CN116947727A - 吡咯烷酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

吡咯烷酰胺类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡咯烷酰胺类化合物的制备方法，公开了谷氨酸酯化合物先与卤代乙腈反应，然后使用“一锅法”完成还原氰基与氨解反应，最后脱除保护基得到一种手性吡咯烷酰胺类化合物的制备方法。该方法用于制备抗新冠口服药物Paxlovid中活性成分Nirmatrelvir的关键中间体，具有反应选择性好，收率高，步骤简便等优点，适于开发生产工艺。

Description

吡咯烷酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种吡咯烷酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
2021年12月22日美国批准了辉瑞公司的口服抗新冠药物“Paxlovid”，该药物包括两种活性成分：PF-07321332(Nirmatrelvir,结构式如下)和利托那韦。PF-07321332是一种蛋白酶抑制剂，用来阻断新冠病毒复制所需的主要蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性，从而阻断病毒RNA复制[Science 2021,374,1586-1593]。其中，手性酰胺化合物(1)是制备PF-07321332的关键中间体。
目前，关于化合物1的合成方法，主要包括以下两条合成路线。
路线1[Tetrahedron Lett.2001,42,6807-6809；Science 2021,374,1586-1593；US11124497]：
第一步反应使用了过量的LiHMDS和溴乙腈，副产物较多，不适合大规模生产；第二步用到贵金属二氧化铂催化氢化还原氰基，不利于降低生产成本。
路线2[J.Org.Chem.2021,86,13104-13110]：
路线2的主要不足之处在于：比路线1多出了三步反应；使用了剧毒的四氧化锇，不利于放大生产。
因此，开发出更加安全、简便，以及适合工业化生产的环状谷氨酰胺类似物1的新合成路线与工艺条件，显得尤为重要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明公开的目的之一是提供式1所示的(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-)丙酰胺的制备方法。
本发明公开的目的之二是提供式II所示的(2S,4R)-4-氰基甲基-N,N-双碳酸酯保护谷氨酸酯类化合物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供了一种由式II所示的(2S,4R)-4-氰基甲基-N,N-双碳酸酯保护谷氨酸酯类化合物或其溶剂合物制备式1所示的(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-)丙酰胺的方法，
式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应，再任选地与酸或碱反应，得式1所示化合物；
式II中，R为氢或者
R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C10环状烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环状烷基、C2-C10直链或支链烯基、C1-C10直链或支链烷氧基、C6-C14芳基；更特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环状烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，进一步优选为叔丁基或苄基；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C10环状烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环状烷基、C2-C10直链或支链烯基、C1-C10直链或支链烷氧基；更特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环状烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基。
本发明中的术语定义如下：
所述“卤素”可以为氟、氯、溴或碘。
所述“C1-C20直链或支链烷基”是指具有1-20个碳原子的链状烷基；其具体实例可以包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基以及类似基团，但不限于此。
所述“C2-C20直链或支链烯基”是指直链或支链的含有2-20个碳原子，至少有一个碳碳双键的基团；其具体实例可以包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-3-己烯基、(E)-1,3-己二烯基、4-甲基-3-戊烯基或降冰片烯，但不限于此。
所述“C1-C20直链或支链烷氧基”是指RO-基团，其中R为如上所述的C1-C20烷基。烷氧基的具体实例可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等，但不限于此。
所述“C3-C20环状烷基”是指包含3-20个碳原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，其具体实例可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，但不限于此。
所述“C6-C20芳基”是指具有6至20个碳原子的单环或多环芳基；其具体实例可以包括苯基、苄基、萘基，但不限于此。
式II所示化合物的溶剂合物可以为水合物、醇合物、二氯甲烷合物、甲叔醚合物、甲苯合物等，但不限于此。这些溶剂合物也包含在本发明的权利要求所限定的范围中。
式II所示的化合物制备式1所示的化合物，包括以下两种可实施方式：
(一)当式II中，R为氢或者
R0和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基，进一步优选为叔丁基；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基；
所述方法包括：
(1)式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应得式III所示化合物；
(2)式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱反应得式1所示化合物；
式III中，R为氢或者
R0和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基，进一步优选为叔丁基。
步骤(1)
具体地，向溶剂中加入式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂，并在0.1～10Mpa压力的氢气中于0～100℃条件下反应1～23小时，当II所示化合物或其溶剂合物转化完全后过滤去催化剂，浓缩去溶剂得式III所示化合物；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与氨投料摩尔比为1:2～1:20，更优选为1:5～1:15。
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与催化剂投料重量比为1:0.01～1:1，更优选为1:0.05～1:0.3。
优选地，氢气的压力为0.5～2MPa。
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物在氢气中于20～80℃条件下反应，更优选于40～60℃条件下反应。
所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；
所述氨溶液选自氨水、氨醇溶液(醇为C1-C6的醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇)、氨四氢呋喃溶液、氨2-甲基四氢呋喃溶液中的一种或其组合物；优选为氨水、氨乙醇或氨甲醇溶液；
所述催化剂选自钯碳、氯化钯、氢氧化钯、氢氧化钯碳、二氧化铂、铂碳或雷尼镍中的一种或其组合物；优选为雷尼镍。
步骤(2)
式III所示化合物的溶剂合物包括水合物、醇合物、二氯甲烷合物、甲叔醚合物或甲苯合物。
具体地，向溶剂中加入式III所示化合物或其溶剂合物然后加入酸或碱在-10～100℃条件下反应1～23小时，当III所示化合物或其溶剂合物转化完全后浓缩去溶剂得式1所示化合物；
优选地，式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱投料摩尔比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.5～1:2。
优选地，式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱反应温度为20～80℃。
所述溶剂选自水；或C1-C6的醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇；或芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为水、乙醇、异丙醇或醋酸异丙酯。
所述酸选自有机酸或无机酸中的一种或其组合物；其中所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、特戊酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的一种或其组合物；其中所述无机酸选自硫酸、氯化氢、盐酸、磷酸、高氯酸、三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化镧、氯化钕、氯化铈、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼中的一种或其组合物；优选为三氯化硼、三氟乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸；更优选为三氟乙酸、氯化氢、盐酸。
所述碱选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；
(二)当式II中，R为
R0和R3各自独立地选自取代或未取代的C6-C12芳基(优选苄基)，所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；优选为苄基；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基；
所述方法包括：
式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应得式1所示化合物；
具体地，向溶剂中加入式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂，并在0.1～10Mp压力的氢气中于0～100℃条件下反应1～23小时，当II所示化合物或其溶剂合物转化完全后过滤去催化剂，浓缩去溶剂得式1所示化合物；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与氨投料摩尔比为1:2～1:20，更优选为1:2～1:5。
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与催化剂投料重量比为1:0.01～1:1，更优选为1:0.05～1:0.3。
优选地，氢气的压力为0.5～2MPa。
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物在氢气中于20～80℃条件下反应，更优选于40～60℃条件下反应。
式II所示化合物的溶剂合物包括水合物、醇合物、二氯甲烷合物、甲叔醚合物或甲苯合物；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；
所述氨溶液选自氨水、氨醇溶液(醇为C1-C6的醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇)、氨四氢呋喃溶液、氨2-甲基四氢呋喃溶液中的一种或其组合物；优选为氨水、氨乙醇或氨甲醇溶液；
所述催化剂选自钯碳、氯化钯、氢氧化钯、氢氧化钯碳、二氧化铂、铂碳或雷尼镍中的一种或其组合物；优选为雷尼镍。
在一些实施方式中，式II所示的(2S,4R)-4-氰基甲基-N,N-双碳酸酯保护谷氨酸酯类化合物由包括以下步骤的方法制备：
式I所示化合物或其溶剂合物先与碱反应，然后加入路易斯酸再与卤代乙腈反应得式II所示化合物；
式I中，R为氢或者
R0和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，进一步优选为叔丁基或苄基；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基。
式I所示化合物的溶剂合物包括水合物、醇合物、二氯甲烷合物、甲叔醚合物或甲苯合物，但不限于此。
具体地，向溶剂A中加入式I所示化合物或其溶剂合物与碱在-100～-20℃条件下反应1～3小时，然后加入路易斯酸与卤代乙腈在-100～-20℃条件下反应1～3小时，当式I所示化合物或其溶剂合物转化完全后淬灭反应，加入溶剂B及水处理反应液，分液，有机相浓缩去溶剂得式II所示化合物；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与碱投料摩尔比为1:0.8～1:10，更优选为1:1～1:2.0。
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与路易斯酸投料摩尔比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.3～1:1.0。
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与卤代乙腈的投料摩尔比为1:0.8～1:10，更优选为1:1～1:1.5。
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与碱在-85～-50℃条件下反应。
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与卤代乙腈在-85～-50℃条件下反应。
优选地，所述溶剂A选自甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚中的一种或其组合物；优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；
优选地，所述碱选自氢化钠、氢化锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、二异丙基氨基锂中的一种或其组合物；优选为六甲基二硅基氨基锂；
优选地，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化镧、氯化钕、氯化铈中的一种或其组合物；优选为氯化锌、氯化钕；
优选地，所述卤代乙腈为氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的一种或其组合物；优选为溴乙腈；
所述溶剂B选自C1-C6的醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇；或芳香烃类，如甲苯、二甲苯、氯苯；或酯类，如醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯；或醚类，如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，苯甲醚；或其它溶剂，如乙腈、二氯甲烷等；或上述溶剂的组合物；优选为甲苯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷或甲基四氢呋喃，更优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯。
本发明另一方面提供了一种如式II所示的化合物：
其中，R1、R2、R3和R的定义与前述相同。
化合物1的合成路线如下：
有益效果
本发明公开了一种取代的吡咯烷酰胺类化合物的合成方法，以保护的谷氨酸酯在碱作用下与卤代乙腈反应，然后“一锅法”完成氨解及催化还原氰基并关环。该方法用于Nirmatrelvir的关键中间体(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-)丙酰胺或其盐的制备，具有步骤简便、污染物少、简便温和等优点，适于开发为生产工艺。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，提供以下实施例仅出于说明目的并不构成对本发明要求保护范围的限制。
除特殊说明外，在实施例中所采用的原料、试剂、方法等均为本领域常规的原料、试剂、方法。
实施例1
制备化合物II-1：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二甲酯I-1(3.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol，1mol/L),反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-1(3.95g，收率96％)。
化合物II-1表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.99(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.69(d,J＝6.5Hz,2H),2.47–2.32(m,2H),1.50(s,18H).ESI-MS(m/z):415.31[M+H]+calcd for C19H30N2O8,415.21；found,415.34.
实施例2
制备化合物II-1：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二甲酯I-1(3.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml,12mmol,1mol/L)反应1小时。然后依次加入氯化镁(0.475g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-1(3.7g，收率90％)。
化合物II-1表征数据与实施例1一致。
实施例3
制备化合物II-1：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二甲酯I-1(3.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml,12mmol,1mol/L)反应1小时。然后依次加入氯化钕(1.25g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-1(4.0g，收率97％)。
化合物II-1表征数据与实施例1一致。
实施例4
制备化合物II-1：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二甲酯I-1(3.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与氯乙腈(0.83g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-1(3.8g，收率91％)。
化合物II-1表征数据与实施例1一致。
实施例5
制备化合物II-1：
/>
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二甲酯I-1(3.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与碘乙腈(1.83g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-1(4.0g，收率97％)。
化合物II-1表征数据与实施例1一致。
实施例6
制备化合物II-2：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Boc保护谷氨酸二乙酯I-2(4.03g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-2(4.2g，收率95％)。
化合物II-2表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.38(t,J＝7.0Hz,1H),4.22–4.09(m,4H),2.76–2.59(m,3H),2.40–2.32(m,1H),2.32–2.24(m,1H),1.49(s,18H),1.37–1.13(m,6H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C21H34N2O8,443.24；found,443.65.
实施例7
制备化合物II-3：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双Cbz保护谷氨酸二甲酯I-3(4.43g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-3(4.3g，收率91％)。
化合物II-3表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.27(m,5H),5.44(d,J＝8.6Hz,1H),5.10(s,2H),4.58–4.34(m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.80–2.71(m,2H),2.27–2.10(m,2H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C25H26N2O8,438.18；found,438.68.
实施例8
制备化合物II-4：
向四氢呋喃(50ml)中加入N,N-双甲酸甲酯保护谷氨酸二甲酯I-4(2.91g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-4(3.0g，收率90％)。
化合物II-4表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.71(s,6H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),2.98–2.89(m,1H),2.72–2.56(m,2H),2.39–2.31(m,1H),2.28–2.20(m,1H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C13H18N2O8,331.11；found,331.78.
实施例9
制备化合物II-5：
向四氢呋喃(50ml)中加入N-Boc保护谷氨酸二甲酯I-5(2.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(20ml，20mmol)反应1小时。然后依次加入氯化锌(0.68g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-5(2.8g，收率91％)。
化合物II-5表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.16(d,J＝8.8Hz,1H),4.35(td,J＝9.3,5.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.72(s,3H),2.83(p,J＝5.7,5.2Hz,1H),2.78–2.66(m,2H),2.23–2.03(m,2H),1.41(s,9H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C14H22N2O6,315.35；found,315.78.
实施例10
制备化合物II-5：
向四氢呋喃(50ml)中加入N-Boc保护谷氨酸二甲酯I-5(2.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(20ml，20mmol)反应1小时。然后依次加入氯化镁(0.475g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-5(2.6g，收率83％)。
化合物II-5表征数据与实施例9一致。
实施例11
制备化合物II-5：
向四氢呋喃(50ml)中加入N-Boc保护谷氨酸二甲酯I-5(2.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(20ml，20mmol)反应1小时。然后依次加入氯化钕(1.25g,5mmol)与溴乙腈(1.32g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-5(2.8g，收率90％)。
化合物II-5表征数据与实施例9一致。
实施例12
制备化合物II-5：
向四氢呋喃(50ml)中加入N-Boc保护谷氨酸二甲酯I-5(2.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化钕(1.25,5mmol)与氯乙腈(0.83g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-5(2.96g，收率95％)。
化合物II-5表征数据与实施例9一致。
实施例13
制备化合物II-5：
向四氢呋喃(50ml)中加入N-Boc保护谷氨酸二甲酯I-5(2.75g,10mmol)，置换氮气，然后降温至-65℃下，加入六甲基二硅基氨基锂四氢呋喃溶液(12ml，12mmol)反应1小时。然后依次加入氯化钕(1.25,5mmol)与碘乙腈(1.83g，11mmol)控温于-78到-65℃，-78℃反应1小时后加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分液有机层饱和食盐水洗涤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物II-5(2.61g，收率80％)。
化合物II-5表征数据与实施例9一致。
实施例15
制备化合物III-1：
向化合物II-1(4.14g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂雷尼镍(1g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-1(3.5g，收率95％)。
化合物III-1表征数据：1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ4.09(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),2.57–2.42(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.80–1.64(m,1H),1.45(s,18H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C17H29N3O6,372.21；found,372.47.
实施例16
制备化合物III-1：
向化合物II-1(4.14g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂5％钯碳(0.5g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-1(3.45g，收率93％)。
化合物III-1表征数据与实施例15一致。
实施例17
制备化合物III-1：
向化合物II-1(4.14g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂5％铂碳(0.5g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-1(3.4g，收率92％)。
化合物III-1表征数据与实施例15一致。
实施例18
制备化合物III-1：
向化合物II-2(4.42g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂雷尼镍(1g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂雷尼镍，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-1(3.5g，收率95％)。
化合物III-1表征数据与实施例15一致。
实施例19
制备化合物III-2：
向化合物II-5(3.14g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂雷尼镍(1g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-2(2.5g，收率95％)。
化合物III-2表征数据：1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ4.09(dd,J＝11.1,3.9Hz,1H),3.39–3.32(m,2H),2.57–2.42(m,1H),2.41–2.27(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.93–1.81(m,1H),1.80–1.64(m,1H),1.45(s,9H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C12H21N3O4,272.16；found,272.47.
实施例20
制备化合物III-3：
向化合物II-4(3.3g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂雷尼镍(1g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂雷尼镍，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品III-3(2.6g，收率90％)。
化合物III-3表征数据：1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ4.72(t,J＝7.0Hz,1H),3.75(s,6H),3.20–3.13(m,2H),2.49–2.40(m,1H),2.20–2.02(m,2H),1.95–1.77(m,2H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C11H17N3O6,288.12；found,288.43.
实施例21
制备化合物1：
向化合物II-3(4.82g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂雷尼镍(1g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂雷尼镍，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品1(1.53g，收率90％)。
化合物1表征数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.10–4.00(m,1H),3.43–3.36(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.49–2.38(m,1H),2.12–1.96(m,2H),1.95–1.79(m,1H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C7H13N3O2,172.11；found,172.45.
实施例22
制备化合物1：
向化合物II-3(4.82g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中依次加入7N氨甲醇溶液(20ml，140mmol)，催化剂5％钯碳(0.5g)，置换氢气，在0.5Mpa压力于50-60℃反应15小时。然后冷却至25-30℃，过滤去催化剂雷尼镍，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到产品1(1.54g，收率91％)。
化合物1表征数据与实施例21一致。
实施例23
制备化合物1的盐酸盐：
向化合物III-1(3.71g,10mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入5N氯化氢甲醇溶液(10ml，50mmol)，于20-30℃反应15小时，反应液减压浓缩去大部分甲醇后加入乙酸乙酯(10ml)搅拌2小时析出大量白色固体，过滤得化合物1的盐酸盐(1.87g，收率92％)。
化合物1表征数据：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ4.10–4.00(m,1H),3.43–3.36(m,2H),2.84–2.73(m,1H),2.49–2.38(m,1H),2.12–1.96(m,2H),1.95–1.79(m,1H).ESI-MS(m/z):[M+H]+calcd for C7H13N3O2,172.11；found,172.45.
实施例24
制备化合物1：
向二氧六环(15mL)中加入化合物III-3(2.87g，10mmol)和20％氢氧化钾水溶液(5.6g，20mmol)，然后加热到60℃反应13小时，停止加热，降温冷却并加入二氯甲烷萃取反应液，二氯甲烷层浓缩得到化合物1(1.54g，收率91％)。
化合物1表征数据与实施例21一致。
实施例25
制备化合物1：
向化合物III-1(3.71g,10mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)溶液中加入三氟乙酸(2.28g，20mmol)，于20-30℃反应15小时，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，分液，有机层，减压浓缩得化合物1(1.55g，收率93％)。
化合物1表征数据与实施例21一致。
以上各实施例仅用以举例说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：在没有脱离本发明权利要求所限定的精神和实质的范围内，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换仍然在本发明权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种式1所示的(S)-2-氨基-3-((S)-2-氧代吡咯烷-3-)丙酰胺或其盐的制备方法，包括以下步骤：
式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应，再任选地与酸或碱反应，得式1所示化合物；
其中，式II中，R为氢或者
R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基、C6-C20芳基；特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C10环状烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环状烷基、C2-C10直链或支链烯基、C1-C10直链或支链烷氧基、C6-C14芳基；更特别地，R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环状烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基、苯基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基，进一步优选为叔丁基或苄基；
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C20芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C10环状烷基、取代或未取代的C2-C10直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C14芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环状烷基、C2-C10直链或支链烯基、C1-C10直链或支链烷氧基；更特别地，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C6环状烷基、取代或未取代的C2-C6直链或支链烯基、取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环状烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C6直链或支链烷氧基；R1和R2各自独立地优选为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，进一步优选为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
式II中，R为氢或者
R1和R2的定义同权利要求1；
R3和R0每次出现时各自独立地选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C2-C20直链或支链烯基；所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；R0和R3各自独立地优选为甲基、乙基、丙基或叔丁基，进一步优选为叔丁基；
所述方法包括：
(1)式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应得式III所示化合物；
(2)式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱反应得式1所示化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，
步骤(1)具体包括：
向溶剂中加入式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂，并在0.1～10Mpa压力的氢气中于0～100℃条件下反应1～23小时，当II所示化合物或其溶剂合物转化完全后过滤去催化剂，浓缩去溶剂得式III所示化合物；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与氨投料摩尔比为1:2～1:20，更优选为1:5～1:15；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与催化剂投料重量比为1:0.01～1:1，更优选为1:0.05～1:0.3；
优选地，氢气的压力为0.5～2MPa；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物在氢气中于20～80℃条件下反应，更优选于40～60℃条件下反应；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；
所述氨溶液选自氨水、氨醇溶液、氨四氢呋喃溶液、氨2-甲基四氢呋喃溶液中的一种或其组合物；优选为氨水、氨乙醇或氨甲醇溶液；
所述催化剂选自钯碳、氯化钯、氢氧化钯、氢氧化钯碳、二氧化铂、铂碳或雷尼镍中的一种或其组合物；优选为雷尼镍。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，
步骤(2)具体包括：
向溶剂中加入式III所示化合物或其溶剂合物然后加入酸或碱在-10～100℃条件下反应1～23小时，当III所示化合物或其溶剂合物转化完全后浓缩去溶剂得式1所示化合物；
优选地，式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱投料摩尔比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.5～1:2；
优选地，式III所示化合物或其溶剂合物与酸或碱反应温度为20～80℃；
所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、特戊酸、草酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、氯化氢、盐酸、磷酸、高氯酸、三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化镧、氯化钕、氯化铈、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼中的一种或其组合物；优选为三氯化硼、三氟乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸或对甲苯磺酸；更优选为三氟乙酸、氯化氢、盐酸；
所述碱选自碳酸锂、氢氧化锂、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、磷酸钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化铯、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、氧化镁、甲醇镁、乙醇镁、异丙醇镁、叔丁醇镁、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶或2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或其组合物；
所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为水、乙醇、异丙醇或醋酸异丙酯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
式II中，R为
R1和R2的定义同权利要求1；
R3和R0各自独立地选自取代或未取代的苄基，所述取代的取代基选自氰基、硝基、氨基、羟基、巯基、卤素、苯基、C1-C20直链或支链烷基、C3-C20环状烷基、C2-C20直链或支链烯基、C1-C20直链或支链烷氧基；优选为苄基；
所述方法包括：
式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂并在氢气中反应得式1所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，
所述方法具体包括：
向溶剂中加入式II所示化合物或其溶剂合物与氨溶液混合，然后加入催化剂，并在0.1～10Mp压力的氢气中于0～100℃条件下反应1～23小时，当II所示化合物或其溶剂合物转化完全后过滤去催化剂，浓缩去溶剂得式1所示化合物；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与氨投料摩尔比为1:2～1:20，更优选为1:2～1:5；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物与催化剂投料重量比为1:0.01～1:1，更优选为1:0.05～1:0.3；
优选地，氢气的压力为0.5～2MPa；
优选地，式II所示化合物或其溶剂合物在氢气中于20～80℃条件下反应，更优选于40～60℃条件下反应；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷中的一种或其组合物，更优选为乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；
所述氨溶液选自氨水、氨醇溶液、氨四氢呋喃溶液、氨2-甲基四氢呋喃溶液中的一种或其组合物；优选为氨水、氨乙醇或氨甲醇溶液；
所述催化剂选自钯碳、氯化钯、氢氧化钯、氢氧化钯碳、二氧化铂、铂碳或雷尼镍中的一种或其组合物；优选为雷尼镍。
7.根据权利要求1至6任意一项所述的制备方法，其中，
所述式II的化合物由包括以下步骤的方法制备：
式I所示化合物或其溶剂合物先与碱反应，然后加入路易斯酸再与卤代乙腈反应得式II所示化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，
所述方法具体包括：向溶剂A中加入式I所示化合物或其溶剂合物与碱在-100～-20℃条件下反应1～3小时，然后加入路易斯酸与卤代乙腈在-100～-20℃条件下反应1～3小时，当式I所示化合物或其溶剂合物转化完全后淬灭反应，加入溶剂B及水处理反应液，分液，有机相浓缩去溶剂得式II所示化合物；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与碱投料摩尔比为1:0.8～1:10，更优选为1:1～1:2.0；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与路易斯酸投料摩尔比为1:0.1～1:10，更优选为1:0.3～1:1.0；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与卤代乙腈的投料摩尔比为1:0.8～1:10，更优选为1:1～1:1.5；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与碱在-85～-50℃条件下反应；
优选地，式I所示化合物或其溶剂合物与卤代乙腈在-85～-50℃条件下反应；
优选地，所述溶剂A选自甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、正丁醚中的一种或其组合物；优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；
优选地，所述碱选自氢化钠、氢化锂、正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、2,2,6,6-四甲基哌啶基锂、二异丙基氨基锂中的一种或其组合物；优选为六甲基二硅基氨基锂；
优选地，所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化镁、溴化镁、四氯化锡、四氯化钛、氯化锌、氯化镧、氯化钕、氯化铈中的一种或其组合物；优选为氯化锌、氯化钕；
优选地，所述卤代乙腈为氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的一种或其组合物；优选为溴乙腈；
所述溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合物；优选为甲苯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、苯甲醚、二氯甲烷或甲基四氢呋喃，更优选为醋酸异丙酯、乙酸乙酯。
9.如式II所示的化合物：
其中，R1、R2、R3和R的定义如权利要求1中所定义。
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