CN116969884A - 一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药结晶技术领域，具体公开一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法。所述匹伐他汀钙单晶培养方法包括如下步骤：S1、向有机溶剂和水的混合液中加入匹伐他汀钙，于20℃～30℃下搅拌溶解，过滤，得滤液；S2、将所述滤液于10℃～30℃下静置培养，得到所述匹伐他汀钙单晶；其中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙腈或异丙醇中一种或多种。本发明提供的匹伐他汀钙单晶的制备方法通过选择合适的重结晶体系及溶解温度，在特定的温度下静置培养，获得的匹伐他汀钙晶体结构属单斜晶系，为无色透明针状结晶，形态良好，回收率高，纯度能够达到99％，且反应条件容易控制。
Description
技术领域
本发明涉及医药结晶技术领域，尤其涉及一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于第三代他汀类药物，主要通过对HMG-CoA还原酶(一种肝脏酶)的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此来改善升高后的血胆固醇水平。匹伐他汀钙属于国内高频仿制药物，对于其结构表征目前主要通过核磁共振、元素分析等传统方法，然而匹伐他汀钙具有多手性中心，存在多晶型现象，这些常规手段无法确证其空间绝对构型。
单晶X射线衍射是一种利用单晶体对X射线的衍射效应来测定晶体结构的实验方法，可以提供化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而了解分子的晶型结构，确定分子绝对构型。培养出符合检测要求的单晶晶体是单晶衍射的基础，目前尚无关于匹伐他汀钙单晶及其培养方法的报道。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法，通过选择合适的重结晶体系及溶解温度，在特定的温度下静置培养，利用溶剂缓慢挥发法，有利于晶体自发成核，提高晶形的完整性和晶体分布的均匀性。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
第一方面，本发明提供了一种匹伐他汀钙单晶，所述匹伐他汀钙单晶在Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，包括如下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°；
可选的，所述匹伐他汀钙单晶的化学结构如式Ⅰ所示：
相对于现有技术，本发明提供的匹伐他汀钙单晶产品品质高，不易吸湿、潮解，无变色，热稳定性好，易于运输储藏，可在一定程度上改变原有药物的一些不良特性，有望成为匹伐他汀钙药物的替代品。
可选的，所述匹伐他汀钙单晶属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝90.861(2)°，γ＝90.00°。
第二方面，本发明提供了上述匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向混合溶剂中加入匹伐他汀钙，于20℃～30℃下搅拌溶解，过滤，得滤液；所述混合溶剂包括极性溶剂和水，所述极性溶剂为丙酮、甲醇、乙腈或异丙醇中一种或多种；
S2、将所述滤液于10℃～30℃下静置培养，得到所述匹伐他汀钙单晶。
单晶培养的方法主要有溶剂缓慢挥发法、溶剂热法、扩散法以及共结晶法等，不同物质的物化性能不同，在各种溶剂中的溶解度不一样，且影响各种物质的单晶生成条件也复杂多样，无固定规律，所以每一种晶体需要探索适合自身的单晶体培养方法。发明人通过大量的研究和试验，偶然发现，以特定的有机溶剂(丙酮、甲醇、乙腈或异丙醇中一种或多种)与水混合作为重结晶溶剂，于20℃～30℃下加入匹伐他汀钙，能够提高重结晶溶剂对匹伐他汀钙的溶解度，实现匹伐他汀钙单晶的生长，且晶体均匀性较好。发明人发现，溶解温度低于20℃或高于30℃时，均将影响匹伐他汀钙单晶的生长。发明人也尝试过采用乙醇、石油醚、氯仿或乙酸乙酯等本领域常用有机溶剂，然而并不能获得单晶样品，或者制得的晶体形态规整性差，包含的瑕疵较多，不能达到单晶的应用研究。
本发明通过选择合适的重结晶体系及溶解温度，有利于匹伐他汀钙的溶解和析出，避免匹伐他汀钙在更高温度下构型转变；利用溶剂缓慢挥发法将滤液在特定的温度下静置培养，有利于控制晶体生长速度，使单晶能够自发成核，提高晶形的完整性和晶体分布的均匀性，实现对晶体质量的控制。本发明提供的匹伐他汀钙单晶的制备方法获得的匹伐他汀钙晶体结构属单斜晶系，为无色透明针状结晶，形态良好，回收率高，纯度能够达到99％，且反应条件容易控制，后处理简单，无需进行复杂的提纯，重现性好，适用于匹伐他汀钙的晶体结构和绝对构型的确证，并为匹伐他汀钙的研究开发提供原料保障。
可选的，步骤S1中，所述匹伐他汀钙与混合溶剂的固液比为1g：30mL～70mL。
可选的，步骤S1中，所述匹伐他汀钙与混合溶剂的固液比为1g：60mL～70mL。
优选的匹伐他汀钙与重结晶溶剂的固液比，使后续挥发的过程中滤液始终处于饱和状态，有利于长出晶型规则完整的晶体。当固液比偏高时，则过饱和度高，形成的晶体晶核多，晶型不规则，晶体颗粒小；固液比偏低时，则过饱和度低，晶体生长速度慢，会萌生大量的位错，出现孪晶现象。
可选的，步骤S1中，所述极性溶剂与水的体积比为4～7：1。
可选的，步骤S1中，所述极性溶剂与水的体积比为6～7：1。
优选的极性溶剂与水的体积比，有利于匹伐他汀钙高质量晶体的生长，有机溶剂添加量过大或过小均无法获得理想的单晶培养效果。
可选的，步骤S2中，所述静置培养的时间为24h～72h。
优选的静置培养温度和时间配合，实现对晶体生产速率的精准控制，能够提高晶体的完整性，避免因温度偏高或偏低造成的晶形不规则、晶体团聚以及裂隙较多等问题。
可选的，步骤S2中，所述静置培养的具体过程为：将装有所述滤液的容器口以封口膜封口，并在所述封口膜上设置小孔(溶剂能通过小孔自由扩散)，然后于10℃～30℃静置培养24h～72h，使滤液缓慢挥发。如果溶剂蒸发速率较快，则晶体表面会析出多个小晶体。本发明实施例通过在封口膜上设置小孔，既保证溶剂自由扩散、挥发，又控制了溶剂挥发速率，从而控制晶体生长速度，使晶体的析出过程一直在重结晶溶剂中进行，克服了晶体表面析出小晶体、晶体挂壁生长的缺点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中制得的匹伐他汀钙单晶的实物照片；
图2为本发明实施例1中制得的匹伐他汀钙单晶的红外光谱图；
图3为本发明实施例1中制得的匹伐他汀钙单晶的X射线粉末衍射图；
图4为本发明实施例1中制得的匹伐他汀钙单晶的空间结构图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。本发明实施例所用匹伐他汀钙粗品购自赛默飞世尔科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法，包括如下步骤：
S1、将10g的匹伐他汀钙粗品至于100mL单口烧瓶中，向其中加入70mL的混合溶剂(乙腈与水体积比为7：1)，得到白色混悬液，于30℃下搅拌至匹伐他汀钙完全溶解，然后过滤得到无色澄清液体。
S2、将上述无色澄清液体转移至250mL单口烧瓶中，用封口膜封口并扎2个小孔，置于30℃环境下培养72h，得到10.3g针状无色透明的匹伐他汀钙单晶晶体，回收率为10.3％。
对制得的匹伐他汀钙单晶进行进行晶体结构分析，匹伐他汀钙单晶实物照片如图1所示，IR图如图2所示，XRD图如图3所示，X-射线粉末衍射仪数据如表1所示，衍射实验用晶体大小为0.5×1.0×1.0mm，测试条件为：
采用Nicolet170SXFT-IR型红外光谱仪测定，KBr压片，测定范围为4000-400cm-1，可以明确的观测到匹伐他汀钙中的-OH、苯环以及单取代苯的C-H等的特征振动峰。
采用X-射线单晶衍射仪，管压：40kV，管流：30mA，Cu-Kα辐射，扫描模式：一维扫描，扫描速率：10°/min，扫描轴：θ/2θ，扫描范围：3～35°，步进间隔：0.01°，使用SHELXS-97程序通过直接法解出晶体结构。结果显示，晶胞参数为：α＝90.00，β＝90.861(2)，γ＝90.00，偏差因子R1＝0.0955，晶胞内不对称单位数Z＝2，FLACK参数为0.016(9)，属单斜晶系，空间群为P21。结构单元如图4所示，其中，C21、C46为S构型，C23、C48为R构型；该匹伐他汀钙单晶结构中含5分子结晶水，1分子水与钙离子配位，其它4分子水游离在晶格中；每个钙离子与6个O配位，分别为2个羧基上的O3、O4、O7和O8，1个羟基上的O6以及配位水O9。
表1匹伐他汀钙单晶X-射线粉末衍射仪数据
| 峰序 | 2θ值 | d值 | 相对强度 |
| 1 | 4.593 | 1.922 | 1123 |
| 2 | 5.028 | 1.7560 | 13185 |
| 3 | 6.837 | 1.2919 | 21724 |
| 4 | 8.906 | 0.9921 | 2171 |
| 5 | 9.169 | 0.9637 | 15570 |
| 6 | 10.038 | 0.8804 | 5531 |
| 7 | 10.509 | 0.8411 | 11812 |
| 8 | 10.961 | 0.8066 | 9005 |
| 9 | 13.293 | 0.6655 | 8240 |
| 10 | 13.698 | 0.64592 | 17063 |
| 11 | 14.074 | 0.62875 | 18070 |
| 12 | 14.687 | 0.6027 | 3050 |
| 13 | 15.379 | 0.5757 | 1830 |
| 14 | 15.639 | 0.5662 | 1039 |
| 15 | 15.864 | 0.5582 | 3604 |
| 16 | 16.082 | 0.5507 | 2760 |
| 17 | 16.484 | 0.5373 | 1706 |
| 18 | 16.877 | 0.5249 | 1919 |
| 19 | 17.127 | 0.5173 | 1825 |
| 20 | 18.394 | 0.48196 | 11964 |
| 21 | 19.075 | 0.4649 | 3239 |
| 22 | 19.978 | 0.4441 | 1185 |
| 23 | 20.517 | 0.4325 | 5676 |
| 24 | 20.746 | 0.42782 | 18688 |
| 25 | 21.056 | 0.42158 | 18822 |
| 26 | 21.620 | 0.41071 | 9266 |
| 27 | 22.643 | 0.3924 | 1084 |
| 28 | 22.943 | 0.38732 | 3345 |
| 29 | 23.718 | 0.37483 | 7145 |
| 30 | 24.160 | 0.36808 | 7515 |
| 31 | 24.495 | 0.36312 | 1716 |
| 32 | 25.212 | 0.35295 | 3438 |
| 33 | 25.551 | 0.3483 | 2323 |
| 34 | 26.596 | 0.33489 | 1188 |
| 35 | 27.048 | 0.32940 | 4023 |
| 36 | 28.326 | 0.31482 | 1660 |
| 37 | 28.864 | 0.30907 | 529 |
| 38 | 29.568 | 0.30187 | 950 |
| 39 | 30.230 | 0.29541 | 4489 |
| 40 | 31.42 | 0.2845 | 866 |
| 41 | 33.96 | 0.26374 | 1325 |
| 42 | 34.598 | 0.25905 | 682 |
实施例2
本实施例提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法：
S1、将10g的匹伐他汀钙粗品至于100mL单口烧瓶中，向其中加入65mL的混合溶剂(丙酮与水体积比为6.5：1)，得到白色混悬液，于20℃下搅拌至匹伐他汀钙完全溶解，然后过滤得到无色澄清液体。
S2、将上述无色澄清液体转移至250mL单口烧瓶中，用封口膜封口并扎2个小孔，置于25℃环境下培养50h，得到10g针状无色透明的匹伐他汀钙单晶晶体，回收率为10.0％，经XRD衍射测定后，鉴定为与实施例1的晶型相同。
实施例3
本实施例提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法：
S1、将10g的匹伐他汀钙粗品至于100mL单口烧瓶中，向其中加入60mL的混合溶剂(甲醇与水体积比为6：1)，得到白色混悬液，于30℃下搅拌至匹伐他汀钙完全溶解，然后过滤得到无色澄清液体。
S2、将上述无色澄清液体转移至250mL单口烧瓶中，用封口膜封口并扎2个小孔，置于10℃环境下培养24h，得到10.1g针状无色透明的匹伐他汀钙单晶晶体，回收率为10.1％，经XRD衍射测定后，鉴定为与实施例1的晶型相同。
实施例4
本实施例提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，混合溶剂的加入量为30mL。
静置长50h后，观察结果：获得单晶，所获得的单晶呈无色固体，回收率为6.5％，经XRD衍射测定后，鉴定为与实施例1的晶型相同。
实施例5
本实施例提供一种匹伐他汀钙单晶及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，乙腈与水体积比为4：1。
静置长50h后，观察结果：获得单晶，所获得的单晶呈无色固体，回收率为7.8％，经XRD衍射测定后，鉴定为与实施例1的晶型相同。
对本发明实施例1-5提供的匹伐他汀钙单晶进行稳定性试验，检测匹伐他汀钙有关物质含量。稳定性实验结果如表2所示：
高温实验测试条件为：将匹伐他汀钙单晶样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样；
高湿实验测试条件为：相对湿度90％±5％，25℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样；
长期实验测试条件为：30℃±2℃，75％±5％RH，12个月；
加速实验测试条件为：40℃±2℃，75％±5％RH，6个月。
表2稳定性实验结果
注：表中数据为样品总杂％。
在进行本发明实施例的同时，发明人还研究了其他不同的制备方法，具体如下：
对比例1
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，于40℃下搅拌至匹伐他汀钙完全溶解。
静置长50h后，观察结果：获得单晶，所获得的单晶呈无色固体，团聚在一起，无法符合单晶X-射线衍射的尺寸要求。
对比例2
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，于15℃下搅拌至匹伐他汀钙完全溶解。
静置长50h后，观察结果：未获得单晶。
对比例3
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，混合溶剂为乙醇与水的混合液，体积比为7：1。
静置长50h后，观察结果：未获得单晶。
对比例4
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，混合溶剂为乙酸乙酯与水的混合液，体积比为7：1。
静置长50h后，观察结果：未获得单晶。
对比例5
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S2中，培养温度调整为35℃。
静置长50h后，观察结果：未获得单晶。
对比例6
本对比例提供一种匹伐他汀钙及其制备方法，与实施例1的区别在于，步骤S2中，培养温度调整为5℃。
静置长50h后，观察结果：未获得单晶。
本发明还对比例1-6制备的匹伐他汀钙进行稳定性试验，检测匹伐他汀钙有关物质含量。稳定性实验结果如表3所示：
高温实验测试条件为：将匹伐他汀钙样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样；
高湿实验测试条件为：相对湿度90％±5％，25℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样；
长期实验测试条件为：30℃±2℃，75％±5％RH，12个月；
加速实验测试条件为：40℃±2℃，75％±5％RH，6个月。
表3稳定性实验结果
注：表中数据为样品总杂％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种匹伐他汀钙单晶，其特征在于，所述匹伐他汀钙单晶在Cu-Kα射线进行测定的X-射线粉末衍射图谱中，包括如下特征峰：衍射角2θ值为4.56±0.1°、5.10±0.1°、6.74±0.1°、6.94±0.1°、9.12±0.1°、10.32±0.1°、11.32±0.1°、13.72±0.1°和21.24±0.1°。
2.如权利要求1所述的匹伐他汀钙单晶，其特征在于，所述匹伐他汀钙单晶属单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为： α＝90.00°，β＝90.861(2)°，γ＝90.00°。
3.一种权利要求1或2所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向混合溶剂中加入匹伐他汀钙，于20℃～30℃下搅拌溶解，过滤，得滤液；所述混合溶剂包括极性溶剂和水，所述极性溶剂为丙酮、甲醇、乙腈或异丙醇中一种或多种；
S2、将所述滤液于10℃～30℃下静置培养，得到所述匹伐他汀钙单晶。
4.如权利要求3所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述匹伐他汀钙与混合溶剂的固液比为1g：30mL～70mL。
5.如权利要求4所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述匹伐他汀钙与混合溶剂的固液比为1g：60mL～70mL。
6.如权利要求3所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述极性溶剂与水的体积比为4～7：1。
7.如权利要求6所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述极性溶剂与水的体积比为6～7：1。
8.如权利要求3所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述静置培养的时间为24h～72h。
9.如权利要求3所述的匹伐他汀钙单晶的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述静置培养的具体过程为：将装有所述滤液的容器口以封口膜封口，并在所述封口膜上设置小孔，然后于10℃～30℃静置培养24h～72h。
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