CN116999344A - 一种生物酶组合物及其制备方法及制得的牙膏 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种生物酶组合物及其制备方法及制得的牙膏,属于牙膏技术领域。包括以下步骤:S1.溶菌酶的改性;S2.生物酶的复配;S3.改性羟基磷灰石的制备;S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备;S5.酶的固定化,制得生物酶组合物。本发明制得的牙膏通过加入生物酶组合物和若干活性物质、辅助成分组成,在进入口腔之后,能够通过酶与底物的作用,产生一个高效的生物转化系统,发挥帮助消化、抑制口腔酸化、杀死病菌、促进口腔愈合、缓解口腔炎症的作用,同时,它还具有增加口腔润滑的作用,对有具有口干症状的正常人或病人也有一定的改善作用。
Description
技术领域
本发明涉及牙膏技术领域,具体涉及一种生物酶组合物及其制备方法及制得的牙膏。
背景技术
人的口腔是一个完整的生态系统,给口腔内各种微生物的生长繁殖和定居提供了非常适宜的环境和条件。在口腔定植的微生物包括种类复杂的细菌、真菌、支原体、原虫和病毒,这些微生物在口腔不同部位共栖竞争和拮抗,构成了口腔微生态系,与宿主口腔的健康和疾病有着密切关系。口腔微生态失调因素是复杂的,可以是年龄、饮食、卫生、健康状况以及抗生素的使用等,也可能是微生物之间相互作用的影响,而最终导致微生态失调。口腔疾病导致口腔微生态失调,反之口腔微生态失调也可以产生口腔疾病。外来抗菌物质可抑制细菌的过度生长,却很难恰到好处地维持口腔的微生态平衡。不适当的药物选择不仅能抑制或杀死口腔致病菌,同时也杀死了口腔常驻共栖菌,因而有可能形成影响口腔微生态环境的长期慢性的刺激因素,还有可能使口腔中的条件致病菌产生耐药性,而降低了口腔各组织对损伤的自愈能力。
牙膏是日常生活中常用的清洁用品,由单一的清洁型牙膏,发展成为品种齐全、功能多样,上百个品牌的多功能型牙膏,满足了不同层次消费水平的需要。牙膏质量好坏,直接影响着人们的身体健康。目前市场上销售的牙膏在使用过程中均出现了一些不容忽视的问题,如含氟化物牙膏引起氟中毒、牙膏中化学抑菌剂引起口腔细菌耐药等。
此外,当人们吸烟、饮茶等时,这层有机薄膜很容易被这些物质染色,染色后的薄膜如果得不到及时有效的清除,久而久之就会在牙齿表面形成难以去除的污渍。这些污渍会牢牢地粘附在牙釉质的表面,然后逐渐发展成更难去除的牙结石或牙菌斑。牙菌斑除了影响牙齿的美观外,还会导致龋齿、牙龈炎、牙周炎、牙龈萎缩等各种口腔疾病。并且,由于其是牙膏高粘度等而缺乏流动性,而且从管挤出过程中消耗较大的力等存在使用上的较多不便,还有松软性低而使用感差。
因此,一种更安全有效抑菌、去渍、美白、抗糖的口腔牙膏的研发成为该领域的热点。
发明内容
本发明的目的在于提出一种生物酶组合物及其制备方法及制得的牙膏,通过多种酶固定化和若干活性物质、辅助成分组成,在进入口腔之后,能够通过酶与底物的作用,产生一个高效的生物转化系统,发挥帮助消化、抑制口腔酸化、杀死病菌、促进口腔愈合、缓解口腔炎症的作用,同时,它还具有增加口腔润滑的作用,对有具有口干症状的正常人或病人也有一定的改善作用。
本发明的技术方案是这样实现的:
本发明提供一种生物酶组合物的制备方法,包括以下步骤:
S1.溶菌酶的改性:将溶菌酶溶于缓冲液中,加入还原剂,微波加热反应,产物透析,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
S2.生物酶的复配:将步骤S1制得的改性溶菌酶、超氧化物歧化酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将羟基磷灰石加入水中,加入多巴胺盐酸盐和催化剂,加热搅拌反应,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于酸液中,得到壳聚糖溶液,加入步骤S3制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入碱-乙醇-水溶液中,均质,静置凝固,离心,得到的微球加入戊二醛溶液中,搅拌反应,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
S5.酶的固定化:将步骤S2中的生物酶加入缓冲液中,加入步骤S4制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球搅拌反应,透析,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
作为本发明的进一步改进,步骤S1中所述缓冲液为pH=6.7-7.2的PBS缓冲液,所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为5-7:1-2,所述微波加热反应的功率为1000-1200W,温度为40-50℃,时间为1-3h。
作为本发明的进一步改进,步骤S2中所述改性溶菌酶、超氧化物歧化酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶的质量比为10-12:1-2:3-4:2-3:2-3,所述蛋白酶选自木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶中的至少一种,所述淀粉酶选自ɑ-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶中的至少一种。
作为本发明的进一步改进,步骤S3中所述羟基磷灰石、多巴胺盐酸盐、催化剂的质量比为10-12:12-15:1-2,所述催化剂为pH=8.5-9的Tris-HCl溶液,所述加热搅拌反应的温度为45-50℃,时间为3-5h。
作为本发明的进一步改进,步骤S4中所述酸液为1-3wt%的乙酸溶液,所述壳聚糖溶液的浓度为10-15wt%,所述壳聚糖溶液、改性羟基磷灰石、碱-乙醇-水溶液的质量比为100-120:25-27:1000,所述碱-乙醇-水溶液为含有15-20wt%NaOH或KOH、55-60wt%乙醇,余量为水的混合液,所述均质的条件为7000-8000r/min均质10-15min,所述静置凝固的时间为2-4h,所述微球和戊二醛溶液的质量比为10-15:70-100,所述戊二醛溶液的浓度为20-30wt%,所述搅拌反应的时间为5-7h。
作为本发明的进一步改进,步骤S5中所述缓冲液为pH=6.7-7.2的PBS缓冲液,所述生物酶、缓冲液、改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的质量比为10-12:200:20-25,所述搅拌反应的温度为35-40℃,时间为3-5h。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的生物酶组合物。
本发明进一步保护一种牙膏,其特征在于,由以下原料按重量份制备而成:上述生物酶组合物20-30份、氯化锶0.2-0.3份、叶绿体0.5-1份、丝素肽0.3-0.5份、磨擦剂5-10份、发泡剂0.5-2份、润湿剂5-12份、胶粘剂0.5-2份、防腐剂0.01-0.1份、甜味剂0.2-0.3份和水70-80份。
作为本发明的进一步改进,所述摩擦剂为偏磷酸钠和磷酸氢钙,质量比为3-5:7;所述发泡剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷二乙醇酰胺中的至少一种,所述胶粘剂选自甲基纤维素、爱尔兰胶、梧酮胶、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶中的至少一种,所述防腐剂选自维生素B12、安息香酸、安息香酸钠中的至少一种,所述润湿剂选自甘油、丙二醇、丁二醇、山梨醇中的至少一种,所述甜味剂选自糖精钠、木糖醇中的至少一种。
本发明进一步保护一种上述的牙膏的制备方法,包括以下步骤:
(1)将叶绿体、丝素肽、发泡剂、润湿剂、胶粘剂和水混合均匀,制得胶体;
(2)向步骤(1)中的胶体中加入氯化锶、生物酶组合物、磨擦剂、防腐剂、甜味剂,搅拌混合均匀,脱气,制得白色膏体,灌装,制得牙膏。
本发明具有如下有益效果:
本发明制备了一种生物酶组合物,将复配的生物酶固定化于改性羟基磷灰石/壳聚糖微球上,利用载体和酶之间的物理相互作用力(如范德华力、离子键合、氢键、电荷转移、亲疏水性等),以及交联共价键(戊二醛)将酶固定化在载体表面从而大大提高了酶活力,载体和酶的相容性好,避免存储过程中出现酶脱落的问题,稳定性好,反应时间短,提高了酶的利用率。
本发明制备了一种改性羟基磷灰石,通过在羟基磷灰石表面经过聚多巴胺改性,使得其表面负载有大量的氨基、羟基、羧基等,能够通过氢键作用,非常稳定的与壳聚糖形成凝胶型微球,同时促进了与生物酶的键链,大大提高了微球的比表面积,同时,由于羟基磷灰石的存在,制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球有一定的硬度,可以作为牙膏中的一种摩擦剂,同时,在剧烈的摩擦作用下,微球上固载的酶也会积极参与口腔中的催化反应,一部分脱落留存在口腔中,大大提高了酶在口腔中的存在时间,从而起到了高效、长期的催化反应作用。
本发明选择的溶菌酶化学性质相当稳定,具有抑制细菌生长的作用,通过催化N-乙酰胞壁酸的C-1和N-乙酰氨基葡糖的C-4之间的β-1,4-糖苷键破坏细菌的细胞壁,细菌则会在胞内压的作用下破裂,还能抑制炎症因子TNF-α,可阻止TNF-α所介导的炎症反应,抑制牙菌斑的形成,促进创面愈合的作用,可缩短口腔溃疡的愈合期,减轻患者痛苦,同时与生物酶中的蛋白水复配,可水解唾液获得性膜及牙菌斑上的蛋白成分,从而可以有效去除结合在牙菌斑或获得性膜上的色素,因此,溶菌酶具有抗菌、抗炎、美白及促进创口愈合的作用,是一种非常好的生物酶选择。
本发明通过还原剂将溶菌酶进行改性,溶菌酶分子空间结构是通过四个二硫键保持结构稳定,自然状态下二硫键很稳定不易发生反应,当加入还原剂时,二硫键很容易被还原,而溶菌酶二硫键的部分还原形式比完全还原形式或未还原形式更具杀菌潜力。Na2SO3和抗坏血酸是食品中允许添加的还原剂,使用更加安全,溶菌酶二硫键断开同时还原剂将其中一个巯基保护起来,避免溶菌酶后续的复性,溶菌酶的二硫键经过还原后使得溶菌酶的结构松散,表面疏水性增大,与细菌表面结合更加紧密,抗菌性能因此会明显提高。
本发明中复配的生物酶还包括了超氧化物歧化酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶,其中,超氧化物歧化酶能清除超氧化物阴离子自由基,具有极强的抗炎症作用,有效专一地清除过剩的氧自由基,一方面可使猝灭吞噬细胞的氧自由基的浓度极大降低,提高吞噬细胞对致病菌的进攻能力;另一方面,清除氧自由基而产生的双氧水,又可反馈地对致病菌进行抑制和杀灭,从而使炎症减轻,促使感染部位愈合。
蛋白酶能促使蛋白质的多肽长链迅速水解、断裂,使牙齿表面附着的食物残渣变松软,容易清洗排出口腔,并有软化血管的功能,可使牙龈炎的炎症水肿消退,牙出血现象有明显好转或消除。
葡聚糖是一种粘性胶体物质,菌斑中较重要的多糖是葡聚糖和果糖,作为基质使细菌及口腔残留物聚集起来对牙齿表面进行腐蚀,而β-葡聚糖酶可以分解葡聚糖,溶解菌斑,抑制菌斑形成,对减少龋齿具有很好的效果。
淀粉酶与蛋白酶一起加在牙膏中使用,可减少牙垢的形成,减少牙软增生物的积累。
本发明牙膏中还添加了其他活性组分,包括丝素肽和叶绿素,丝素肽有清热解毒、止血生肌及消炎、止痛、脱敏作用,能促进表皮细胞生长繁殖,加速受伤表皮细胞的修复的效果。叶绿素有抑菌和促进人体细胞组织的再生,能除口臭,缓解上呼吸道感染及抗酸等作用。
另外,本发明还添加了氯化锶,氯化锶可以防止龋齿、酸蚀、牙周炎和脱敏镇痛的功效。氯化锶是一种活泼金属,易与有机物结合,当氯化锶与牙齿接触时,与羟基磷酸钙发生作用,生成碳酸锶、氢氧化锶及磷酸钙等盐类沉积在牙齿里,降低了牙齿硬组织的渗透性,以达到防龋齿的效果。同时锶还可降低牙周组织对毒素的吸收,为此可预防牙周炎。又因锶能阻滞牙齿硬组织的神经传导,所以有脱敏镇痛的作用。
本发明制得的牙膏通过多种酶固定化和若干活性物质、辅助成分组成,在进入口腔之后,能够通过酶与底物的作用,产生一个高效的生物转化系统,发挥帮助消化、抑制口腔酸化、杀死病菌、促进口腔愈合、缓解口腔炎症的作用,同时,它还具有增加口腔润滑的作用,对有具有口干症状的正常人或病人也有一定的改善作用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
溶菌酶,购于武汉大华伟业医药化工有限公司,分子量约14000;中性蛋白酶,酶活力为11万U/g,超氧化物歧化酶,酶活力为1万U/g,β-淀粉酶,酶活力为70万U/g,β-葡聚糖酶,酶活力为5万U/g,购于夏盛(北京)生物科技开发有限公司。ɑ-淀粉酶,酶活力为5万U/g,购于南京松冠生物科技有限公司。γ-淀粉酶,酶活力为7万Ug/,购于西安达尔闻生物科技有限公司。
丝素肽,含量>98%,购于陕西今汉生物科技有限公司;叶绿素,含量>99%,购于山东谷硕生物科技有限公司。羟基磷灰石,含量>98%,购于郑州苏木云苓生物技术有限公司。壳聚糖,脱氧乙酰基度90-92%,购于江苏采薇生物科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种生物酶组合物的制备方法,具体包括以下步骤:
S1.溶菌酶的改性:将10重量份溶菌酶溶于200重量份pH=6.7的PBS缓冲液中,加入2重量份还原剂,1000W微波加热至40℃,搅拌反应1h,产物透析去除还原剂,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为5:1;
S2.生物酶的复配:将10重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1重量份超氧化物歧化酶、3重量份中性蛋白酶、2重量份γ-淀粉酶、2重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将10重量份羟基磷灰石加入200重量份水中,加入12重量份多巴胺盐酸盐和1重量份催化剂,加热至45℃,搅拌反应3h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
所述催化剂为pH=8.5的Tris-HCl溶液;
S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于1wt%的乙酸溶液中,得到10wt%的壳聚糖溶液,向100重量份壳聚糖溶液中加入25重量份步骤S3制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入1000重量份碱-乙醇-水溶液中,7000r/min均质10min,静置凝固2h,离心,得到微球,将10重量份微球加入70重量份20wt%的戊二醛溶液中,搅拌反应5h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
所述碱-乙醇-水溶液为含有15wt%NaOH、55wt%乙醇,余量为水的混合液;
S5.酶的固定化:将10重量份步骤S2中的生物酶加入200重量份pH=6.7的PBS缓冲液中,加入20重量份步骤S4制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球,35℃搅拌反应3h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
实施例2
本实施例提供一种生物酶组合物的制备方法,具体包括以下步骤:
S1.溶菌酶的改性:将10重量份溶菌酶溶于200重量份pH=7.2的PBS缓冲液中,加入4重量份还原剂,1200W微波加热至50℃,搅拌反应3h,产物透析去除还原剂,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为7:2;
S2.生物酶的复配:将12重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、2重量份超氧化物歧化酶、4重量份中性蛋白酶、3重量份β-淀粉酶、3重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将12重量份羟基磷灰石加入200重量份水中,加入15重量份多巴胺盐酸盐和2重量份催化剂,加热至50℃,搅拌反应5h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
所述催化剂为pH=9的Tris-HCl溶液;
S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于3wt%的乙酸溶液中,得到15wt%的壳聚糖溶液,向120重量份壳聚糖溶液中加入27重量份步骤S3制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入1000重量份碱-乙醇-水溶液中,8000r/min均质15min,静置凝固4h,离心,得到微球,将15重量份微球加入100重量份30wt%的戊二醛溶液中,搅拌反应7h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
所述碱-乙醇-水溶液为含有20wt%KOH、60wt%乙醇,余量为水的混合液;
S5.酶的固定化:将12重量份步骤S2中的生物酶加入200重量份pH=7.2的PBS缓冲液中,加入25重量份步骤S4制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球,40℃搅拌反应5h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
实施例3
本实施例提供一种生物酶组合物的制备方法,具体包括以下步骤:
S1.溶菌酶的改性:将10重量份溶菌酶溶于200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入3重量份还原剂,1100W微波加热至45℃,搅拌反应2h,产物透析去除还原剂,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为6:1.5;
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将11重量份羟基磷灰石加入200重量份水中,加入13.5重量份多巴胺盐酸盐和1.5重量份催化剂,加热至47℃,搅拌反应4h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
所述催化剂为pH=8.7的Tris-HCl溶液;
S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于2wt%的乙酸溶液中,得到12wt%的壳聚糖溶液,向110重量份壳聚糖溶液中加入26重量份步骤S3制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入1000重量份碱-乙醇-水溶液中,7500r/min均质12min,静置凝固3h,离心,得到微球,将12重量份微球加入85重量份25wt%的戊二醛溶液中,搅拌反应6h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
所述碱-乙醇-水溶液为含有17wt%NaOH、57wt%乙醇,余量为水的混合液;
S5.酶的固定化:将11重量份步骤S2中的生物酶加入200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入22重量份步骤S4制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球,37℃搅拌反应4h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
实施例4
与实施例3相比,不同之处在于,还原剂为单一的亚硫酸钠。
实施例5
与实施例3相比,不同之处在于,还原剂为单一的抗坏血酸。
对比例1
与实施例3相比,不同之处在于,未进行步骤S1。
具体如下:
S1.生物酶的复配:将11重量份溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S2.改性羟基磷灰石的制备:将11重量份羟基磷灰石加入200重量份水中,加入13.5重量份多巴胺盐酸盐和1.5重量份催化剂,加热至47℃,搅拌反应4h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
所述催化剂为pH=8.7的Tris-HCl溶液;
S3.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于2wt%的乙酸溶液中,得到12wt%的壳聚糖溶液,向110重量份壳聚糖溶液中加入26重量份步骤S2制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入1000重量份碱-乙醇-水溶液中,7500r/min均质12min,静置凝固3h,离心,得到微球,将12重量份微球加入85重量份25wt%的戊二醛溶液中,搅拌反应6h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
所述碱-乙醇-水溶液为含有17wt%NaOH、57wt%乙醇,余量为水的混合液;
S4.酶的固定化:将11重量份步骤S1中的生物酶加入200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入22重量份步骤S3制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球,37℃搅拌反应4h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
对比例2
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加改性溶菌酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶。
对比例3
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加超氧化物歧化酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶。
对比例4
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加中性蛋白酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、6重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶。
对比例5
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加ɑ-淀粉酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、6重量份中性蛋白酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶。
对比例6
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加中性蛋白酶和ɑ-淀粉酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶。
对比例7
与实施例3相比,不同之处在于,步骤S2中未添加β-葡聚糖酶。
具体如下:
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶混合均匀,制得生物酶。
对比例8
与实施例3相比,不同之处在于,未进行步骤S3。
具体如下:
S1.溶菌酶的改性:将10重量份溶菌酶溶于200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入3重量份还原剂,1100W微波加热至45℃,搅拌反应2h,产物透析去除还原剂,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为6:1.5;
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于2wt%的乙酸溶液中,得到12wt%的壳聚糖溶液,向110重量份壳聚糖溶液中加入26重量份羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入1000重量份碱-乙醇-水溶液中,7500r/min均质12min,静置凝固3h,离心,得到微球,将12重量份微球加入85重量份25wt%的戊二醛溶液中,搅拌反应6h,离心,洗涤,干燥,制得羟基磷灰石/壳聚糖微球;
所述碱-乙醇-水溶液为含有17wt%NaOH、57wt%乙醇,余量为水的混合液;
S4.酶的固定化:将11重量份步骤S2中的生物酶加入200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入22重量份步骤S3制得的羟基磷灰石/壳聚糖微球,37℃搅拌反应4h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
对比例9
与实施例3相比,不同之处在于,未进行步骤S4。
具体如下:
S1.溶菌酶的改性:将10重量份溶菌酶溶于200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入3重量份还原剂,1100W微波加热至45℃,搅拌反应2h,产物透析去除还原剂,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为6:1.5;
S2.生物酶的复配:将11重量份步骤S1制得的改性溶菌酶、1.5重量份超氧化物歧化酶、3.5重量份中性蛋白酶、2.5重量份ɑ-淀粉酶、2.5重量份β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将11重量份羟基磷灰石加入200重量份水中,加入13.5重量份多巴胺盐酸盐和1.5重量份催化剂,加热至47℃,搅拌反应4h,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
所述催化剂为pH=8.7的Tris-HCl溶液;
S4.酶的固定化:将11重量份步骤S2中的生物酶加入200重量份pH=7的PBS缓冲液中,加入22重量份步骤S3制得的改性羟基磷灰石,37℃搅拌反应4h,透析去除缓冲液,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
测试例1酶活性测试
参照标准《GB/T23527-2009蛋白酶制剂》中实验方法测试实施例1-3和对比例8-9制得的生物酶组合物中中性蛋白酶的酶活力,以此为评价标准,每组重复3次。结果见表1。
表1
组别 | 中性蛋白酶的酶活力(U/mg) |
实施例1 | 9.34 |
实施例2 | 8.67 |
实施例3 | 8.92 |
对比例8 | 7.81 |
对比例9 | 5.34 |
由上表可知,本发明实施例1-3制得的生物酶组合物的酶活力较高,对生物酶的负载率较高。
测试例2稳定性测试
将实施例1-3和对比例8-9制得生物酶组合物微球置于缓冲溶液中,在500r/min条件下搅拌7d、14d、28d,判断完整度,每组重复3次。
结果见表2。
表2
由上表可知,本发明实施例1-3制得的生物酶组合物在机械外力破坏条件下,仍然能保持很好的完整度。
实施例6
本实施例提供一种牙膏。
原料组成(重量份):实施例1制得的生物酶组合物20份、氯化锶0.2份、叶绿体0.5份、丝素肽0.3份、磨擦剂5份、十二烷基硫酸钠0.5份、山梨醇5份、羧甲基纤维素钠0.5份、安息香酸0.01份、糖精钠0.2份和水70份。所述摩擦剂为偏磷酸钠和磷酸氢钙,质量比为3:7。
制备方法包括以下步骤:
(1)将叶绿体、丝素肽、十二烷基硫酸钠、山梨醇、羧甲基纤维素钠和水混合均匀,制得胶体;
(2)向步骤(1)中的胶体中加入氯化锶、生物酶组合物、磨擦剂、安息香酸、糖精钠,搅拌混合均匀,脱气,制得白色膏体,灌装,制得牙膏。
实施例7
本实施例提供一种牙膏。
原料组成(重量份):实施例2制得的生物酶组合物30份、氯化锶0.3份、叶绿体1份、丝素肽0.5份、磨擦剂10份、十二烷二乙醇酰胺2份、丙二醇12份、瓜尔胶2份、安息香酸钠0.1份、糖精钠0.3份和水80份。所述摩擦剂为偏磷酸钠和磷酸氢钙,质量比为5:7。
制备方法包括以下步骤:
(1)将叶绿体、丝素肽、十二烷二乙醇酰胺、丙二醇、瓜尔胶和水混合均匀,制得胶体;
(2)向步骤(1)中的胶体中加入氯化锶、生物酶组合物、磨擦剂、安息香酸钠、糖精钠,搅拌混合均匀,脱气,制得白色膏体,灌装,制得牙膏。
实施例8
本实施例提供一种牙膏。
原料组成(重量份):实施例3制得的生物酶组合物25份、氯化锶0.25份、叶绿体0.7份、丝素肽0.4份、磨擦剂7份、十二烷基磺酸钠1份、甘油10份、甲基纤维素1份、维生素B120.05份、木糖醇0.25份和水75份。所述摩擦剂为偏磷酸钠和磷酸氢钙,质量比为4:7。
制备方法包括以下步骤:
(1)将叶绿体、丝素肽、十二烷基磺酸钠、甘油、甲基纤维素和水混合均匀,制得胶体;
(2)向步骤(1)中的胶体中加入氯化锶、生物酶组合物、磨擦剂、维生素B12、木糖醇,搅拌混合均匀,脱气,制得白色膏体,灌装,制得牙膏。
实施例9
与实施例8相比,不同之处在于,实施例3制得的生物酶组合物由实施例4制得的生物酶组合物替代。
实施例10
与实施例8相比,不同之处在于,实施例3制得的生物酶组合物由实施例5制得的生物酶组合物替代。
对比例10-18
与实施例8相比,不同之处在于,实施例3制得的生物酶组合物由对比例1-9制得的生物酶组合物替代。
对比例19
与实施例8相比,不同之处在于,未添加叶绿体。
对比例20
与实施例8相比,不同之处在于,未添加丝素肽。
测试例3
参考标准《牙膏磨擦值测试方法(GB/T 35832-2018》来测试实施例6-10和对比例10-20制得的牙膏,以及市售同类牙膏的磨擦值Ra,结果见表3。
表3
由上表可知,本发明实施例1-3制得的抑菌去渍牙膏具有相对较低的摩擦值,避免磨损牙齿,造成牙釉质流失。
测试例4去除牙菌斑实验
1、牙菌斑模型
用TSA大豆琼脂平板培养基将变异链球菌(ATCC 700610,购于上海沪峥生物科技有限公司)于37℃,厌氧条件(10v/v%二氧化碳,10v/v%氢气,余量为氮气)下培养3d。挑取培养后的菌种并接种到托德休伊特肉汤培养基中,同样条件下培养17h,取20μL该培养液,加入盛有2.00mL含1%蔗糖的托德休伊特肉汤培养基的试管中,37℃,厌氧条件下培养6h后,试管内壁生成菌膜。从试管中移除培养基,并用3.00mL的PBS缓冲液冲洗内壁生成的菌膜,作为牙菌斑模型。
2、牙菌斑去除评价
将实施例6-10、对比例10-20制得的牙膏,PBS缓冲液,市售同类牙膏配制成0.1g/mL的检测液进行实验。将各检测液于37℃加热10min,并在整个试验过程中将温度控制在37℃。向牙菌斑模型中分别加入3.00mL检测液保持3min,去除检测液,加入3.00mL PBS缓冲液冲洗,加入3.00mL 0.5mol/L的氢氧化钠溶液分散残留的牙菌斑。通过检测试管中液体的吸光度(550nm)来定量剩余的牙菌斑。
试验组牙膏的牙菌斑去除率:
牙菌斑去除率(%)=(B-A)/B×100(%)
其中,牙膏上清液的吸光度——A;PBS缓冲液(空白对照)的吸光度——B;
结果见表4。
表4
组别 | 牙菌斑去除率(%) |
实施例6 | 84.55 |
实施例7 | 84.72 |
实施例8 | 85.10 |
实施例9 | 83.11 |
实施例10 | 83.42 |
对比例10 | 83.02 |
对比例11 | 81.07 |
对比例12 | 84.01 |
对比例13 | 77.94 |
对比例14 | 78.02 |
对比例15 | 74.27 |
对比例16 | 72.38 |
对比例17 | 79.12 |
对比例18 | 78.57 |
对比例19 | 83.69 |
对比例20 | 83.92 |
市售 | 27.79 |
由上表可知,本发明实施例1-3制得的抑菌去渍牙膏具有更好的牙菌斑去除效果,可以通过复合酶的分解,去除牙齿表面形成的牙菌斑,可达到减少细菌附着、预防龋齿的目的。
测试例5抑菌杀菌实验
选择变异链球菌(ATCC700610,购于上海沪峥生物科技有限公司)、白色念珠菌(ATCC90028,购于上海复祥生物科技有限公司)、牙龈卟咻单胞菌(ATCC33277,购于上海沪峥生物科技有限公司)为试验菌。
将试验菌接种至斜面培养基上,挑选典型菌落4-5个,接种于牛心脑浸液培养基培养平板内,37℃厌氧(10v/v%二氧化碳,10v/v%氢气,余量为氮气)环境下复苏48h,取出培养好的细菌离心,弃去上清液,浓度调至103cfu/ml。
将实施例6-10、对比例10-20制得的牙膏,市售同类牙膏与无菌生理盐水混匀得到不同浓度的药液。取无菌的96孔板,200μL菌液作为阳性对照组,200μL培养基作为空白对照组,实验孔加入不同浓度的药液和100μL的菌液。将接种好的96孔板放置37℃培养箱中培养,24h观察菌液生长情况。采用酶标仪检测(OD450)。测定最低抑菌浓度MIC和最低杀菌浓度MBC。
结果见表5。
表5
由上表可知,本发明实施例1-3制得的抑菌去渍牙膏具有更好的抑菌杀菌效果。
测试例6消炎实验
取体重18-22g的SPF级昆明种健康小鼠,雌雄各半,随机分为:模型组、阳性对照组、实施例6-10、对比例10-20、市售组,每组10只。给每只小鼠右耳的正反两面涂抹二甲苯约120μL致炎,左耳作为空白对照,按模型组(生理盐水,0.5g/kg),阳性对照组(醋酸氟轻松软膏,0.5g/kg),实施例6-10、对比例10-20、市售组(相应药物,0.5g/kg)。给药1h后,拖颈处死,用直径8mm打孔器剪下左右两圆耳,分别称重,左右耳重量之差即为肿胀度(mg)。
结果见表6。
表6
组别 | 肿胀度(mg) |
模型组 | 10.12±3.24 |
阳性对照组 | 6.44±2.11* |
实施例6 | 4.09±1.92* |
实施例7 | 4.02±1.88* |
实施例8 | 3.97±1.82* |
实施例9 | 4.32±1.57 |
实施例10 | 4.34±1.77 |
对比例10 | 4.81±1.68 |
对比例11 | 6.24±1.84 |
对比例12 | 5.12±1.79 |
对比例13 | 4.84±1.80 |
对比例14 | 4.91±1.67 |
对比例15 | 5.57±1.83 |
对比例16 | 4.22±1.96 |
对比例17 | 4.89±1.75 |
对比例18 | 5.27±1.62 |
对比例19 | 5.04±1.73 |
对比例20 | 5.11±1.85 |
市售 | 8.29±1.90 |
注:与模型组比较,*P<0.01。
由上表可知,本发明实施例1-3制得的抑菌去渍牙膏具有更好的消炎效果。
实施例9、10与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由实施例4或5制得的生物酶组合物替代。实施例4、5与实施例3相比,还原剂为单一的亚硫酸钠或抗坏血酸。对比例10与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例1制得的生物酶组合物替代,对比例1与实施例3相比,未进行步骤S1。抑菌杀菌效果下降消炎效果下降。本发明通过还原剂将溶菌酶进行改性,溶菌酶分子空间结构是通过四个二硫键保持结构稳定,自然状态下二硫键很稳定不易发生反应,当加入还原剂时,二硫键很容易被还原,而溶菌酶二硫键的部分还原形式比完全还原形式或未还原形式更具杀菌潜力。Na2SO3和抗坏血酸是食品中允许添加的还原剂,使用更加安全,溶菌酶二硫键断开同时还原剂将其中一个巯基保护起来,避免溶菌酶后续的复性,溶菌酶的二硫键经过还原后使得溶菌酶的结构松散,表面疏水性增大,与细菌表面结合更加紧密,抗菌性能因此会明显提高。
对比例11与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例2制得的生物酶组合物替代,对比例2与实施例3相比,步骤S2中未添加改性溶菌酶。抑菌杀菌效果明显下降,消炎效果下降,牙菌斑去除效果下降。溶菌酶化学性质相当稳定,具有抑制细菌生长的作用,通过催化N-乙酰胞壁酸的C-1和N-乙酰氨基葡糖的C-4之间的β-1,4-糖苷键破坏细菌的细胞壁,细菌则会在胞内压的作用下破裂,还能抑制炎症因子TNF-α,可阻止TNF-α所介导的炎症反应,抑制牙菌斑的形成,促进创面愈合的作用,可缩短口腔溃疡的愈合期,减轻患者痛苦,同时与生物酶中的蛋白水复配,可水解唾液获得性膜及牙菌斑上的蛋白成分,从而可以有效去除结合在牙菌斑或获得性膜上的色素,因此,溶菌酶具有抗菌、抗炎、美白及促进创口愈合的作用,是一种非常好的生物酶选择。
对比例12与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例3制得的生物酶组合物替代,对比例3与实施例3相比,步骤S2中未添加超氧化物歧化酶。消炎效果下降,抑菌杀菌效果明显下降。本发明中生物酶中包括超氧化物歧化酶,超氧化物歧化酶能清除超氧化物阴离子自由基,具有极强的抗炎症作用,有效专一地清除过剩的氧自由基,一方面可使猝灭吞噬细胞的氧自由基的浓度极大降低,提高吞噬细胞对致病菌的进攻能力;另一方面,清除氧自由基而产生的双氧水,又可反馈地对致病菌进行抑制和杀灭,从而使炎症减轻,促使感染部位愈合。
对比例13、14、15与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例4-6制得的生物酶组合物替代,对比例4、5与实施例3相比,步骤S2中未添加中性蛋白酶或ɑ-淀粉酶。对比例6与实施例3相比,步骤S2中未添加中性蛋白酶和ɑ-淀粉酶。消炎效果下降,牙菌斑去除效果下降。本发明蛋白酶能促使蛋白质的多肽长链迅速水解、断裂,使牙齿表面附着的食物残渣变松软,容易清洗排出口腔,并有软化血管的功能,可使牙龈炎的炎症水肿消退,牙出血现象有明显好转或消除。淀粉酶与蛋白酶一起加在牙膏中使用,可减少牙垢的形成,减少牙软增生物的积累。
对比例16与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例7制得的生物酶组合物替代,对比例7与实施例3相比,步骤S2中未添加β-葡聚糖酶。抑菌杀菌效果明显下降,牙菌斑去除效果下降。葡聚糖是一种粘性胶体物质,菌斑中较重要的多糖是葡聚糖和果糖,作为基质使细菌及口腔残留物聚集起来对牙齿表面进行腐蚀,而葡聚糖酶可以分解葡聚糖,溶解菌斑,抑制菌斑形成,对减少龋齿具有很好的效果。
对比例17与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例8制得的生物酶组合物替代,对比例8与实施例3相比,未进行步骤S3。摩擦值下降,抑菌杀菌效果下降,消炎效果下降,牙菌斑去除效果下降。本发明制备了一种改性羟基磷灰石,通过在羟基磷灰石表面经过聚多巴胺改性,使得其表面负载有大量的氨基、羟基、羧基等,能够通过氢键作用,非常稳定的与壳聚糖形成凝胶型微球,同时促进了与生物酶的键链。
对比例18与实施例8相比,实施例3制得的生物酶组合物由对比例9制得的生物酶组合物替代,对比例9与实施例3相比,未进行步骤S4。摩擦值下降,抑菌杀菌效果下降,消炎效果下降,牙菌斑去除效果下降。本发明制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球大大提高了微球的比表面积,同时,由于羟基磷灰石的存在,制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球有一定的硬度,可以作为牙膏中的一种摩擦剂,同时,在剧烈的摩擦作用下,微球上固载的酶也会积极参与口腔中的催化反应,一部分脱落留存在口腔中,大大提高了酶在口腔中的存在时间,从而起到了高效、长期的催化反应作用。
对比例19与实施例8相比,未添加叶绿体。消炎效果下降。本发明牙膏中还添加了活性组分叶绿素,叶绿素有抑菌和促进人体细胞组织的再生,能除口臭,缓解上呼吸道感染及抗酸等作用。
对比例20与实施例8相比,未添加丝素肽。消炎效果下降。本发明牙膏中还添加了活性组分丝素肽,丝素肽有清热解毒、止血生肌及消炎、止痛、脱敏作用,能促进表皮细胞生长繁殖,加速受伤表皮细胞的修复的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种生物酶组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.溶菌酶的改性:将溶菌酶溶于缓冲液中,加入还原剂,微波加热反应,产物透析,透析液冷冻干燥,制得改性溶菌酶;
S2.生物酶的复配:将步骤S1制得的改性溶菌酶、超氧化物歧化酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶混合均匀,制得生物酶;
S3.改性羟基磷灰石的制备:将羟基磷灰石加入水中,加入多巴胺盐酸盐和催化剂,加热搅拌反应,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石;
S4.改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的制备:将壳聚糖溶于酸液中,得到壳聚糖溶液,加入步骤S3制得的改性羟基磷灰石,搅拌混合均匀,将混合液滴入碱-乙醇-水溶液中,均质,静置凝固,离心,得到的微球加入戊二醛溶液中,搅拌反应,离心,洗涤,干燥,制得改性羟基磷灰石/壳聚糖微球;
S5.酶的固定化:将步骤S2中的生物酶加入缓冲液中,加入步骤S4制得的改性羟基磷灰石/壳聚糖微球搅拌反应,透析,透析液冷冻干燥,制得生物酶组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S1中所述缓冲液为pH=6.7-7.2的PBS缓冲液,所述还原剂包括亚硫酸钠和抗坏血酸,质量比为5-7:1-2,所述微波加热反应的功率为1000-1200W,温度为40-50℃,时间为1-3h。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中所述改性溶菌酶、超氧化物歧化酶、蛋白酶、淀粉酶、β-葡聚糖酶的质量比为10-12:1-2:3-4:2-3:2-3,所述蛋白酶选自木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶中的至少一种,所述淀粉酶选自ɑ-淀粉酶、β-淀粉酶、γ-淀粉酶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S3中所述羟基磷灰石、多巴胺盐酸盐、催化剂的质量比为10-12:12-15:1-2,所述催化剂为pH=8.5-9的Tris-HCl溶液,所述加热搅拌反应的温度为45-50℃,时间为3-5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S4中所述酸液为1-3wt%的乙酸溶液,所述壳聚糖溶液的浓度为10-15wt%,所述壳聚糖溶液、改性羟基磷灰石、碱-乙醇-水溶液的质量比为100-120:25-27:1000,所述碱-乙醇-水溶液为含有15-20wt%NaOH或KOH、55-60wt%乙醇,余量为水的混合液,所述均质的条件为7000-8000r/min均质10-15min,所述静置凝固的时间为2-4h,所述微球和戊二醛溶液的质量比为10-15:70-100,所述戊二醛溶液的浓度为20-30wt%,所述搅拌反应的时间为5-7h。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S5中所述缓冲液为pH=6.7-7.2的PBS缓冲液,所述生物酶、缓冲液、改性羟基磷灰石/壳聚糖微球的质量比为10-12:200:20-25,所述搅拌反应的温度为35-40℃,时间为3-5h。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的生物酶组合物。
8.一种牙膏,其特征在于,由以下原料按重量份制备而成:权利要求7所述生物酶组合物20-30份、氯化锶0.2-0.3份、叶绿体0.5-1份、丝素肽0.3-0.5份、磨擦剂5-10份、发泡剂0.5-2份、润湿剂5-12份、胶粘剂0.5-2份、防腐剂0.01-0.1份、甜味剂0.2-0.3份和水70-80份。
9.根据权利要求8所述的牙膏,其特征在于,所述摩擦剂为偏磷酸钠和磷酸氢钙,质量比为3-5:7;所述发泡剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷二乙醇酰胺中的至少一种,所述胶粘剂选自甲基纤维素、爱尔兰胶、梧酮胶、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶中的至少一种,所述防腐剂选自维生素B12、安息香酸、安息香酸钠中的至少一种,所述润湿剂选自甘油、丙二醇、丁二醇、山梨醇中的至少一种,所述甜味剂选自糖精钠、木糖醇中的至少一种。
10.一种如权利要求8或9所述的牙膏的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将叶绿体、丝素肽、发泡剂、润湿剂、胶粘剂和水混合均匀,制得胶体;
(2)向步骤(1)中的胶体中加入氯化锶、生物酶组合物、磨擦剂、防腐剂、甜味剂,搅拌混合均匀,脱气,制得白色膏体,灌装,制得牙膏。
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