)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.93，[M+H]+＝588。
化合物75
1-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体1
/>
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体1(中间体108)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝591。
化合物76
1-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体2
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体2(中间体109)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.91，[M+H]+＝591。
化合物77
5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，异构体1
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体1(中间体108)和2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体34)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.63，[M+H]+＝624。
化合物78
5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，异构体2
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体2(中间体109)及2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体34)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.64，[M+H]+＝624。
化合物79
5-(5-(1-羟基环丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺
将(3-溴-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(中间体115，26mg，0.039mmol)、磷酸钾(24mg，0.113mmol)、XPhos(2mg，4.20μmol)、XPhos Pd G2(3mg，3.81μmol)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36，25mg，0.053mmol)合并于1，4-二噁烷(0.4mL)和水(0.133mL)中。在密封小瓶中将混合物加热至60℃维持1小时45分钟。添加XPhos Pd G2(3mg，3.81μmol)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36，25mg，0.053mmol)。1小时后，将反应温度升高至80℃。2小时后，添加XPhos PdG2(3mg，3.81μmol)及N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体36，25mg，0.053mmol)，且将混合物加热至100℃维持1小时。将混合物分配于水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤分离的水相，并将合并的有机物通过疏水性玻璃料，且减压浓缩。将残余物溶解于1，4-二噁烷(1.0mL)中，且接着添加HCl(4M于1，4-二噁烷中)(0.1mL)。在室温下搅拌混合物4天。添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)且将混合物搅拌10分钟。添加水(10mL)及DCM(10mL)且分配各相。用DCM(2×5mL)洗涤分离的水相，且将合并的有机层通过疏水性玻璃料且减压浓缩。通过MDAP(方法A)纯化残余物。合并含有所需产物的级分，且减压浓缩，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.97，[M+H]+＝580。
化合物80
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体1(中间体108)及(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体45)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.62，[M+H]+＝582。
化合物81
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2
使用1-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-1-醇，异构体2(中间体109)及(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-N，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体45)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法J)：rt＝0.61，[M+H]+＝582。
化合物82
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
在室温下于THF(1mL)中将5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(中间体120，65mg，0.101mmol)、HATU(47mg，0.124mmol)及DIPEA(0.055mL，0.315mmol)搅拌5分钟，之后添加1-(甲氨基)丙-2-醇(13mg，0.146mmol)。2小时后，添加另外的HATU(12mg，0.032mmol)及DIPEA(0.018mL，0.101mmol)。1.5小时后，通过MDAP(方法A)纯化反应混合物。合并产物级分，且在惰性气体流下干燥，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.96，[M+H]+＝598。
化合物83和84
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物83)和 异构体2(化合物84)
在Chiralpak IC柱(30mm×250mm，5μtm)上纯化化合物82，用含30％乙醇(含有0.2％异丙胺)的庚烷(含有0.2％异丙胺)洗脱，得到标题化合物。异构体1：LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝598。手性HPLC：rt28.8，100％。异构体2：LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝598。手性HPLC：rt 33.68，96.6％。
化合物85
2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)-5-((四 氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基)磺酰基)乙-1-醇
使用3-碘-2-甲基-N-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(中间体122)和2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物9的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝631。
化合物86
2-(3-(3-((2-羟基乙基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪 唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丁-1-醇
使用2-(3-碘-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丁-1-醇(中间体104)及2-((2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙醇(中间体19)以类似于化合物37的方式制备，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.92，[M+H]+＝605。
化合物87
3-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N-甲基苯甲酰胺
将2-(3-溴-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)丙-2-醇(中间体43，150mg，0.313mmol)、磷酸钾(165mg，0.777mmol)、二环己基(2′，4′，6′-三异丙基-[1，1′-联苯]-2-基)膦烷(12mg，0.025mmol)、XPhos Pd G2(22mg，0.028mmol)及N-(3-羟丙基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体123，219mg，0.412mmol)合并于微波小瓶中。添加1，4-二噁烷(1.8mL)及水(0.6mL)，密封小瓶，且在微波反应器中将混合物加热至100℃维持1小时。冷却后，经由原棉过滤二相反应混合物的有机层，且通过MDAP(方法A)直接纯化。将所获得的残余物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)与DCM(5mL)之间。用另外的DCM(2×5mL)洗涤分离的水相。合并有机物，通过疏水性玻璃料，在惰性气体流下浓缩，且在40℃下高真空干燥1天，得到标题化合物。LCMS(方法F)：rt＝0.94，[M+H]+＝568。
生物测定
a)PI4KB活性测定
通过使用来自普洛麦格(Promega)的ADP-GLO激酶测定试剂盒测定人类PI4KIII-β13-828(D316-330)活性的体外抑制。将抑制剂以1mM的浓度溶解于100％DMSO中。使用1：3连续步骤稀释在100％DMSO中制备稀释液。将来自11-点滴定法的60nL印模(stamp)转移至白色低容量384孔格雷内尔(Greiner)测定板，确保整个板中的最终DMSO浓度为1％且抑制剂的最高最终浓度为10μM。PI4KIII-β测定含有总体积为6μL的25mM Hepes pH 7.5(NaOH)、10mM MgCl2、0.5mM EGTA、0.1％TritonX-100、2mM TCEP及0.1mg/ml BSA、1mM ATP、60μM磷脂酰肌醇及1.5nM人类PI4K-β13-828(D316-330)。通过添加酶，覆盖及在室温下培养3小时而启动测定。通过添加含有0.1％CHAPS的6μl ADP-GLO试剂以耗尽未消耗的ATP以停止测定。在室温下将板培养60分钟，且接着添加含有0.1％CHAPS的12μl激酶检测试剂以将ADP转化成ATP，并引入荧光素酶及荧光素。在室温下培养40分钟后，通过以下设定在BMG LabtechPHERAstar FS上读取发光信号：增量3600、焦点高度13.7mm、测量间隔时间1s、稳定时间0.2s。通过相对于高、无化合物对照和低、无酶对照的响应的IC50通过拟合至四参数剂量响应方程式评估化合物对PI4K-β活性的抑制作用。
当在此测定中测试时：所有化合物给出大于或等于8.1的平均pIC50；化合物1至7、9至11、14、15、17至20、22至29以及31至87给出大于或等于8.4的平均pIC50；化合物17及19给出8.6的平均pIC50；化合物21给出8.2的平均pIC50；且化合物22给出8.5的平均pIC50。
b)滞留时间测定
卡尺调节测定
使用1：3连续步骤稀释和1mM的最高浓度在100％DMSO中制备化合物稀释液。将来自12-点滴定法的200nL印模转移至黑色384孔格雷内尔测定板，确保整个板中的最终DMSO浓度为1％，且在20μL最终测定体积中抑制剂的最高最终浓度为10μM。在384孔测定板的孔中，将10μl 2X酶缓冲液与化合物一起预培养1小时。将无酶的缓冲液用作100％-inh对照。添加10μL 2X底物溶液以启动测定，使得最终浓度为2mM ATP及1μM Bodipy-PI，且将板在25℃下培养3小时。通过添加40μL终止缓冲液终止酶反应，且将存在于各样本中的底物(PI)及产物(PIP)使用LabChip 3000毛细管电泳仪器CALIPER LABCHIP 3000药物发现系统以电泳分离，并使用用于激发的蓝色激光(480nm)和用于检测的绿色CCD(520nm)(CCD2)检测。将阴性对照样本(在不存在抑制剂的情况下0％抑制)和阳性对照样本(在不存在酶的情况下100％抑制)组装于48个复本中(每卡尺吸管4个复本)且用于计算在各测试孔中的抑制％值。使用以下方程式确定抑制％(Pinh)：
Pinh＝(PSR0％-PSRinh)/(PSR0％-PSR100％)×100
其中PSRinh为在抑制剂存在下的产物总和比，PSR0％为在抑制剂不存在下的平均产物总和比，且PSR100％为100％抑制对照样本中的平均产物总和比；抑制剂的IC50值通过使用XLfit 4软件(IBDS)将抑制曲线(Pinh对抑制剂浓度)拟合至4参数S型剂量-响应模型而测定。
跳跃稀释
在小Eppendorf管中，将5μL 2x酶溶液(0.4μM至0.8μM)与含有如上文所描述以2mMATP测定的40至120倍IC50值的5μL 2x化合物溶液混合，且在室温下培养1小时。通过迅速地混合2μL酶预培养混合物与含有2mM ATP及1μM Bodipy-PI的800μL底物混合物来启动测定。将60μL各样本转移至低容量格雷内尔384孔板中，且使用LabChip3000毛细管电泳仪器CALIPER LABCHIP 3000药物发现系统电泳分离存在于各样本中的底物(PI)及产物(PIP)，并使用用于激发的蓝色激光(480nm)和用于检测的绿色CCD(520nm)(CCD2)检测大约8小时(来自各孔的200个测量值)。在化合物存在下，将进程曲线(转化％对时间)与无化合物的对照样本中的进程曲线相比较。使用XLfit软件将曲线拟合至进程曲线方程式：
[P]＝Vs×t+((Vi-Vs)/Kobs)×(1-exp(-Kobs×t))
其中Vi为酶的初速度，Vs为在稀释的抑制剂存在下的稳态速度，且t为稀释后的时间。
经观测到的Vi、Vs及Kobs值将取决于抑制剂的性质(即快速平衡与紧密结合)。取决于初始测定条件(化合物与酶的相对浓度)，Vi及Vs参数可经预拟合和/或锁定。对于＞[E]的缓慢解离的化合物，初始酶速度(在快速稀释后)通常并未锁定；稳态速度可锁定为在残余化合物存在下(自IC50曲线导出)。对于一些＞[E]的所测试的快速平衡化合物(1/2滞留<测定分辨率)，初速度可锁定为在对应化合物浓度处自IC50曲线导出的理论活性％，且稳态速度可经预拟合至对照而不锁定。对于剩余的快速平衡或缓慢解离化合物，可采取预估但将Vi及Vs解锁为在对应化合物浓度处自IC50曲线导出的理论速度的替代性方法，例如在诸如当上述策略未能产生适当拟合时的情况下。
在此测定中，化合物17展示了542分钟的平均滞留时间；化合物19展示了997分钟的平均滞留时间；化合物21展示了528分钟的平均滞留时间；且化合物22展示了1666分钟的平均滞留时间。
c)致细胞病变效应(CPE)测定方案
通过分析响应于感染人鼻病毒A型16病毒株(HRVA16)的海拉俄亥俄(HeLa Ohio)细胞中的ATP耗尽的抑制来测定PI4KB活性的体外抑制。使用来自普洛麦格的CellTiter-Glo试剂测定ATP水平。抑制PI4KB的化合物也是人鼻病毒的强力抑制剂，且能够保护海拉俄亥俄细胞免于由病毒感染及复制诱发的CPE。受保护的细胞在病毒感染后保持活力且因此具有更高的ATP水平。
将化合物在100％DMSO中溶解至3mM的浓度，且使用1∶3连续步骤稀释在100％DMSO中制备后续稀释液。将来自10点滴定法的0.5μL印模转移至白色96孔格雷内尔组织培养平底板(655083)。将100％DMSO的0.5μL印模冲压为板的第11和12栏，确保整个板中的最终测定DMSO浓度为0.33％，且化合物的最高最终测定浓度为10μM。
在培养基(补充有10％澳大利亚原始胎牛血清和2mM格鲁塔玛(glutamax)的DMEM)中在37℃、5％CO2下培养海拉俄亥俄细胞。细胞在汇合度达至＞80％时传代。对于该测定，细胞在脱离之前生长至80％-90％汇合。
针对该测定，通过用PBS洗涤将细胞脱离，并且对于5mL在37℃下使用3mL TrypLEExpress脱离。将脱离的细胞与7mL培养基混合且在300g下离心5分钟。使细胞沉淀再悬浮于50mL培养基中，且用Beckman Coulter ViCell计数。将细胞稀释至6.6×104个细胞/毫升，且将细胞体积中的一些移出至新管中，以用作第12栏对照。对于病毒储备液，将适当稀释的HRVA16储备液添加至剩余细胞悬浮液，以获得为1的MOI。
使用Multidrop Combi向第1至11栏中添加每孔150μL细胞+病毒悬浮液。使用多通道移液管向第12栏添加每孔150μL的分离细胞悬浮液。密封测定板，且在33℃、5％CO2下培养2天。2天后，自培养箱移出测定板，且使其平衡至室温。使用Thermo ScientificMultidrop Combi向所有孔添加60μL的CellTiter-Glo试剂。在Perkin Elmer Envision(设定：夹钳高度2.5，固定测量高度(mm)6.5，板与检测器之间的距离0，测量时间(s)0.1，Glow(ct2)校正因子(0％))上读取之前，将板在室温下培养20分钟。
通过相对于高(无病毒，第12栏)对照和低(病毒+无抑制剂，第11栏)对照的响应的IC50通过拟合至四参数剂量反应方程式，评估化合物对PI4K-β活性的抑制作用。
当在此测定中测试时：所有化合物给出等于或大于7.2的平均pIC50；化合物1至8、10至15及17至87给出大于或等于7.6的平均pIC50；化合物1、3、5、6、7、10至12、14、15、17至25、29、31、33至37、39至53、55至59、61至68、70、76、80至82、84及86给出大于或等于8.4的平均pIC50；化合物17及19给出8.9的平均pIC50；化合物21给出8.8的平均pIC50；且化合物22给出至少9.1的平均pIC50。
d)人类微粒体代谢稳定性测定
方案概述
将测试化合物(0.5μM)与混合的肝微粒体一起培养。在45分钟实验过程内培养测试化合物，且通过LC-MS/MS测定该测试化合物。
实验程序
混合的人类肝微粒体购自声誉良好的商业供货商，例如Corning Life Sciences。在添加测试化合物(最终底物浓度＝0.5μM；最终DMSO浓度＝0.25％)之前，在37℃下预培养微粒体(最终蛋白浓度0.5mg/mL)、50mM磷酸酯缓冲液pH7.4和NADPH(最终浓度＝1mM)，以启动反应。最终培养体积为500μL。对于测试的各化合物包括对照培养，其中添加50mM磷酸盐缓冲液pH7.4而非NADPH(减去NADPH)。各物质包括两种对照化合物。针对各测试化合物分别进行所有培养。
将各化合物培养45分钟，且在0、5、15、30及45分钟处取用培养样本(50μL)。对照组(减去NADPH)仅在45分钟处采样。通过向样本添加含有内标的100μL乙腈来停止反应。在4℃下将终止的样本在2,500rpm下离心20分钟以沉淀蛋白。
定量分析
蛋白沉淀后，使用通用LC-MS/MS条件分析样本。
数据分析
从In峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)对时间的曲线，判定线的梯度。随后，使用以下方程式计算固有清除率，接着转化成mL/min/g：
消除速率常数(k)＝(-梯度)
半衰期(t1/2)(min)＝0.693÷k
固有清除率(CLint)(μL/min/mg蛋白)＝(V×0.693)÷t1/2
其中V＝培养体积μL/mg微粒体蛋白。
当在此测定中测试时，化合物17的固有清除率为28.9mL/min/g；化合物19的固有清除率为11.6mL/min/g；化合物21的固有清除率为34.0mL/min/g；且化合物22的固有清除率为33.7mL/min/g。
e)脾脏浓度测定
在此脾脏积累测定中测试化合物17、18、19、22和23。将化合物静脉内施用至大鼠，以确定在吸入的剂量全部经吸收(口服或经由肺)并且全身循环暴露于全部剂量的情况下，脾脏中化合物的水平。
在含2％DMSO的Kleptose(水溶液，10％w/v)中配制化合物17、19、22及23。以5∶45∶50的DMSO∶PEG200∶水的比率配制化合物18。将制剂作为静脉内输注(经1小时1mg/kg)施用至单个雄性Wistar Han大鼠。
在开始施用后12小时，对大鼠安乐死，并收集脾脏。取用大致0.5g脾脏样本，并在4mL水中均质化。100μL所得匀浆通过用300μL含有内标的乙腈进行蛋白沉淀来制备，并使用加热电喷射源且在正离子多重反应监测模式中操作，通过反相液相层析-质谱法测定(以及以相同方式制备的校准标准)。所使用的液相层析柱为Waters Cortecs C182.7μm颗粒尺寸，50×2.1mm柱，在60℃下，且作为梯度操作的流动相利用(A)0.1％甲酸(水溶液)和(B)含0.1％甲酸的乙腈，在1mL/min的流速下操作。
所有化合物在脾脏中的浓度小于30ng/g。化合物17、19、22和23在脾脏中的浓度小于7ng/g。特别地，化合物17在脾脏中的浓度为1.76ng/g，且化合物22在脾脏中的浓度为5.54ng/g。

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
W为C，X为C，Y为N且Z为C；
W为C，X为N，Y为C且Z为C；
W为C，X为N，Y为C且Z为N；
W为N，X为C，Y为C且Z为N；或
W为N，X为C，Y为C且Z为C；
R1为C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1aR1b)、-S(＝O)2-N(R1aR1b)、-S(＝O)2-R1c或-S(＝O)-R1c，其中
R1a为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；R1b为H或C1-3烷基，或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成4元至7元环，该环含有环碳原子和任选的一个环氧原子，其中该环：a)任选地被一个或两个可以是相同或不同的选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基及氧代的基团取代，或b)邻位稠合或螺环稠合至未被取代的4元至6元环烷烃环或未被取代的4元至6元饱和杂环；且R1c为C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；
R2为H、C1-3烷基、卤素或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地由氧原子替换；
R3为H或卤素；
并且其中：
i)R4a为H、C1-3烷基或卤素；R4b为C1-3烷基、环丙基或羟基C1-2烷基；或R4a和R4b连同它们所连接的碳一起形成未被取代的含有环碳原子和任选的环氧原子的3元至6元饱和环，其中该环任选地被一个C1-3烷基或一个羟基C1-2烷基取代；且R4c为OH、羟基甲基或羟基乙基；
ii)R4a为H、C1-3烷基、卤素或OH；R4b为H、C1-3烷基或卤素；R4c为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基的未被取代的环；或
iii)R4a为H，且R4b及R4c连同它们所连接的碳一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的未被取代的环；且
R5为
a)咪唑-2-基，其任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代；或
b)吡唑-1-基，其任选地在5位处被C1-3烷基取代，且任选地在4位处被甲基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为根据式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为N或C，Y为N或C，且Z为N或C；其中X及Y不能二者都是N或二者都是C；且其中当Z为N时，X为N且Y为C；
R1为C1-4烷氧基、-C(＝O)N(R1aR1b)、-S(＝O)2-N(R1aR1b)、-S(＝O)2-R1c或-S(＝O)-R1c，其中
R1a为C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；R1b为H或C1-3烷基，或R1a及R1b连同它们所连接的氮一起形成4元至7元环，该环含有环碳原子和任选的一个环氧原子，其中该环：a)任选地被一个或两个可以是相同或不同的选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基、羟基和氧代的基团取代，或b)邻位稠合或螺环稠合至未被取代的4元至6元环烷烃环或未被取代的4元至6元饱和杂环；且
R1c为C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；
R2为H、C1-3烷基、氯或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地被氧原子替代；
R3为H或氟
R4a为H或甲基；
R4b为C1-3烷基或羟基C1-2烷基；且
R5为
c)咪唑-2-基，其任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代；或
d)吡唑-1-基，其任选地在5位处被C1-3烷基取代，且任选地在4位处被甲基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
i)R4a为H、C1-3烷基或氟；R4b为C1-3烷基、环丙基或羟基C1-2烷基；或R4a及R4b连同它们所连接的碳一起形成含有环碳原子和任选的环氧原子的未被取代的3元至6元饱和环，其中该环任选地被一个C1-3烷基或一个羟基C1-2烷基取代；且R4c为OH、羟基甲基或羟基乙基；
ii)R4a为H、C1-3烷基、氟或OH；R4b为H、C1-3烷基或氟；R4c为选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基及四氢吡喃基的未被取代的环；或
iii)R4a为H，且R4b及R4c连同它们所连接的碳一起形成选自氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃的未被取代的环。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、C1-3烷基、氯或-O-R2a，其中R2a为H或未被取代的直链C1-3烷基链，其中一个或两个链碳原子任选地被氧原子替代；且R3为H或氟。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为C，X为N，Z为C且Y为C。
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N，Z为C且Y为C。
7.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)N(R1aR1b)或-S(＝O)2-R1c。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)N(R1aR1b)。
9.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为羟基C1-3烷基或四氢吡喃基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为羟基C1-3烷基。
11.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为3-羟基-1-丙基、2-羟基-1-乙基或3-羟基-2-丙基。
12.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为C1-3烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为甲基或乙基。
14.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3烷基、氯或-O-R2a。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-3烷基、氯或甲氧基。
16.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
17.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基。
18.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为C1-3烷基。
19.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基且R4b为甲基。
20.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为任选地在1位处被C1-3烷基取代，且任选地在5位处被甲基取代的咪唑-2-基。
21.根据任意前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为1-甲基-1H-咪唑-2-基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自下组：
2-氯-N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(1-羟基乙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺(化合物15)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物17)；
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物19)；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物20)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物21)；
(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物22)；
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯基)甲酮(化合物25)；
(S)-(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物29)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物32)；及
(R)-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲酮(化合物36)；
N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物38)；
N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物43)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺(化合物59)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物62)；
5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(2-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2(化合物63)；
2-氯-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物37)；
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物80)；
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(5-(1-羟丙基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体2(化合物81)；
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺，异构体1(化合物66)；及
5-(5-(1-羟基丁-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺异构体2(化合物67)；
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构的5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N-(3-羟丙基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物17)：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构的N-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物19)：
或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构的5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物21)：
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1所述的化合物，其为(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-5-(5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-7-((3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺(化合物22)，
或其药学上可接受的盐。
27.任意前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
28.权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病毒感染。
29.权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由病毒感染引起或加剧的病症。
30.根据权利要求29所使用的权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症为COPD。
31.一种治疗病毒感染的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
32.一种治疗由病毒感染引起或加剧的病症的方法，其包括向有需要的患者施用权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种药物制剂，其包含权利要求1至26中任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
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