CN117003771A - 一种抗流感病毒衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效抗病毒衍生物及其用途；所述的衍生物为如下式(I)所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，此外还公开了该衍生物的制备方法。本发明的化合物可以用于制备预防/治疗流感病毒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，及其制备方法以及在抗流感病毒方面的用途。
背景技术
流感病毒主要包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒和丁型流感病毒四种。
目前全球上市的药物有神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、RNA聚合酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂四种。M2离子通道阻滞剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，针对甲型流感病毒，但对目前流行的流感病毒株耐药，诊疗指南不建议使用。血凝素抑制剂阿比多尔，未进入主流医药市场，在我国临床应用数据也有限。神经氨酸酶抑制剂有奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦和帕拉米韦，奥司他韦是目前市场主导药物。但目前神经氨酸酶抑制剂已出现耐药性的问题。
流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的转译系统。因此，流感病毒的信使RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞转译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式——夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录——是流感病毒转录起始所必须的。流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(Cap-dependent endonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖。目前该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，很多公司把目光转向帽依赖性核酸内切酶，且已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。但即使是目前上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦，目前也有报道存在耐药的情况，此外还表现出较差的理化性质：如溶解度低、生物利用度低等，因此仍有必要开发新一代的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
我们在细致研究后，发现一类含环丙基的化合物具有高效广谱的抗流感病毒的效果，有望开发成抗流感病毒的药物；进一步的结构优化，发现了更高活性的分子，且具有更好的成药性。本发明化合物通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶，起到抑制病毒复制的作用，靶向病毒复制周期的更早阶段，因而具有更好的预防和治疗流感的作用。
发明内容
除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
本发明提供一类具有抗流感病毒作用的化合物及其制备方法和用途。
本发明提供一种如下(I)式所示的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基，或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代环丙基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH或N，且其中至少一个为N；
X为Se或S；
R为氢、其中，
X1为O原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基；或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7、R8和R9、R11和R12、R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅱ-1)和/或式(Ⅱ-2)所示：
式(Ⅱ-1)和/或式(Ⅱ-2)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅲ-1)和/或式(Ⅲ-2)所示：
式(Ⅲ-1)和/或式(Ⅲ-2)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(Ⅳ-1)和/或式(Ⅳ-2)所示：
式(Ⅳ-1)和/或式(Ⅳ-2)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述的溶剂化物是指化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括乙醇，异丙醇、乙酸、乙醇胺。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷基是指分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子或硫原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、异丁硫基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷胺基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C3的烷基是指分子中含有1～3个碳原子烷烃，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8环烷氧基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基氧基，包括但不限于环丙基氧基、环戊基氧基、双环[3.1.0]己基氧基、双环[3.2.0]庚基氧基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C8杂环烷氧基指C3-C8杂环烷基与氧相连的基团，所述的C3-C8杂环烷基指分子中含有3～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团；所述的C3-C8杂环烷基包括但不限于氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C10的芳氧基指含有6～10个碳原子组成的芳香环与氧原子相连的基团，包括但不限于苯氧基、萘氧基。
在本申请的实施方案中，所述的C7-C12的芳烷基氧基指含有7～12个碳原子组成的芳基烷基与氧原子相连的基团，包括但不限于苄氧基、苯乙基氧基等。
在本申请的实施方案中，所述的一个或多个氢原子被氘取代基团是指基团中的任一合理的位置上的氢原子可以被氘原子取代。
在本申请的实施方案中，所述的氘代的C1-C8的烷基是指C1-C8的烷基中任一氢原子均可以被氘取代，被氘代的氢原子可以是一个也可以是多个，可以在同一碳原子上也可以在不同碳原子上。所述的氘代C1-C8的烷基包括但不限于氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、氘代丁基、氘代异丁基、氘代戊烷基、氘代己烷基、氘代庚烷基。
在本申请的实施方案中，所述的一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基是指C1-C8的烷氧基中任一氢原子均可以被氘取代，被氘代的氢原子可以是一个也可以是多个，可以在同一碳原子上也可以在不同碳原子上。所述的一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基包括但不限于氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、氘代丁氧基、氘代异丁氧基、氘代戊烷氧基、氘代己烷氧基、氘代庚烷氧基。
在一些实施方案中，Ra为氢；在一些实施方案中，Ra为氘；在一些实施方案中，Ra为甲基；在一些实施方案中，Ra为氘代甲基。
在一些实施方案中，Rb和Rc均为氢；在一些实施方案中，Rb和Rc均为氘；在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为氘；
在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb和Rc均为甲基；
在一些实施方案中，Rb和Rc各自独立地为氘代的C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb和Rc均为氘代的甲基；
在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb为氢，Rc为甲基；
在一些实施方案中，Rb为氢，Rc为氘代的C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb为氢，Rc为氘代甲基。
在一些实施方案中，Rb为氘，Rc为C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb为氘，Rc为甲基；
在一些实施方案中，Rb为氘，Rc为氘代的C1-C3的烷基；在一些具体的实施方案中，Rb为氘，Rc为氘代甲基；
在一些实施方案中，Rb为C1-C3的烷基，Rc为氘代的C1-C3的烷基；
在一些实施方案中，Rb和Rc共同与所连接的碳形成环丙基；在一些实施方案中，Rb和Rc共同与所连接的碳形成氘代的环丙基。
在本发明的实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH或N，且其中至少一个为N；
在一些具体的实施方案中，Y1为N，Y2、Y3和Y4各自独立地为CH或N；在一些具体的实施方案中，Y1为N，Y2、Y3和Y4各自独立地为CH；
在一些具体的实施方案中，Y2为N，Y1、Y3和Y4各自独立地为CH或N；在一些具体的实施方案中，Y3为N，Y1、Y2和Y4各自独立地为CH或N；在一些具体的实施方案中，Y4为N，Y1、Y2和Y3各自独立地为CH或N。
在一些实施方案中，X为Se；在一些实施方案中，X为S。
在一些实施方案中，R为氢；在一些实施方案中，R为在一些实施方案中，R为/>
在一些实施方案中，n1为0；在一些实施方案中，n1为1；在一些实施方案中，n1为2。
在一些实施方案中，X1为O原子；在一些实施方案中，X1为S原子。
在本发明的实施方案中，每个R1或R2各自独立地为氢、氘、甲基或氘代甲基；在一些具体的实施方案中，R1或R2均为甲基；在一些具体的实施方案中，R1为甲基，R2为氢；在一些具体的实施方案中，R1或R2均为氢；在一些具体的实施方案中，R1或R2均为氘代甲基，包括甲基中1个或2个或3个氢被氘取代；在一些具体的实施方案中，R1为甲基，R2为氘；在一些具体的实施方案中，R1或R2均为氘；在一些具体的实施方案中，R1为氢，R2为氘代甲基。
在一些实施方案中，R3选自下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基；优选地，R3选自下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基；更优地，R3为C1-C8的烷氧基；
在一些实施方案中，R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C18的烷胺基；优选地，R3选自一个或多个氢原子被氘取代下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基；更优地，R3为一个或多个氢原子被氘取代C1-C8的烷氧基。
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基；在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氘，R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R3为氘代的C1-C8的烷氧基或氘代的C1-C8的烷基；在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氘，R3为氘代的C1-C8的烷氧基或氘代的C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为0，X1为O原子，R3为C1-C8的烷氧基或C1-C8的烷基；
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1为氢，R2为氘代甲基，R3为氘代的C1-C8的烷氧基或氘代的C1-C8的烷基。
在一些实施方案中，R4和R5均为羟基；在一些实施方案中，R4和R5为下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基；在一些实施方案中，R4和R5为一个或多个氢原子被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基；
在一些实施方案中，R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环；其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7、R8和R9、R11和R12、R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环；
在一些实施方案中，R4和R5共同与所连接的磷原子组成如 的5-7元环；其中，R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代。
在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氢，R4和R5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1和R2均为氘，R4和R5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为1，X1为O原子，R1为氢，R2均为氘代甲基，R4和R5均为羟基；在一些具体的实施方案中，n1为0，X1为O原子，R4和R5均为羟基。
在一些实施方案中，R为氢时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
在一些实施方案中，R4和R5均为羟基时，化合物药学上可接受的盐可成碱金属盐、碱土金属盐、胺盐和氨基酸盐；优选地，药学上可接受的盐包括：钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
本发明中涉及的盐采用常规成盐方法得到。
在本发明的实施方案中，所述的药学上可接受的盐采用核磁、质谱、原子吸收光谱、元素分析、熔点检测等手段进行结构确证。
在本发明的实施方案中，式(I)包含两个手性中心，本发明化合物或其中间体通过手性分离可得到单一构型化合物。
在一些具体的实施方案中，本发明化合物是如式(I)所示的单一构型的光学异构体。
在本发明的实施方案中，单一构型的光学异构体经电子圆二色谱进行绝对构型确定。
在本发明的实施方案中，消旋体及单一构型的光学异构体按照中国药典2020年版-四部-0621旋光度测定法进行旋光度测试。
本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：
或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明中化合物合成所需要的物料N158-1和N158-3完全按照文献W0202214834A1中的方法合成；物料N158-2和N158-4参照N158-1和N158-3的合成方法合成，
本发明中参照文献、专利及本发明中实施例中的合成方法合成得到的对比例化合物，经检测纯度均>98％时用于相关生物试验。
本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。
进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
本发明的第三方面，本发明提供了上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
本发明提供了上述化合物，包化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
本发明提供了一种预防或治疗流感病毒感染的方法，所述的方法包括对有相应需要的个体施用治疗有效量的上述化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。
本发明的化合物在体内或外均具有更强的抗病毒活性,本发明化合物具有更好的安全性。对多种流感病毒株包括禽流感病毒株均有效，对奥司他韦耐药的流感病毒及其它耐药株也有效；
本发明化合物进入细胞的能力更强，已知该类结构为帽依赖型核酸内切酶抑制剂，需要进入细胞在病毒复制的环节发挥作用，本发明化合物进入细胞的能力强，更有利于抑制病毒复制；
本发明化合物在动物试验中具有良好的肺组织分布更有利于发挥其抗流感病毒的作用；
本发明化合物在注射给药时血管刺激性更低，且研究也表明其静脉注射的刺激性可接受，预期可用于重症流感患者的静脉注射给药。
本发明化合物的小鼠模型的体内药效试验中，肺部病毒滴度更低，肺部组织的病变更轻微；在体重保护和生存保护方面表现出了突出的优势，显示出病毒感染后快速恢复的特点。
附图说明
图1为抗流感病毒药效小鼠模型体重变化率。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS或1H-NMR确定，所有涉及的单一构型的光学异构体，均经旋光度测试或电子圆二色谱进行构型确定。
本实施例中如无特殊说明，使用的溶剂与试剂均为普通商业品。起始物料均为外购商业原料。
实施例一：9a的合成
化合物3a的合成
将5g化合物1a、2.95g化合物2a和7ml三乙胺加至40ml的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和40ml甲苯的混合溶剂中，体系加热至130℃反应8小时。加水搅拌析出固体。体系过滤得化合物3a的白色固体7.03g。无需分离，直接用于下一步反应。
化合物4a的合成
将5.84g化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷和5g化合物3a加至40ml的DCM中，室温下体系中缓慢加入3.9g叔丁醇钾。加毕，体系加热至40℃反应5小时。体系降至室温，加入水搅拌15min中，浓缩至干，过硅胶柱纯化得到5.2g化合物4a，收率74％；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.83-7.88(m,2H),7.68-7.70(m,2H),4.46(t,1H),3.81(s,2H),3.55(d,2H),3.31(s,6H),0.47-0.95(m,4H)。
化合物5a的合成
5g化合物4a加至15ml的乙醇和15ml水中，体系加热至60℃。加入1.5g水合肼水溶液(80％)，继续在60℃下反应5小时。体系浓缩至干，降温至室温，加入40ml的DCM和40ml的1N的NaOH水溶液。分出有机相，水相继续用DCM萃取2次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到2.75g化合物5a的粗品，不经进一步分离，直接用于下一步。
化合物7a的合成
5g化合物6a加入至10ml的DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中，加入1.62g氢化钠(60％)，3.2g碘甲烷。体系在25℃下搅拌12h，加入100ml水搅拌0.5h，用EA萃取。有机相合并后依次用0.5N的稀盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干得4.65g油状物。该油状物中加入30ml的DMA、3.54g的Boc肼及13.47g吡啶对甲苯磺酸盐。体系加热至60℃反应18小时。反应结束后，体系用水和EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。经硅胶柱纯化得到4.68g化合物7a，收率61.65％；产品为黄色油状物，放置变为黄色固体，ESI-MS(+):m/z＝375.2。
化合物8a的合成
4.5g化合化合物7a加至30ml的乙醇中，加入24ml的1N的NaOH溶液。体系在60℃反应15小时，用稀盐酸调节pH值。体系用DCM(二氯甲烷)萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到灰白色固体。将得到的灰白色固体加入至DCM中，25℃下加入2.53g化合物5a、4ml的三乙胺和6.85g的HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。体系在25℃下搅拌11h，加水稀释，DCM萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥后过硅胶柱得到4.1g化合物8a，收率66％；产品为白色固体，ESI-MS(+):m/z＝518.3。
化合物9a的合成
将3g化合物8a中加入20ml乙腈和4ml水，体系加热至60℃，滴加1.7g甲磺酸，继续在该温度下反应5小时。反应结束，体系降温至室温，加入碳酸氢钠水溶液调节pH至弱碱性。体系浓缩，加DCM和水萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，过硅胶柱纯化得到化合物9a的白色固体1.21g，收率59％，ESI-MS(+):m/z＝354.2。
实施例二：N158-3和N158-1的合成
化合物y0的合成：
反应瓶中依次加将10g化合物3-碘吡啶和100ml二甲基亚砜，分别加入7.90g硒粉、194.02mg氧化铜和5.47g氢氧化钾，反应液在120℃下搅拌2小时。将反应液降温到25℃，向反应液中分别加入饱和氯化铵水溶液(100mL),水(50mL)和二氯甲烷100mL，搅拌5分钟，过滤，滤液分液，水相用二氯甲烷150mL(50mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化得2.5g化合物y0，收率16.32％,纯度67％,性状为黄色的油状物。
化合物y2的合成：
反应瓶中加入20g化合物y1和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，加入23.55g的1-羟基苯并三唑、76.18g的N,N-二异丙基乙胺和33.33g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加料完毕后，反应液在25℃下搅拌30分钟，然后将11.90g的N,O-二甲基羟胺盐酸盐加入到反应液中，反应液在25℃下搅拌12小时。加入水(100mL)分液，水相用二氯甲烷100mL(50mL x 2)萃取。合并有机相分别用稀盐酸(0.2M,50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到25g化合物y2,为黄色的油，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.99-6.92(m,2H),3.41(brs,3H),3.25(brs,3H),2.20(d,J＝2.0Hz,3H)。
化合物y3的合成：
将10g化合物y2溶于200mL四氢呋喃中，在0℃下滴加甲基溴化镁(3M,18.59mL)，滴完后反应液升温至25℃搅拌2小时。反应液用1M盐酸淬灭调节pH至7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相,依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得14.6g化合物y3,为黄色的油。
化合物y4的合成：
将7.3g化合物y3溶于73mL吡啶中，加入9.52g二氧化硒，反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温,过滤,减压浓缩干。粗品中加入水,用1M盐酸调pH至4,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥过滤,滤液减压浓缩得15.2g化合物y4,为黄色的油。
化合物y5的合成：
将7.6g化合物y4溶于二氯甲烷(76mL)和甲醇(76mL)中,控温0-20℃,滴加三甲基硅基重氮甲烷(2M,22.78mL),反应液在20℃下搅拌2小时,然后加入乙酸(4mL)，搅拌5分钟。将反应液减压浓缩至干,加入水，用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化得12.8g化合物y5,为黄色固体。
化合物y6的合成：
将5g化合物y5溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入8.31g的N-溴代丁二酰亚胺和383.37mg偶氮二异丁腈，反应液在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温，依次用饱和亚硫酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化。重复5批次，共得到33.5g化合物y6,收率97.9％，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(ddd,J＝1.9,4.8,8.8Hz,1H),7.25-7.13(m,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.91(s,3H)。
化合物y7的合成：
将10.24g磷酸二氢钠溶于100mL水中，然后加入50mL乙腈,加入4.80g化合物y0(纯度为67％),分批加入1.67g锌粉,反应液在25℃下搅拌30分钟。加入5g化合物y6，反应液继续在25℃下搅拌3小时。将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯30mL萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化，5个批次合并处理得17g化合物y7的黄色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54(brs,1H),8.46(brd,J＝3.9Hz,1H),7.75(brd,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.16-7.02(m,2H),4.39(d,J＝1.7Hz,2H),3.90(s,3H)。
化合物y8的合成：
将16g化合物y7溶于160mL二氯甲烷中，加入27.35g戴斯-马丁过碘烷，反应液在20℃下搅拌12小时。加入200mL饱和亚硫酸钠溶液，搅拌5分钟。用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化得14.3g化合物y8,收率89.8％，为黄色固体。
化合物y9的合成：
将14g化合物y8溶于140mL四氢呋喃中,加入氢氧化钠水溶液(4M,18.91mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。减压浓缩除去大部分四氢呋喃，水相用1N盐酸调节pH至6，固体过滤,滤饼减压抽干得13.1g化合物y9收率97.2％，为白色固体。
化合物N158-3的合成：
将4g化合物y9溶于40mL二甲基亚砜中，依次加入5.13g过硫酸铵、839.39mg硝酸银和1.10g浓硫酸，反应液在50℃下搅拌3小时。向反应液中分别加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，搅拌5分钟，过滤，滤液分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化得白色固体，3个批次合并处理共得到1.5g化合物N158-3，收率14.0％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.61(dd,J＝1.1,4.4Hz,1H),7.80(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.6,4.9,8.6Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.01(m,1H),4.11(s,2H)。
化合物N158-1的合成：
将1.3g化合物N158-1溶于13mL异丙醇中，加入316.67mg硼氢化钠，反应液在20℃下搅拌1小时。加入1N盐酸调节pH至7，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱纯化得1.1g化合物N158-1,收率84.0％，白色固体，ESI-MS(+):m/z＝313.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.31(brd,J＝4.2Hz,1H),7.71(brd,J＝7.7Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.18(brdd,J＝4.7,7.6Hz,1H),6.29(brd,J＝4.9Hz,1H),6.17(brd,J＝4.5Hz,1H),4.81(brd,J＝12.6Hz,1H),4.46(brd,J＝12.0Hz,1H)。实施例三：N158-4和N158-2的合成
化合物N3的合成：
反应瓶中加入1g化合物N2和10ml四氢呋喃，体系降温至0℃，依次加入0.36g氢化钠(60％)和2.64g化合物y6,体系60℃反应30min。体系加稀盐酸和乙酸乙酯萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得到化合物N3约1.51g，收率52％，ESI-MS(+):m/z＝324.3。
化合物N4的合成：
反应瓶中加入1.5g化合物N3和15ml四氢呋喃，体系室温搅拌下，加入2.3ml氢氧化钠水溶液(4M)，25℃搅拌3小时。体系减压浓缩除去大部分四氢呋喃，加入1N盐酸调节pH至6，固体析出，过滤抽干得到1.32g化合物N4，ESI-MS(-):m/z＝308.3。
化合物N158-4的合成：
1.15g化合物N4溶于10ml的DMSO(二甲基亚砜)中，依次加入1.7g过硫酸铵，63mg硝酸银和370mg浓硫酸，反应液加热至50℃反应4小时。向反应液中分别加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液、10ml水和30ml的DCM，体系搅拌5分钟，过滤，滤液分液，水相再次用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化得到440mg化合物N158-4，收率45％，ESI-MS(+):m/z＝264.2。
化合物N158-2的合成：
0.4g化合物N158-4溶于5ml异丙醇中，加入0.12g硼氢化钠，反应液在20℃下搅拌1小时。加入1N盐酸调节pH至7，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到0.31g化合物N158-2,收率77％，ESI-MS(+):m/z＝266.3。
实施例四：DSC1581和DSC1583的合成
化合物DSC1581-1的合成：
向单口瓶中加入0.5g化合物9a、0.44g化合物N158-1、1.13g化合物T3P(丙基磷酸酐，50％EA溶液)、0.28g甲磺酸及10ml的EA，升温至回流，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理；加入饱和碳酸氢钠水溶液，至无气泡放出，分液，水相用EA萃取，合并有机相，旋干，过硅胶柱纯化。然后手性柱制备分离得到0.37g化合物DSC1581-1；ESI-MS(+):m/z＝649.2。
化合物DSC1581的合成：
向单口瓶中加入0.28g化合物DSC1581-1、0.12g化合物LiCl(氯化锂)及5ml的DMA(N,N-二甲基乙酰胺)，升温至100℃，反应液黄色浑浊，反应2小时，取样检测，反应完成后进行处理；加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出，抽滤，滤液用EA萃取，有机相旋干，过硅胶柱纯化得到0.19g化合物DSC1581,收率79％,ESI-MS(+):m/z＝558.6。
化合物DSC1583的合成：
向单口瓶中加入0.15g化合物DSC1581、74mg的K2CO3、5mg的KI及40mg氯甲基碳酸二甲酯。体系中加入5mL的DMA，升温至60℃，反应过夜，取样检测，反应完成后进行处理。反应体系降温至室温，加入2N HCl，加水，有固体析出，加入EA和水萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到化合物0.1g化合物DSC1583，收率：58％。ESI-MS(+):m/z＝646.6。
实施例五：DSC1581-1的合成
氮气保护下，反应瓶中加入20mg的N158-1、31mg的氯化亚砜及2ml DCM。体系加热至40℃，反应2小时经TLC检测反应完全，浓缩至干后得到t1粗品直接用于下一步反应。
氮气保护下，反应瓶中加入20mg的化合物9a及上一步t1的粗品、36mg碳酸铯及2ml乙腈，60℃反应过夜。加入水和EA萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，过硅胶柱纯化。然后手性柱制备分离得到8.06mg化合物DSC1581-1,收率：22％。ESI-MS(+):m/z＝649.2。
实施例六：DSC1582和DSC1584的合成
化合物DSC1582的合成：
参照化合物DSC1581的合成方法按照上述步骤合成得到化合物DSC1582,ESI-MS(+):m/z＝511.6；
化合物DSC1584的合成：
向单口瓶中加入50mg化合物DSC1582、63.8mg的Cs2CO3(碳酸铯)、1.6mg的KI(碘化钾)、22mg氯甲基磷酸二乙酯和2mL的DMA。体系升温至50℃，反应2.5h，反应完成。反应体系降温至室温，用EA和水萃取，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，经柱层析分离后，得到化合物DSC1584的固体39.1mg，收率：59％。ESI-MS(+):m/z＝677.6。
实施例七：化合物DSC1821和DSC1825的合成
化合物DSC1821-2的合成
氮气保护下，1.3g化合物N158-3溶解在20ml的THF中，在0℃下，缓慢加入175mg的氢化铝锂-D4，体系升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。体系用2N盐酸和EA萃取。有机相浓缩至干。柱层析得到化合物DSC1821-2共0.87g,收率66％，ESI-MS(+):m/z＝315.0。
化合物DSC1821-1的合成
参照化合物DSC1581-1的合成方法，化合物9a和化合物DSC1821-2合成得到化合物DSC1821-1共0.2g，收率36％；ESI-MS(+):m/z＝650.1。
化合物DSC1821的合成
参照化合物DSC1581的合成方法，合成得到化合物DSC1821共75mg，收率73％；ESI-MS(+):m/z＝560.1。
化合物DSC1825的合成
参照化合物DSC1583的合成方法，合成得到化合物DSC1825共0.42mg，收率67％；ESI-MS(+):m/z＝648.1。
实施例八：化合物DSC1823和DSC1828的合成
化合物DSC1823-2的合成：
氮气保护下，0.7g化合物N158-3溶解在15ml的THF中，在-20℃下，缓慢滴加2.8ml的甲基锂试剂(1.6M的乙醚溶液)，体系自然升温至25℃反应8小时。体系降温至0℃，加水淬灭反应。浓缩至干，EA和水萃取。分出有机相并浓缩至干。柱层析得到化合物DSDC1823-2共0.52g,收率71％，ESI-MS(+):m/z＝328.0。
化合物DSC1823-1的合成
参照化合物DSC1581-1的合成方法，化合物9a和化合物DSC1823-2合成得到化合物DSC1823-1共0.31g，收率25％；ESI-MS(+):m/z＝663.1。
化合物DSC1823的合成
参照化合物DSC1581的合成方法，合成得到化合物DSC1823共0.17g，收率69％；ESI-MS(+):m/z＝573.1。
化合物DSC1828的合成
参照化合物DSC1583的合成方法，合成得到化合物DSC1828共33mg，收率57％；ESI-MS(+):m/z＝661.1。
实施例九：DSC1585的合成
化合物DSC1585-1的合成：
反应瓶中加入0.7g化合物DSC1581、0.37g氯甲基磷酸叔丁酯和1ml三乙胺，加入10毫升DMF(N,N-二甲基甲酰胺),体系45℃反应8小时。体系加水析晶过滤得到化合物DSC1585-1的粗品约0.45g，收率46％，ESI-MS(+):m/z＝781.2。产品不经进一步纯化直接用于下一步。
化合物DSC1585的合成：
氮气保护下，反应瓶中加入0.36g化合物DSC1585-1和5ml无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加1ml三氟乙酸，25℃搅拌3小时。体系浓缩至干，加入异丙醇和水结晶得到0.23g化合物DSC1585，收率74％，ESI-MS(+):m/z＝669.1,ESI-MS(-):m/z＝667.2。
实施例十：化合物DSC1826的合成：
化合物DSC1826-1的合成
反应瓶中加入0.9g氘代甲醇、4.5ml三乙胺和30ml二氯甲烷，体系降温至0℃后，缓慢滴入3g氯甲酸氯甲酯。滴毕，体系自然升至室温反应3小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到化合物DSC1826-1的液体2.3g，收率79％。
化合物DSC1826的合成
参照化合物DSC1583的合成方法，以化合物DSC1581和DSC1826-1为物料，合成得到47mg化合物DSC1826,收率52％，ESI-MS(+):m/z＝650.1。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物：
实施例十一：化合物DSC15815和DSC18212的合成
化合物DSC15815的合成
将0.9g化合物DSC1585加入至10ml的无水乙醇中，体系升温至30℃，加入108mg的氢氧化钠，搅拌2小时，冷却至-10℃，过滤，所得产品经减压干燥即为DSC15815,收率93％，含量99.5％。所得产品经元素分析确认：实测值：Na,6.55％；Se,11.13％；理论值：Na,6.46％；Se,11.10％。
化合物DSC18212的合成
将0.6g化合物DSC15815溶于25ml的去离子水中，加入185mg二水合醋酸锌的去离子水(5ml)溶液，室温搅拌2小时，过滤，所得产品减压干燥即为DSC18212,收率88％，纯度99.1％。所得产品经元素分析确认：实测值：Se,10.98％；Zn,9.07％；理论值：Se,10.81％；Zn,8.95％。
实施例十二：化合物DSC18213的合成
将0.7g化合物DSC1581加入至10ml的无水乙醇中，体系升温至50℃，加入50mg的氢氧化钠，搅拌2小时，冷却至0℃，过滤，所得产品经减压干燥即为DSC18213,收率93％，含量99.2％。所得产品经元素分析确认：实测值：Na,3.81％；Se,13.44％；理论值：Na,3.97％；Se,13.63％。
参照本发明中金属盐的合成方法，得到下列实施例化合物：
对比例一：M41和M42的合成
参考专利WO2019141179A1中的方法合成化合物M41和M42；
参考专利WO2022148434A1中的方法合成化合物M46和M47；
参照化合物DSC1581和DSC1583的合成方法合成对比例化合物M39、M40。
对比例二：M43、M44和M45的合成
参照化合物DSC1585的合成方法合成对比例化合物M43、M44和M45。
实施例十三：抗流感病毒细胞活性实验
将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5％CO2，37℃培养箱中培养。细胞指数生长期时，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液，每个浓度设3个复孔，同时设正常细胞对照孔。加样品后培养72小时，以CPE法进行样品的细胞毒性试验。另将MDCK细胞接种于96孔培养板中,置于5％CO2，37℃培养箱中培养。培养24小时后感染流感病毒(A/汉防/359/95(H3N2))，病毒吸附2小时后弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的细胞培养维持液，每个浓度设3个复孔，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，置于5％CO2,37℃培养箱中培养。以CPE法进行受试样品的抗病毒试验，待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)。用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和抑制50％细胞病变效应的药物有效浓度(EC50)，如表1所示：
表1：化合物的细胞毒性及对流感病毒的抑制活性
实验表明，本发明化合物具有较好的抗流感病毒活性。与对比例化合物M41、M46及巴洛沙韦相比，本发明中的化合物DSC1581、DSC1582及DSC1821至DSC1824的抗病毒活性明显更优，且安全性更高。与对比例化合物M42、M47及巴洛沙韦酯相比，本发明中的前药化合物DSC1583至DSC15811、DSC1825至DSC18211也具有更优的抗病毒活性，且安全性更高。
实施例十四：静脉注射给药的血管刺激性试验
SPF级日本大耳白家兔21只，体重2.0～2.2kg，均为雄性。兔购自辽宁长生生物科技有限公司。普通级环境，环境温度20-22℃，相对湿度40-70％。试验过程中家兔自由摄取常规家兔繁殖饲料，自由饮水。家兔繁殖饲料购自辽宁长生生物科技有限公司，主要成分是豆粕，玉米，面粉、麦麸、苜蓿草、维生素、矿物质。营养成分：粗蛋白≥14％、粗脂肪≥3％、粗纤维10％-15％。试验前家兔适应性饲养4天。
实验采用同一家兔左右耳自身对照，左耳缘静脉滴注受试药物，右耳缘静脉滴注等容积剂量生理盐水。给药浓度均为0.2mg/mL，给药剂量均为5mL/kg，给药时间均为2.8min。
将15只家兔均衡随机分成5组，分别为组1、组2、组3、组4和组5。各组均为单次给药。组1耳缘静脉滴注DSC1585溶液，组2耳缘静脉滴注DSC18212溶液，组3耳缘静脉滴注M43溶液，组4耳缘静脉滴注M44溶液，组5耳缘静脉滴注M45溶液，其中M43、M44和M45结构按本专利合成方法合成，结构如下：
样品配制及使用：分别精密称取各化合物，用生理盐水溶解，配制成浓度为0.2mg/ml的生理盐水溶液。所有样品于首次使用前一天配制，密封保存于2～8℃，每次使用前溶液恢复至室温后，用0.22微米的聚醚砜微孔滤膜过滤后静脉给药，过程中尽量无菌操作。
分别于给药前、给药期间、给药后和给药后24、48小时和72小时对家兔进行一般状态观察，对注射部位进行肉眼观察，拍照记录。观察期结束后将家兔安乐死，收集耳片组织，HE染色进行病理学检查。
肉眼观察
按照表2(血管刺激反应评分)和表3(血管刺激等级分级标准)进行肉眼观察评分，同时观察并记录动物的一般状态、行为、体征等。肉眼观察评分结果见表4，血管刺激性肉眼观察等级判定结果见表5。
表2血管刺激反应评分
| 病变范围 | 分值 |
| 无明显反应 | 0 |
| 轻度充血 | 1 |
| 轻至中度充血、肿胀 | 2 |
| 中至重度充血、肿胀，耳下垂 | 3 |
| 中至重度充血、肿胀，耳下垂，且有轻至中度坏死 | 4 |
| 中至重度充血、肿胀，耳下垂，且有重度广泛坏死 | 5 |
表3血管刺激等级分级标准
| 分值 | 刺激等级 |
| 0-0.4 | 无 |
| 0.5-1.4 | 轻微 |
| 1.5-2.4 | 温和 |
| 2.5-3.4 | 中度 |
| 3.5-4.4 | 严重 |
| >4.5 | 非常严重 |
表4：血管刺激性肉眼观察评分结果
表5：血管刺激性肉眼观察等级判定
| 组1 | 组2 | 组3 | 组4 | 组5 | |
| 给药后 | 轻微 | 轻微 | 温和 | 温和 | 温和 |
| 恢复期 | 无 | 无 | 轻微 | 轻微 | 轻微 |
组织病理学评价
病理学取材：样品在取材前小心剔除家兔耳毛，避免损伤皮肤。所有动物左耳切取3个部分耳片：耳部远心端未注射部位(标记为A1，未受机械刺激)；距离进针部位1.5cm处(标记为A2，观察针刺、出血和药物刺激引起的反应)；距离注射位点3cm处(标记为A3，耳部未受物理刺激，仅受药物直接刺激血管引起的反应)；同样的，空白对照选取组1的动物右耳，切取3个部分耳片：耳部远心端未注射部位(标记为B1，未受机械刺激)；距离进针部位1.5cm处(标记为B2，观察针刺、出血和药物刺激引起的反应)；距离注射位点3cm处(标记为B3，耳部未受物理刺激，仅受生理盐水直接刺激血管引起的反应)。每个部位切取0.5cm长的耳片。
HE染色进行病理学检查，详细描述送检部位的病理变化，并分析、判断血管刺激性。主要观察：皮肤表皮是否肿胀、破溃、出血；血管内皮细胞弹力组织和血管外膜有病变和血管破裂；血管内血栓，以及所占管腔横截面的面积；血管周围软组织病变。主要病理变化结果汇总如下表6：
表6：血管刺激性试验组织病理检查
可以看出，给药过程中，组2家兔无挣扎，组1家兔轻微挣扎，组3、组4和组5家兔均出现明显挣扎；给药后各组家兔均会出现不同程度血管局部变红、肿胀，但与组3、组4和组5相比，组1和组2家兔症状明显较轻，肉眼观察评分也较低；组织病理学结果显示，各组均未见血管内皮或血管外组织坏死，也未见炎性细胞浸润，但也可明显看出组3、组4和组5的家兔具有更明显的病理变化，相对的，组1和组2的变化更轻微；恢复期，各组家兔表现出的血管刺激症状均逐渐恢复，从恢复期的肉眼观察评分也可以看出，组1和组2家兔的刺激性评分显著低于组3、组4和组5家兔。组织病理学结果显示，各组家兔均未表现出血管内皮或血管外组织坏死，也未见炎性细胞浸润。但也可明显看出组3、组4和组5的家兔具有更明显的病理变化，相对的，组1和组2的变化更轻微。
根据肉眼观察、组织病理学检查结果及给药过程中动物的状态，综合判断在静脉滴注给药时，本发明化合物具有更轻微的血管刺激性。
实施例十五：外周血单个核细胞(PBMC)中药物浓度
分别称取约100mg化合物DSC1581、对比例化合物M46(WO2022148434A1中化合物2)、对比例化合物M41，加入100ml30％磺丁基-β-环糊精钠溶液，放置于磁力搅拌器上搅拌溶解，溶液无色澄清透明。使用配制好的0.2mol/L稀盐酸调节pH值为3.50。使用20ml西林瓶灌装，每瓶灌装约4ml。将溶解灌装好的样品，半加塞，进行冻干得到DSC1581冻干粉、M46冻干粉和M41冻干粉，每瓶含活性成分(API)为4mg。使用前，冻干粉加生理盐水溶解，配制成浓度为0.2mg/mL的溶液，经0.22微米的聚醚砜微孔滤膜过滤后给药。
12只食蟹猴经适应性饲养后，根据体重和性别随机分成三组，每组4只，雌雄各半。给药前称重，组1静脉输注供试品DSC1581，组2静脉输注供试品M46，组3静脉输注供试品M41。给药剂量均为1mg/kg，给药体积均为5ml/kg，静脉输注时间均为20min。血液样品采集时间点为给药前(0h)、给药开始后1h、6h、10h、12h、14h、18h、24h、30h、36h、48h和72h。经股静脉采血(2mL全血/只/时间点)，K2EDTA抗凝，采集后放置冰上。血液样本离心在20±2℃条件下进行，采集全血后于2小时之内分离PBMC。PBMC样品经处理后，使用LC-MS/MS方法检测供试品化合物。
结果表明，DSC1581组的AUC0-t为36.16h*ng/1000000PBMC，M46组的AUC0-t为30.75h*ng/1000000PBMC，M41组的AUC0-t为27.54h*ng/1000000PBMC；DSC1581组的AUC0-∞为36.84h*ng/1000000PBMC，M46组的AUC0-∞为31.79h*ng/1000000PBMC，M41组的AUC0-∞为28.13h*ng/1000000PBMC；DSC1581组t1/2为14.34h，M46组的t1/2为11.68h，M41组的t1/2为12.72h。相比于M46和M41，DSC1581的暴露量分别增加17.6％和31.3％，且半衰期更长，这说明DSC1581进入细胞的能力更强。
实施例十六：体内抗病毒试验
6-8周龄，无特定病原体级别的雌性BALB/c小鼠，购于上海吉辉实验动物饲养有限公司，适应性饲养3天后，选取30只，随机分成5组：A组、B组、C组、D组和E组，每组6只；溶媒为0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，阳性对照药及供试品均用0.5％的CMC-Na溶液混悬后给药。A组为溶媒组，给予0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液；B组给予巴洛沙韦酯的混悬液；C组给予DSC1583混悬液；D组给予M47的混悬液；E组给予M42的混悬液；
小鼠在第0天经滴鼻方式进行病毒接种(Influenza Virus,A/PR/8/34(H1N1))，接种剂量为900p.f.u./mouse。从第1天至第7天用溶媒或供试品连续处理7天，每日2次，给药方式为灌胃，给药体积为10mL/kg，除溶媒组外，其余各组给药剂量均为5mg/kg，首次给药时间为病毒接种后24小时。从第0天至第14天持续观察动物，记录体重、健康及存活状况。体重变化率见图1所示。
试验结果显示：溶媒组动物在病毒接种后出现感染症状，体重快速显著下降，并最终全部死亡，存活率为0％；对照药巴洛沙韦酯(5mpk)在设定实验条件下能缓解小鼠因病毒感染引起的体重下降(最大降幅为-2.29％)，保护小鼠免受死亡，最终存活率为100％，显示出预期的体内抗流感病毒药效；受试化合物M42(5mpk)在设定实验条件下能缓解小鼠因病毒感染引起的体重下降(最大降幅为-3.49％)，保护小鼠免受死亡，最终存活率为100％；受试化合物M47(5mpk)在设定实验条件下能够缓解小鼠因病毒感染引起的体重下降(最大降幅为-11.94％)，保护小鼠免受死亡，最终存活率为100％，受试化合物M42和M47显示出预期的体内抗流感病毒药效；受试化合物DSC1583(5mpk)在设定实验条件下能显著缓解小鼠因病毒感染引起的体重下降(最大降幅为-0.41％)，保护小鼠免受死亡，最终存活率为100％，显示出预期的体内抗流感病毒药效。
从体重恢复时间分析，DSC1583组动物体重基本没有下降，巴洛沙韦组和M42组动物体重约在第8天恢复，M47组动物体重在第11天恢复。
综合上述分析可以看出，尽管巴洛沙韦组、M42组、M47组和DSC1583组动物存活率均为100％，但在体重变化及体重恢复方面，DSC1583显示出突出的优势。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.一种化合物,如式(I)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(I)中，Ra选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、C1-C3的烷基、氘代的C1-C3的烷基，或Rb、Rc和与其相连的碳原子共同组成环丙基或氘代的环丙基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为CH或N，且其中至少一个为N；
X为Se或S；
R为氢、其中，
X1为O原子或S原子；
n1为0、1或2；
每个R1或R2各自独立地选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
R3为选自一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基；
R4和R5各自独立地为羟基、一个或多个氢原子被氘取代或未被氘取代的下列基团：C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷硫基、C1-C8的烷胺基、C3-C8的环烷氧基、C3-C8的杂环烷氧基、C6-C10的芳氧基、C7-C12的芳烷基氧基；或R4和R5共同与所连接的磷原子组成如的5-7元环；其中，R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为氢或C1-C3的烷基，或者R6和R7、R8和R9、R11和R12、R12和R13各自共同与所连接的碳原子组成芳环，且R4和R5共同与所连接的磷原子组成的5-7元环及环上取代基中的氢原子中的一个或多个可以被氘取代或不取代。
2.一种化合物，如式(Ⅱ-1)和/或式(Ⅱ-2)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(Ⅱ-1)和/或式(Ⅱ-2)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.一种化合物，如式(Ⅲ-1)和/或式(Ⅲ-2)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(Ⅲ-1)和/或式(Ⅲ-2)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
4.一种化合物，如式(Ⅳ-1)和/或式(Ⅳ-2)所示，或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐:
式(Ⅳ-1)和/或式(Ⅳ-2)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，当R4和R5选自羟基时，其所述的药学上可接受的盐，包括其钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、胺盐、碱式氨基酸盐等。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，选自如下结构：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项所述的化合物或其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂或吸入制剂。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求7或8所述的药物组合物，用于抗流感病毒的用途。
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、光学异构体、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，或权利要求7或8所述的药物组合物在制备抗流感病毒的药物中用途。
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