CN116917303A - 制备次膦酸酯的方法以及装置系统 - Google Patents
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Abstract
制备次膦酸酯的方法以及系统，特别是涉及使式(II)的化合物与式(III)的醇和水进行反应来制备次膦酸酯的方法和装置系统，其中，R1和R2各自独立地选自取代或未取代的烃基。
Description
本发明涉及制备次膦酸酯的方法以及装置系统。
次膦酸酯是一种重要的医药、农药中间体。在现有技术中，例如参见CN106674275B，次膦酸酯的制备通常采用1mol的烃基二氯化膦与2mol以上的醇反应来进行，参见如下反应方程式：
在该反应中产生大量的氯代烃、醇等副产物，产品后处理方式复杂。此外，在上述反应中，现有技术的方法都采用无水的反应体系。
在本领域中存在减少副产物和/或减少工艺复杂性的需求。
发明内容
本发明人出人意料地发现，通过在上述反应体系中引入水，不仅可以制备所需的产物次膦酸酯，同时还可以减少醇的使用量，并且降低副产物氯代烃等的量或者甚至消除副产物氯代烃，从而减少了分离提纯步骤的复杂性，而且对环境友好。
因此，在本发明的第一方面，提供了一种制备式(I)的次膦酸酯的方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水进行反应的步骤，
其中，R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或 未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基。
在本发明的第二方面，提供了另一种制备式(I)的次膦酸酯的方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水在连续流反应器中进行反应的步骤，
其中，R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基。
在本发明的第三方面，提供了一种制备式(I)的次膦酸酯的装置系统，其特征在于，所述装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器(优选连续流反应器)、任选存在的预热器、任选存在的式(I)的次膦酸酯的收集罐；
其中，R
1和R
2各自的定义与上述第一方面和第二方面相同，
其中，所述式(II)的化合物的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述式(III)的醇的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述水储罐通过管路与所述反应器流体连接，上述各个管路上任选地设置有预热器，所述式(I)的次膦酸酯的收集罐与所述反应器的出口流体连接。
通过本发明的方法和装置系统，可以减少次膦酸酯制备过程中醇的使用量，减少或消除副产物氯代烃并且减少工艺复杂性，而且对环境友好。
图1示意性地示出了实施例1中所使用一种连续流反应器。
图2是实施例8的最终产品的气相色谱图。
图3是实施例8的最终产品的液相质谱图。
图4示意性地示出了实施例16中的反应器。
除非另外说明，本发明提到的所有的出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式全文结合入本文中，相当于全文呈现于本文。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。在抵触的情况下，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计。
当以范围、优选范围、或者优选或示例的数值的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候,应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或下限或优选或示例数值结合起来的任何范围。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
除非有另外的说明，本发明的材料、方法和实施例仅仅是示例性的，而非限制性的。
当使用术语“约”描述值或范围的端点时，应当被理解为包括具体的值或所涉及的端点的±5％，优选±3％，更优选±1％范围内。在本发明中，除非另有说明，提到的数值都应当被视为用“约”修饰。
在本发明中，对于目标产物和/或副产物的验证和测定可以根据本领域常规方法进行，例如，可以采用气相色谱法、气相质谱联用法、液相质谱联用法等等。在本文中，目标产物是指具有式(I)结构的次膦酸酯。
在下文中将对本发明的三个方面进行具体的描述。
第一方面的方法
在本发明的第一方面中，提供了一种制备式(I)的次膦酸酯的方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水进行反应的步骤，
其中，基团R
1和R
2没有特别的限制，只要该本发明的反应可以进行，可以根据需要选择R
1和R
2的具体基团，例如取代或未取代的烃基，优选地，所述烃基不含烯属不饱和键。
例如，基团R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基。
优选地，R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的C
1-C
6烷基(例如C
1-C
5烷基，C
1-C
4烷基，C
1-C
3烷基)、取代或未取代的C
6-C
12芳基(例如C
6-C
11芳基，C
6-C
10芳基，C
6-C
9芳基，C
6-C
8芳基)、取代或未取代的C
3-C
10环烷基(例如C
3-C
9环烷基，C
3-C
8环烷基，C
3-C
7环烷基，C
3-C
6环烷基，C
3-C
5环烷基，C
3-C
4环烷基)、取代或未取代的C
7-C
12烷芳基(例如C
7-C
11烷芳基，C
7-C
10烷芳基，C
7-C
9烷芳基，C
7-C
8烷芳基)和取代或未取代的C
7-C
12芳烷基(例如C
7-C
11芳烷基，C
7-C
10芳烷基，C
7-C
9芳烷基，C
7-C
8芳烷基)。
更优选地，R
1和R
2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基。
还更优选地，R
1选自甲基和乙基，R
2选自甲基、乙基、丙基和丁基。例如，R
1为甲基，R
2为甲基、乙基、丙基或丁基。
在上述反应中，对于反应机理还不是非常清楚，理论上可以将上述反应表示为如下的反应方程式，
即使理论可以认为反应按照上述方式发生，但对实际过程中具体反应方式并不是很清楚。可以选择三种反应物的存在量，使得能够以希望的产率获得最终产物。
在第一方面的方法中，式(II)的化合物与式(III)的醇的摩尔比为小于等于1:1，例如，1:(1-10)，1:(1-8)，1:(1-6)，1:(1-5)，1:(1-4)，1:(1-3)，1:(1-2)，1:(1-1.5)，1:(1-1.2)，1:(1-1.1)，1:1，优选地，可以选择1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3，最优选1:1。
式(II)的化合物与水的摩尔比可以为大于等于1:1.5，从避免未反应的水导致最终产物水解的角度考虑，式(II)的化合物与水的摩尔比优选大于等于1:1，例如，可以为1:(0.01-1.5)，1:(0.1-1)、1:(0.2-1)、1:(0.3-1)、1:(0.4-1)、1:(0.5-1)、1:(0.6-1)、1:(0.7-1)、1:(0.8-1)、1:(0.9-1)，优选1:0.8、1:0.9和1:1，最优选1:1。
在第一方面的方法中，所述反应可以在-20℃至100℃的温度下进行，例如，在-15℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃的温度下进行。
在第一方面的方法中，对于反应压力没有特别的要求，可以在反应进行过程中自然发生的压力下进行，例如大气压下、稍微的负压或稍微的加压下进行。
所述反应可以在无溶剂条件下或者惰性溶剂中进行，优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂的一种或多种。
在本发明的方法中，式(II)的化合物、式(III)的醇和水的混合顺序可以以任何的方式进行，例如，可以首先将水和所述醇进行混合，然后将水-醇混合物与式(II)的化合物进行混合，也可以将三者同时进行混合。任选地，在混合之前对反应物进行预热，例如，预热到不超过反应温度。例如，可以先将水和醇进行混合，然后对水-醇混合物进行预热到不超过反应温度，然后将预热的水-醇混合物与任选地预热到不超过反应温度的式(II)的化合物在反应器中混合。
与本发明方法相关的混合可以根据本领域技术人员已知的方法进行， 优选通过搅拌、泵送循环或泵送通过静态混合器进行。
无论采用哪种混合方式，在式(II)的化合物、式(III)的醇和水三者进行混合时，优选尽快地将三者混合均匀，例如，优选地在如下参数下混合：用于获得0.01或更小的变异系数的混合时间小于30秒，优选小于10秒，更优选小于5秒，更优选小于1秒。
在本发明中，变异系数(COV,Coefficient of Variation)也称为混合均匀度变异系数，在本领域中是用于评价混合效果的参数，可以按照本领域常规方法进行测定和计算。
为了示例起见，以下概略地描述了通过搅拌、泵送循环等非静态混合器混合的变异系数的计算方法。
以两种组分混合为例，设组分1的浓度为c
1，满足0<c
1<1，则组分2的浓度c
2＝1-c
1，将混合物中设置J个取样区，通过对J个取样区中组分1的浓度c
1进行测定，得到组分1的平均浓度为：
其中，c
1,j表示第j个取样区的组分1的浓度。
标准偏差为：
变异系数为：
在本发明中，对各个取样区的取样以及相应浓度的测定可以按照本领域常规方法进行。
此外，为了示例起见，以下概略地描述了通过静态混合器混合的变异系 数的计算方法。
以两种组分混合为例，设组分1的浓度为c
1，满足0<c
1<1，则组分2的浓度c
2＝1-c
1，将静态混合器出口截面分为J个取样区，取样区划分时，应该保证每个取样区的面积与速度的乘积是一样的，这是根据体积流率来划分的，根据这一原则，壁面附近的取样区的面积应该大一些。这样得到出口截面组分1的平均浓度为：
其中，c
1,j表示第j个取样区的组分1的浓度。
标准偏差为：
变异系数为：
此外，通过静态混合器混合的COV也可以通过静态混合器生产厂商的说明和指示来进行测定。
在本文中，变异系数COV为0，表示完全均质混合的混合物；变异系数COV为1(或者100％)，表示混合物中的成分没有混合。上述“0.01或更小的变异系数”是指基于每个组分测定和计算的变异系数均为0.01或更小。
在第一方面的方法中，式(II)的化合物、式(III)的醇和水的反应速度非常快，三者接触即开始反应，本领域技术人员可以根据实际需要控制三者开始反应到离开反应器的时间。
在第一方面的方法中，对反应器没有特别的要求，反应可以在任何适合的反应器中进行，例如常规使用的塔式反应器，特别是填料塔。
为了去除在反应过程中产生的氯化氢，所述方法还可以包括在所述反应之后加入碱进行中和的步骤，优选地，所述碱选自氨气、脂肪胺和芳香胺，例如，三乙胺、乙二胺和苯胺。作为替换或者额外地，还可以在反应过程中施加负压，使得产生的氯化氢作为气体排出。
此外，本发明的方法还可以包括次膦酸酯制备方法中其它的常规的次膦酸酯分离步骤，例如，过滤、真空蒸馏、冷凝等。
第二方面的方法
在本发明的第二方面中，提供了一种制备式(I)的次膦酸酯的方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水在连续流反应器中进行反应的步骤，
其中，基团R
1和R
2没有特别的限制，只要该本发明的反应可以进行，可以根据需要选择R
1和R
2的具体基团，例如，取代或未取代的烃基，优选地，所述烃基不含烯属不饱和键。
例如，基团R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基。
优选地，R
1和R
2各自独立地选自取代或未取代的C
1-C
6烷基(例如C
1-C
5烷基，C
1-C
4烷基，C
1-C
3烷基)、取代或未取代的C
6-C
12芳基(例如C
6-C
11芳基，C
6-C
10芳基，C
6-C
9芳基，C
6-C
8芳基)、取代或未取代的C
3-C
10环烷基(例如C
3-C
9环烷基，C
3-C
8环烷基，C
3-C
7环烷基，C
3-C
6环烷基，C
3-C
5环烷基，C
3-C
4环烷基)、取代或未取代的C
7-C
12烷芳基(例如C
7-C
11烷芳基，C
7-C
10烷芳基，C
7-C
9烷芳基，C
7-C
8烷芳基)和取代或未取代的C
7-C
12芳烷基(例如C
7-C
11芳烷基，C
7-C
10芳烷基，C
7-C
9芳烷基，C
7-C
8芳烷基)。
更优选地，R
1和R
2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基。
还更优选地，R
1选自甲基和乙基，R
2选自甲基、乙基、丙基和丁基。例如，R
1为甲基，R
2为甲基、乙基、丙基或丁基。
在第二方面的方法中，推测反应机理与第一方面的方法的上述反应机理相同。
在第二方面的方法中，所述反应在连续流反应器中进行。术语“连续流反应器”具有本领域通常的含义，具体地，只要能实现反应物料的连续进入并且反应产物的连续排出的反应器，都属于本申请范围内的连续流反应器。举例来说，所述连续流反应器可以是微通道反应器、管道反应器、平板反应器或者管式填料反应器。例如，可以商购的微通道反应器包括美国康宁公司的G1反应器和Lab-Reactor反应器。
在第二方面的方法中，所述连续流反应器包括依次串联的多个反应器模块，例如可以是依次串联的多个微通道反应器模块。这些串联的反应器模块可以相同，也可以不同。当采用依次串联的多个微通道反应器模块时，各个微通道反应器可以相同，也可以不同。
在第二方面的方法中，式(II)的化合物与式(III)的醇的摩尔比为小于等于1:1，例如，1:(1-10)，1:(1-8)，1:(1-6)，1:(1-5)，1:(1-4)，1:(1-3)，1:(1-2)，1:(1-1.5)，1:(1-1.2)，1:(1-1.1)，1:1，优选地，可以选择1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3，最优选1:1。
式(II)的化合物与水的摩尔比可以为大于等于1:1.5，从避免未反应的水导致最终产物水解的角度考虑，式(II)的化合物与水的摩尔比优选大于等于1:1，例如，可以为1:(0.01-1.5)，1:(0.1-1)、1:(0.2-1)、1:(0.3-1)、1:(0.4-1)、1:(0.5-1)、1:(0.6-1)、1:(0.7-1)、1:(0.8-1)、1:(0.9-1)，优选1:0.8、1:0.9和1:1，最优选1:1。
在第二方面的方法中，所述反应可以在-20℃至100℃的温度下进行，例如，在-15℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃的温度下进行。
在第二方面的方法中，对于反应压力没有特别的要求，可以在反应进行过程中自然发生的压力下进行，例如大气压下、稍微的负压或稍微的加压下进行。
所述反应可以在无溶剂条件下或者惰性溶剂中进行，优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂的一种或多种。
式(II)的化合物、式(III)的醇和水的混合可以将首先将水和所述醇进行混合，然后将水-醇混合物与式(II)的化合物进行混合，也可以将三者同时进行混合。任选地，在混合之前对反应物进行预热，例如，预热到不超过反应温度。例如，可以先将水和醇进行混合，然后对水-醇混合物进行预热到不超过反应温度，然后将预热的水-醇混合物与任选地预热到不超过反应温度的式(II)的化合物在反应器中混合。
与本发明方法相关的混合可以根据本领域技术人员已知的方法进行，优选通过搅拌、泵送循环或泵送通过静态混合器进行。
无论采用哪种混合方式，在式(II)的化合物、式(III)的醇和水三者进行混合时，优选尽快地将三者混合均匀，例如，优选地在如下参数下混合：用于获得0.01或更小的变异系数的混合时间小于30秒，优选小于10秒，更优选小于5秒，更优选小于1秒。此处所用的变异系数与第一方面的方法中的定义相同。
例如，在第二方面的方法中，可以首先将式(III)的醇和水进料到连续流反应器的第一模块，在该模块中进行混合并进行预热，然后将预热的水-醇混合物与式(II)的化合物分别进料到连续流反应器的第二模块中，在该模块中三者发生反应。还可以同时将式(II)的化合物、(III)的醇和水进料到连续流反应器模块中进行反应。任选地，所述连续流反应器带有静态混合器插件，例如静态混合器位于连续流反应器的上游并与连续流反应器流体连接。
在第二方面的方法中，式(II)的化合物、式(III)的醇和水在连续流反应器中的停留时间为1秒至5分钟，优选2秒至3分钟，或3秒至2分钟，或8秒至40秒。在本发明中使用的术语“停留时间”是指从三种反应物同时在反应器中混合反应开始，到反应后离开反应器所用的时间。停留时间可以通过 以下方法计算得到：
停留时间T
s计算方法如下：
其中：T
s-停留时间，秒(s)；
V-反应器总体积，mL；
Q-反应物料总体积流速，mL/min；
G
i-各反应物料质量流速，g/min；
ρ
i-各反应物料密度，g/mL。
所述停留时间可以根据多个参数来调整，例如连续流反应器的体积参数例如直径和长度等，各个反应物料的流速和密度，反应压力和温度等。
为了去除在反应过程中产生的氯化氢，所述方法还可以包括在所述反应之后加入碱进行中和的步骤，优选地，所述碱选自氨气、脂肪胺和芳香胺，例如，三乙胺、乙二胺和苯胺。作为替换或者额外地，可以在反应过程中施加负压，使得产生的氯化氢作为气体排出。
在第二方面的方法中，加入碱的步骤可以通过多种方式进行，例如，可以将反应后的混合物收集，然后在收集的混合物中加入碱；也可以直接将反应后的混合物送入碱中；还可以将反应后的混合物进料到连续流反应器的第三模块中，同时将碱进料到该第三模块中；还可以将反应后的混合物在第三模块降温后进行收集，在收集后加入上述碱；还可以将反应后的混合物在第三模块降温后直接送入碱中等等。
此外，本发明的方法还可以包括次膦酸酯制备方法中其它的常规的次膦酸酯分离步骤，例如，过滤、真空蒸馏、冷凝等。
本发明第二方面的方法能够实现连续生产，生产效率更高，而且操作更简单。
第三方面的装置系统
相应于本发明的第一方面和第二方面的方法，本发明还提供了制备式(I)的次膦酸酯的装置系统，其特征在于，所述装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器(优选连续流反应器)、任选存在的预热器、任选存在的式(I)的次膦酸酯的收集罐；
其中，所述式(II)的化合物的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述式(III)的醇的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述水储罐通过管路与所述反应器流体连接，上述各个管路上任选地设置有预热器，所述式(I)的次膦酸酯的收集罐与所述反应器的出口流体连接。
本文所述的“流体连接”是指流体从管路一端的容器能够流动至管路另一端的容器，在管路上可以设置其它的装置例如流量计、预热器、泵、冷凝器等。
此外，所述装置系统还可以包括碱储罐。所述碱储罐在装置系统中的连接位点为使得碱通过管路连接入装置系统中(例如连接到反应器或者其它容器或者管路)以中和反应产生的氯化氢并且不影响反应的正常进行。本领域技术人员可以根据实际需要进行位点的选择。上述“水储罐”可以理解为存储水的容器，也可以理解为连接到水源的供水装置。水源可以是来自市政供水、水纯化设备等。
此外，所述装置系统还可以包括设置在反应器下游的过滤器、蒸发器、冷凝器、真空泵等，用于分离纯化式(I)的次膦酸酯。
在一个具体实施方式中，本发明的装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐和反应器。
在另一个具体实施方式中，本发明的装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器和碱储罐。
在另一个具体实施方式中，本发明的装置系统包括式(II)的化合物的储 罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器、碱储罐和预热器。
在另一个具体实施方式中，本发明的装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器、碱储罐、预热器、过滤器、蒸发器、冷凝器和真空泵。
实施例
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进一步描述，但是本发明不仅限于以下的实施例。实施例中所采用的条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验条件。
所用的检测方法
1.气相色谱法
1.1仪器设备
气相色谱仪：Agillent 7820A或与之相当的GC系统；
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)
色谱柱：Agillent Rtx-440 30m×320μm×0.25μm
1.2色谱条件
升温梯度：80℃(0min)，20℃/min，300℃(6min)
进样口温度：280℃
检测器温度：300℃
载气：N
2
空气：氢气：尾吹气(N
2)→400:30:25
柱流量(恒流)：2.0mL/min
分流比：10:1
洗针液：A-乙醇，B-二氯甲烷；进样前B三次，进样后A、B各三次
进样量：0.2μL
1.3样品配制
样品含量以100％计，取100μL样品，溶于1.0mL二氯甲烷
2.液相质谱联用法
2.1仪器设备
液相色谱-质谱连用仪：Agillent G6125B
检测器：紫外检测器(VWD)
电离源：API-ES
色谱柱：Agillent Poroshell 120 EC-C183.0×150mm×2.7μm
2.2色谱条件
2.2.1液相参数
检测波长：205nm、215nm双波长
柱温：30℃
流速：0.4mL/min
运行时间：18.0min
后运行时间：关闭
流动相A：0.1％HCOOH水溶液
流动相B：色谱乙腈
进样量：2.0μL
洗脱梯度：
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0.0 | 30.0 | 700 | 0.4 |
| 2.0 | 30.0 | 70.0 | 0.4 |
| 8.0 | 90.0 | 90.0 | 0.4 |
| 10.0 | 90.0 | 90.0 | 0.4 |
| 12.0 | 30.0 | 70.0 | 0.4 |
| 18.0 | 30.0 | 70.0 | 0.4 |
2.2.2雾化室参数
气体温度：350℃
干燥气：12.0L/min
雾化气压力：35psig
VCap(Positive)：3000V
VCap(Negative)：3000V
2.2.3扫描参数
| 时间(min) | 质量范围 | 碰撞诱导解离 | 增益 | 步径 |
| 0.00 | 50-700 | 70 | 1.0 | 0.1 |
2.3样品配制
样品含量以100％计，先将样品配成1.0mg/mL的溶液，再取100μL样品稀释到1.0mL，配样溶剂和稀释液均用(10％ACN·H
2O)。
实施例1
采用依次串联的三个相同的微通道反应器模块(以下称为模块1、模块2和模块3)作为实施例1的反应器(如图1所示)。采用康宁微通道Lab-Reactor反应器，每个模块2.5mL。
将乙醇(密度为0.789g/mL)和水(密度为1g/mL)分别以2.16g/min(1.1当量)和0.76g/min(1当量)的速度泵入模块1中，在模块1中进行预热到60℃和充分混合。然后，在模块1中经过预热和混合后的水-乙醇混合物进入到模块2中，同时以10g/min的流速将甲基二氯化膦(MDP,1当量)在二氯乙烷(DCE)中的溶液(50重量％浓度，密度为1.386g/mL)泵入模块2中，在模块2中在60℃下反应停留14秒，生成包含甲基次膦酸乙酯的粗品(通过上述气相色谱法和液相质谱联用法检测，甲基次膦酸乙酯的相对含量96％，未检测到氯乙烷)。然后，粗品进入模块3，同时将氨气(2.85L/min,3当量)进料到模块3中用于中和生成的氯化氢。将流出模块3的混合物进行过滤、脱溶后于60℃和90帕真空度下蒸馏出产品甲基次膦酸乙酯。经过上述气相色谱法和液相质谱联用法测得最终产品中甲基次膦酸乙酯的相对含量99％，收率为85％(收率计算：蒸馏分离的目标产物质量/理论产量，以下相同)。
停留时间计算方法：
即：停留时间＝2.5mL/(2.16/0.789+0.76/1+10/1.386)mL/min＝约14秒。
实施例2
采用与实施例1相同的反应器。
将正丁醇(密度为0.81g/mL)和水分别以3.48g/min(1.1当量)和0.76g/min(1当量)的速度泵入模块1中，在模块1中进行预热至80℃和充分混合。然后，在模块1中经过预热和混合后的水-正丁醇混合物进入到模块2中，同时以10g/min的流速将甲基二氯化膦(MDP,1当量)在二氯乙烷(DCE)中的溶液(50重量％浓度)泵入模块2中，在模块2中在80℃下反应停留12秒(停留时间计算方法同实施例1)，生成包含甲基次膦酸正丁酯的粗品(通过上述气相色谱法和液相质谱联用法检测，甲基次膦酸正丁酯的相对含量97％，未检测到氯丁烷)。然后，粗品进入模块3，同时将氨气(2.85L/min,3当量)进料到模块3中用于中和生成的氯化氢。将流出模块3的混合物进行过滤、脱溶后于80℃和90帕真空度下蒸馏出产品甲基次膦酸正丁酯。经过上述气相色谱法和液相质谱联用法测得最终产品中甲基次膦酸正丁酯的相对含量99％，收率为87％。
实施例3-9
采用与实施例1相同的反应器。在实施例3-9中，除了下表1中所列的条件之外，采用与实施例1相同的条件和步骤。实施例3-9未检测到氯乙烷或氯丁烷的生成。
表1
实施例10
采用四口烧瓶作为反应器。
首先将80g MDP(1当量)和500g二氯乙烷加入到四口烧瓶中，在搅拌下降温至0℃。另外将50.68g(1当量)正丁醇和12.32g(1当量)的水混合均匀。将混合均匀的正丁醇-水混合物滴加到四口烧瓶中的MDP溶液中。在滴加完正丁醇-水混合物后，滴加152g(2.2当量)的三乙胺，在滴加的过程中保持温度在0-5℃的范围内。滴加完三乙胺之后，过滤、脱溶后于80℃和90Pa真空度下蒸馏出产品甲基次膦酸正丁酯。经过上述气相色谱法和液相质谱联用法测得最终产品中甲基次膦酸正丁酯的相对含量99％，收率为85％。
实施例11至15
在实施例11至15中，采用的连续流微反应器为康宁微通道G1反应器，每个反应器模块的反应体积为8.5mL，使用了不同的碱中和方式。
实施例11
将正丁醇和水分别以13.3g/min(1.05当量)和3.08g/min(1当量)的速度泵入模块1中，在模块1中进行预热至50℃和充分混合。然后，在模块1中经过预热和混合后的水-正丁醇混合物进入到模块2中，同时以40g/min的流速将甲基二氯化膦(MDP,1当量)在二氯乙烷中的溶液(50重量％浓度，密度为1.386g/mL)泵入模块2中，在模块2中在50℃下反应停留10秒，生成包含甲基次膦酸正丁酯的粗品(通过上述气相色谱法和液相质谱联用法检测，甲基次膦酸正丁酯相对含量97％，未检测到氯丁烷)。然后，粗品进入模块3，在模块3中预冷至0℃，混合物流出模块3后通入事先准备好的三乙胺(2.2当量)溶液(30重量％浓度的在二氯乙烷中的溶液)中，在0℃下进行中和，然后进行过滤、脱溶后于80℃和90帕真空度下蒸馏出产物甲基次膦酸正丁酯。经过上述气相色谱法和液相质谱联用法测得最终产品中甲基次膦酸正丁酯的相对含量99.3％，收率为83％。
停留时间计算方法：
即：停留时间＝8.5mL/(3.3/0.81+3.08/1+40/1.386)mL/min＝约10秒。
实施例12
反应物和反应条件同实施例11，流出模块3的混合物先收集，再滴加三乙胺溶液(30质量％浓度的在二氯乙烷中的溶液)于0℃下进行中和。然后进行过滤、脱溶后于80℃和90帕真空度下蒸馏出产品甲基次膦酸正丁酯。经过上述气相色谱法和液相质谱联用法测得最终产品中甲基次膦酸正丁酯的相对含量98.7％，收率为88％。
实施例13-15
采用下表2所列的反应物和反应条件，按照实施例11的方法进行反应，采用与实施例12相同的碱中和方式，进行实施例13至15，结果如下表2所列。实施例13至15未检测到氯丁烷的生成。
表2：
实施例16
如图4所示，水/丁醇混合液(1:1当量)以7.87g/min的速率通入微通道反应器模块1中，预冷至5℃进入模块3。同时，将25％MDP二氯乙烷溶液以40g/min的流量通入微通道反应器模块2中，经预冷至5℃后进入模块3。在模块3中在5℃下发生反应生成MPE，MPE反应液出微通道反应器后与80g/min二氯乙烷一起通入管式反应器中，同时在管式反应器另一个进料口通入氨气进行中和，中和后过滤，脱溶、蒸馏出产品甲基次膦酸正丁 酯。经上述检测方法检测，结果如下表所示。
Claims (10)
- 制备式(I)的次膦酸酯的方法，其特征在于，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水进行反应的步骤，其中，R 1和R 2各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；优选地，R 1和R 2各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；更优选地，R 1和R 2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；更优选地，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基和丁基。
- 制备式(I)的次膦酸酯的方法，其特征在于，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的醇和水在连续流反应器中进行反应的步骤，其中，R 1和R 2各自独立地选自取代或未取代的烃基，例如，取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷芳基和取代或未取代的芳烷基；优选地，R 1和R 2各自独立地选自取代或未取代的C 1-C 6烷基、取代或 未取代的C 6-C 12芳基、取代或未取代的C 3-C 10环烷基、取代或未取代的C 7-C 12烷芳基和取代或未取代的C 7-C 12芳烷基；更优选地，R 1和R 2各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基；更优选地，R 1选自甲基和乙基，R 2选自甲基、乙基、丙基和丁基。
- 权利要求1或2所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物、式(III)的醇和水的摩尔比为1:(1-10):(0.1-1.5)。
- 权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在-20℃至100℃的温度下进行。
- 权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在无溶剂条件下或者惰性溶剂中进行，优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。
- 权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述反应之后加入碱的步骤，优选地，所述碱选自氨气、脂肪胺和芳香胺，例如，三乙胺、乙二胺和苯胺。
- 权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物、式(III)的醇和水在如下参数下混合：用于获得0.01或更小的变异系数的混合时间小于30秒，优选小于10秒，更优选小于5秒，更优选小于1秒。
- 权利要求2-7任一项所述的方法，其特征在于，式(II)的化合物、式(III)的醇和水在连续流反应器中的停留时间为1秒至5分钟，优选2秒至3分钟，或3秒至2分钟，或8秒至40秒。
- 权利要求2-8任一项所述的方法，其特征在于，所述连续流反应器选自微通道反应器、管道反应器、平板反应器和管式填料反应器。
- 制备式(I)的次膦酸酯的装置系统，其特征在于，所述装置系统包括式(II)的化合物的储罐、式(III)的醇的储罐、水储罐、反应器(优选连续流反应器)、任选存在的预热器、任选存在的式(I)的次膦酸酯的收集罐；其中，基团R 1和R 2的定义与权利要求1中相同，其中，所述式(II)的化合物的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述式(III)的醇的储罐通过管路与所述反应器流体连接，所述水储罐通过管路与所述反应器流体连接，上述各个管路上任选地设置有预热器，所述式(I)的次膦酸酯的收集罐与所述反应器的出口流体连接。
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