CN116874405A - 一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116874405A CN116874405A CN202310764705.XA CN202310764705A CN116874405A CN 116874405 A CN116874405 A CN 116874405A CN 202310764705 A CN202310764705 A CN 202310764705A CN 116874405 A CN116874405 A CN 116874405A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- unsubstituted
- aryl
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Indole compound Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title abstract description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940127272 CD73 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N prop-1-enylbenzene Chemical group CC=CC1=CC=CC=C1 QROGIFZRVHSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 9
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methoxyindole Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole Chemical class COC1=CC=C2C=CNC2=C1 QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHVUFPUWPWOWOA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C=O HHVUFPUWPWOWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical class COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XYDXDWXAAQXHLK-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1CO XYDXDWXAAQXHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCYBWVHARAEOY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-methoxyindole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC2=CC=C(C=C12)OC NDCYBWVHARAEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMFMTSKMLYKOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylbenzaldehyde Chemical compound CC1=C(C=O)C=CC=C1C1=CC=CC=C1 IFMFMTSKMLYKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150101087 Nt5e gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐及其制备方法和作为CD73免疫调节剂的用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体而言涉及一种小分子吲哚类化合物，其可以作为免疫调节剂、制备方法及其用途。
背景技术
CD73，又称胞外-5′-核苷酸酶(e5NT)，是由NT5E基因编码的膜蛋白，分子量为70KD。CD73高表达于许多免疫细胞、癌细胞的表面，是导致肿瘤微环境免疫抑制的重要因素，与多种实体瘤的不良预后密切相关。CD73的一个功能是酶功能，参与嘌呤核苷酸的补救合成途径，水解单磷酸腺苷(AMP)生成腺苷。CD73通过葡糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在多种细胞膜的表面，形成Open型与Closed型两种同源二聚体。当CD73处于Closed型时，其含有的锌离子与AMP的磷酸基结合，在His118等氨基酸的参与下，将AMP水解为腺苷。在缺氧肿瘤微环境中，细胞的死亡导致肿瘤细胞外产生高水平的三磷酸腺苷(ATP)。ATP进一步被CD39催化水解生成AMP，AMP最终被CD73水解为腺苷。生成的腺苷通过激活G蛋白偶联受体的四种亚型之一来控制多种生理反应。由于其作为腺苷的主要细胞外来源的作用，CD73已成为组织内稳态和免疫、炎症、疼痛、缺血、组织纤维化和癌症相关的病理生理反应的重要调节因子，并成为炎症、慢性疼痛、缺氧和癌症治疗的理想靶点。CD73催化产生的腺苷主要通过以下几个方面发挥免疫抑制作用：1)肿瘤细胞外高水平的腺苷与其受体结合，这一作用减弱了细胞毒T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的反应；2)增强调节性T细胞(Treg)的抑制能力、巨噬细胞M2的分化以及骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)的增殖。抑制CD73的活性能够降低肿瘤微环境中腺苷的含量，阻断腺苷介导的免疫抑制。CD73的另一个功能是非酶功能，参与细胞跨膜信号转导、细胞粘附及迁移等生理功能。因此，CD73抑制剂能够用于制备CD73水平或活性过高引起的相关疾病的治疗和/或诊断药物，如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病的治疗和/或诊断药物。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
其中，X1和X2各自独立地为N或C；
Y1和Y2各自独立地为链接键、-CH2-或-O-；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C14环烷基、取代或未取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元饱和杂环基、取代或未取代的(C6-C14芳基)C1-C6烷基、-NRaRb，其中所述取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元饱和杂环基、取代的(C6-C14芳基)C1-C6烷基中的“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羧基取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C14芳基，其中取代C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
R5选自氢、C1-C6烷基、Rc取代的C1-C6烷基，其中Rc选自取代或未取代的C6-C14芳基，其中所述取代的C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的取代基；
优选地，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、取代或未取代的含有选自N和O的1或2个杂原子的四至六元饱和杂环基、取代或未取代的(C6-C10芳基)C1-C4烷基、-NRaRb，其中所述取代的含有选自N和O的1或2个杂原子的四至六元饱和杂环基、取代的(C6-C10芳基)C1-C4烷基中的“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羧基取代的C1-C4烷基；
优选地，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的四氢吡咯、取代或未取代的四氢呋喃、取代或未取代的四氢吡啶、取代或未取代的四氢吡喃、取代或未取代的苯基亚甲基、取代或未取代的苯基亚乙基、取代或未取代的苯基亚丙基，其中所述“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、羧基、羧基取代的亚甲基、羧基取代的亚乙基、羧基取代的亚丙基。
优选地，R3和R4各自独立地为氢、C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，其中取代C6-C10芳基中的“取代”是指含有1或2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基；
优选地，R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、三氟甲氧基取代的苯基。
优选地，R5选自氢、C1-C3烷基、Rc取代的C1-C3烷基，其中Rc选自取代或未取代的C6-C14芳基，其中所述取代的C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基。
优选地，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、
优选地X1为N，X2为C。
优选地，根据本发明的所述由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐选自以下化合物中：
根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法选自以下的路线一或路线二：
路线一
该路线以6-甲氧基吲哚衍生物为原料，经过N-烷基化、吲哚-3-位烷基化、脱甲基、曼尼希反应、O-烷基化完成；其中，L为离去基团卤素、磺酸基。各个反应步骤均为本领域技术常规合成方法，本领域技术人员可以根据目标产物的结构适当修改现有技术的路线获得本路线的具体实审方案。
路线二
该路线以5-甲氧基吲哚衍生物为原料，经过N-烷基化、吲哚-3-位烷基化、脱甲基、曼尼希反应、O-烷基化完成，其中，L为离去基团卤素、磺酸基。各个反应步骤均为本领域技术常规合成方法，本领域技术人员可以根据目标产物的结构适当修改现有技术的路线获得本路线的具体实审方案。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为CD73抑制剂的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐或者根据本发明的所述药物组合物在制备治疗与CD73抑制相关的癌症、自身免疫性疾病、病毒或细菌感染性疾病的药物中的用途。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例PF-2001：
1-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚
氮气保护条件下，3-溴-2-甲基苯甲醇(MW＝201，201g，1.0mol)、2-甲基苯硼酸(MW＝136，136g，1.0mol)、碳酸钠(MW＝106，212g，2.0mol)分散于1,4-二氧六环(2000mL)中，加入去离子(500mL)，加入PdCl2(dppf)(0.4g)，110℃反应12小时。冷却至室温，抽滤，浓缩掉1,4-二氧六环，混合物以二氯甲烷萃取(300mL×2)。二氯甲烷相以碳酸钠水溶液洗涤两次(0.5mol/L，300mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-200101(MW＝212，193g)，产率91％。MS(ESI,m/z)：213.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.17(m,4H),7.09–7.00(m,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(t,J＝5.4Hz,1H),4.56(d,J＝5.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.91(s,3H)。
将PF-200101(MW＝212，212g，1.0mol)分散于二氯甲烷(2500mL)中，加入氯化亚砜(MW＝119，143g，1.2mol)，室温反应3小时。反应混合物水洗涤两次(3000mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-200102(MW＝230，219g)，产率95％。MS(ESI,m/z):231.1[M+H]+。
0-5℃条件下，6-甲氧基吲哚(MW＝147，14.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，分批加入60％氢化钠(MW＝24，6.0g，0.15mol)，反应30分钟，滴入PF-200102(MW＝230，25.3g，0.11mol)。0-25℃继续反应6小时。缓慢加入水(400mL)，以二氯甲烷萃取(300mL×2)。二氯甲烷相以饱和碳酸钠水溶液洗涤两次(0.5mol/L，300mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-2001(MW＝341，25g)，产率74％。MS(ESI,m/z)：342.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.34–7.21(m,3H),7.18(d,J＝3.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(dd,J＝11.3,4.6Hz,2H),6.71(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H),5.43(d,J＝2.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.00(d,J＝1.7Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.15(s),142.02(s),141.61(s),137.45(s),137.15(s),135.76(s),133.52(s),130.23(s),129.58(s),128.61(s),128.14(s),127.77(s),126.39–125.72(m),122.75(s),121.51(s),109.58(s),101.61(s),94.17(s),55.79(s),48.02(s),40.63(s),40.43(s),40.22(s),40.01(s),39.80(s),39.59(s),39.38(s),19.99(s),15.74(s)。
实施例PF-2002：
3-苄基-1-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入PF-2001(MW＝341，34.1g，0.1mol)，加入苯甲醛(MW＝106，11.7g，0.11mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2002(MW＝431，36g)，产率84％。MS(ESI,m/z)：432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.21(m,8H),7.21–7.09(m,2H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.97–6.89(m,2H),6.72–6.54(m,2H),5.43–5.30(m,2H),4.02(s,2H),3.72(s,3H),1.97(d,J＝7.4Hz,6H)。13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.33(s),142.03(s),141.62(s),137.97(s),137.21(s),135.76(s),133.63(s),130.22(s),129.56(s),128.75(d,J＝19.7Hz),127.76(s),126.12(t,J＝8.6Hz),125.82(s),122.24(s),120.04(s),114.61(s),109.01(s),94.18(s),55.81(s),47.89(s),40.64(s),40.43(s),40.22(s),40.01(s),39.80(s),39.59(s),39.38(s),31.44(s),19.97(s),15.73(s)。
实施例PF-2003：
1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚
0-5℃条件下，将PF-200101(MW＝212，21.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，缓慢加入氯铬酸吡啶盐PCC(MW＝216，21.6g，0.1mol)。加入完毕，0-5℃继续反应2小时。抽滤，固体以二氯甲烷(150mL×2)洗涤，二氯甲烷相以3N盐酸(100mL×6)洗涤，以水(100mL×3)洗涤，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得黑色固体PF-200301(MW＝210，15g)，产率71％。MS(ESI,m/z)：211.2[M+H]+。
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝237，23.7g，0.1mol)，加入PF-200301(MW＝210，21.0g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2003(MW＝431，33g)，产率77％。MS(ESI,m/z)：432.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(ddt,J＝13.0,10.0,8.0Hz,8H),7.19–7.08(m,3H),7.08–7.02(m,1H),7.02–6.96(m,2H),6.93(d,J＝6.3Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.06(d,J＝3.7Hz,2H),3.72(s,3H),1.95(d,J＝3.5Hz,6H)。
实施例PF-2004：
3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-6-甲氧基-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-(2-甲基苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚(MW＝251，25.1g，0.1mol)，加入PF-200301(MW＝210，21.0g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2004(MW＝445，35g)，产率79％。MS(ESI,m/z)：446.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(ddd,J＝9.0,6.0,1.8Hz,3H),7.21–7.13(m,4H),7.04(dd,J＝14.3,7.4Hz,2H),6.92(dd,J＝9.7,4.7Hz,2H),6.70–6.64(m,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.30(s,2H),4.05(d,J＝3.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.25(s,3H),1.92(s,6H)。
实施例PF-2005：
1-苄基-5-甲氧基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将PF-200501(MW＝282，28.2g，0.1mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，缓慢加入氯铬酸吡啶盐PCC(MW＝216，21.6g，0.1mol)。加入完毕，0-5℃继续反应2小时。抽滤，固体以二氯甲烷(150mL×2)洗涤，二氯甲烷相以3N盐酸(100mL×6)洗涤，以水(100mL×3)洗涤，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得黑色固体PF-200502(MW＝280，23g)，产率82％。MS(ESI,m/z)：281.1[M+H]+。
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝237，23.7g，0.1mol)，加入PF-200502(MW＝280，28.0g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2005(MW＝501，29g)，产率58％。MS(ESI,m/z)：502.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,4H),7.32–7.17(m,6H),7.15–7.10(m,2H),7.08(d,J＝4.6Hz,2H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.08(s,2H),3.72(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例PF-2006：
5-甲氧基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-(2-甲基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝251，25.1g，0.1mol)，加入PF-200502(MW＝280，28.0g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2006(MW＝515，35g)，产率68％。MS(ESI,m/z)：516.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(t,J＝5.0Hz,3H),7.22(dd,J＝9.6,6.4Hz,3H),7.20–7.11(m,3H),7.09–6.99(m,4H),6.90(s,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),5.32(s,2H),4.08(s,2H),3.73(s,3H),2.26(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例PF-2007：
1-苄基-5-甲氧基-3-(2-甲基苄基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝237，23.7g，0.1mol)，加入2-甲基苯甲醛(MW＝120，12.0g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2007(MW＝341，24g)，产率70％。MS(ESI,m/z)：342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.25(m,3H),7.24–7.14(m,3H),7.14–7.07(m,4H),7.04(s,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.31(s,2H),3.99(s,2H),3.70(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例PF-2008：
6-甲氧基-1-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚
25℃条件下，将PF-200501(MW＝282，28.2g，0.1mol)分散于二氯甲烷(250mL)中，加入氯化亚砜(MW＝119，14.3g，0.12mol)，25℃反应3小时。反应混合物水洗涤两次(300mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-200801(MW＝300，28g)，产率93％。MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+。
0-5℃条件下，6-甲氧基吲哚(MW＝147，14.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，分批加入60％氢化钠(MW＝24，6.0g，0.15mol)，反应30分钟，滴入PF-200801(MW＝300，33.0g，0.11mol)。0-25℃继续反应6小时。缓慢加入水(400mL)，以二氯甲烷萃取(300mL×2)。二氯甲烷相以饱和碳酸钠水溶液洗涤两次(300mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-2008(MW＝411，29g)，产率71％。MS(ESI,m/z)：412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.42(m,5H),7.20(d,J＝3.1Hz,1H),7.14(d,J＝4.5Hz,2H),6.99(d,J＝1.7Hz,1H),6.72(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.46(q,J＝3.2Hz,2H),5.45(s,2H),3.74(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例PF-2009：
3-苄基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-(2-甲基苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚(MW＝251，25.1g，0.1mol)，加入苯甲醛(MW＝106，10.6g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2009(MW＝341，27g)，产率80％。MS(ESI,m/z)：342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.24(m,4H),7.24–7.12(m,4H),7.09–7.02(m,2H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),5.32(s,2H),4.03(s,2H),3.71(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例PF-2010：
1-苄基-3-(3-溴-2-甲基苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-苄基-6-甲氧基-1H-吲哚(MW＝237，23.7g，0.1mol)，加入3-溴-2-甲基苯甲醛(MW＝198，19.8g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2010(MW＝419，30g)，产率72％。MS(ESI,m/z)：419.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝14.3,8.0Hz,3H),7.26–7.18(m,2H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.91(m,2H),6.65(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.07(s,2H),3.73(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例PF-2011：
3-(3-溴-2-甲基苄基)-5-甲氧基-1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-(2-甲基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝251，25.1g，0.1mol)，加入3-溴-2-甲基苯甲醛(MW＝198，19.8g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2010(MW＝433，29g)，产率67％。MS(ESI,m/z)：434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(ddd,J＝21.8,15.1,7.2Hz,4H),7.10–7.00(m,2H),6.98(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(s,2H),4.09(s,2H),3.72(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例PF-2012：
1-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚
0-5℃条件下，5-甲氧基吲哚(MW＝147，14.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，分批加入60％氢化钠(MW＝24，6.0g，0.15mol)，反应30分钟，滴入PF-200102(MW＝230，25.3g，0.11mol)。0-25℃继续反应6小时。缓慢加入水(400mL)，以二氯甲烷萃取(300mL×2)。二氯甲烷相以饱和碳酸钠水溶液洗涤两次(300mL×2)，以无水硫酸镁干燥，抽滤，滤饼以二氯甲烷洗涤两次(100mL×2)。合并二氯甲烷相，浓缩至干，得化合物PF-2012(MW＝341，25g)，产率73％。MS(ESI,m/z)：342.1[M+H]+。
实施例PF-2013：
1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-醇
0-5℃条件下，将PF-2003(MW＝431，43.1g，0.1mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三溴化硼(MW＝248，27.3g，0.11mol)。0-5℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(100mL)，搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，分液，二氯甲烷相以饱和食盐水(150mL×2)洗涤，二氯甲烷相以无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩至干，得褐色固体PF-2013(MW＝417，40g)，产率96％。MS(ESI,m/z)：416.2[M-H]-。
实施例PF-2014：
1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-醇
0-5℃条件下，将PF-2013(MW＝417，41.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入二甲胺水溶液(40％，MW＝45，13.5g，0.12mol)，滴入甲醛水溶液(37％，MW＝30，9.7g，0.12mol)。滴加完毕，转移至25℃继续反应4小时。缓慢加入水(1000mL)，析出褐色固体，抽滤，烘干，得褐色固体PF-2014(MW＝474，36g)，产率76％。MS(ESI,m/z)：475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(dtd,J＝9.7,7.1,3.7Hz,6H),7.19(d,J＝8.6Hz,3H),7.06(dd,J＝7.6,5.4Hz,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.81(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(s,2H),4.15(q,J＝16.9Hz,2H),3.63(d,J＝4.9Hz,2H),2.02(d,J＝5.8Hz,12H)。
实施例PF-2015：
3-(((1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-6-((二甲基氨基)甲基)-1H-吲哚-5-基)羟基)甲基)苯腈
25℃条件下，将PF-2014(MW＝474，4.74g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入叔丁醇钾(MW＝112，1.23g，0.011mol)，加入间氰基溴苄(MW＝195，2.34g，0.012mol)。加料完毕，转移至90℃继续反应12小时。缓慢加入水(250mL)，析出白色固体，抽滤，烘干，得白色固体PF-2015(MW＝589，3.20g)，产率54％。MS(ESI,m/z)：590.2[M+H]+。
实施例PF-2016：
1-苄基-5-甲氧基-3-((2-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚
0-5℃条件下，将三乙基硅烷(MW＝116，34.8g，0.3mol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚(MW＝237，23.7g，0.1mol)，加入3-苯基-2-甲基苯甲醛(MW＝196，19.6g，0.1mol)，加入三氟乙酸(MW＝114，17.1g，0.15mol)。加入完毕，25℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(300mL)，析出固体。加热回流，使固体溶解，溶液冷却至25℃，析出固体。抽滤，固体以甲醇(150mL×2)洗涤，得白色固体PF-2016(MW＝417，36g)，产率86％。MS(ESI,m/z)：418.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.39–7.32(m,1H),7.29(dt,J＝10.6,6.0Hz,5H),7.25–7.10(m,5H),7.10–7.03(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.07(s,2H),3.72(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例PF-2017：
1-苄基-3-((2-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-醇
0-5℃条件下，将PF-2016(MW＝417，41.7g，0.1mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三溴化硼(MW＝248，27.3g，0.11mol)。0-5℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(100mL)，搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，分液，二氯甲烷相以饱和食盐水(150mL×2)洗涤，二氯甲烷相以无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩至干，得褐色固体PF-2017(MW＝403，38g)，产率94％。MS(ESI,m/z)：402.2[M-H]-。
实施例PF-2018：
1-苄基-6-((二甲基氨基)甲基)-3-((2-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-醇
0-5℃条件下，将PF-2017(MW＝403，40.3g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入二甲胺水溶液(40％，MW＝45，13.5g，0.12mol)，滴入甲醛水溶液(37％，MW＝30，9.7g，0.12mol)。滴加完毕，转移至25℃继续反应4小时。缓慢加入水(1000mL)，析出褐色固体，抽滤，烘干，得褐色固体PF-2018(MW＝460，36g)，产率76％。MS(ESI,m/z)：461.2[M+H]+。
实施例PF-2019：
3-(((1-苄基-6-((二甲基氨基)甲基)-3-((2-甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)羟基)甲基)苯腈
25℃条件下，将PF-2018(MW＝460，4.60g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入叔丁醇钾(MW＝112，1.23g，0.011mol)，加入间氰基溴苄(MW＝195，2.34g，0.012mol)。加料完毕，转移至90℃继续反应12小时。缓慢加入水(250mL)，析出白色固体，抽滤，烘干，得白色固体PF-2019(MW＝575，2.63g)，产率46％。MS(ESI,m/z)：576.2[M+H]+。
实施例PF-2020：
1-苄基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-醇
0-5℃条件下，将PF-2005(MW＝501，50.1g，0.1mol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三溴化硼(MW＝248，27.3g，0.11mol)。0-5℃继续反应2小时。缓慢加入甲醇(100mL)，搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)，分液，二氯甲烷相以饱和食盐水(150mL×2)洗涤，二氯甲烷相以无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩至干，得褐色固体PF-2020(MW＝487，36g)，产率74％。MS(ESI,m/z)：486.2[M-H]-。
实施例PF-2021：
((1-苄基-5-羟基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-L-脯氨酸
0-5℃条件下，将PF-2020(MW＝487，48.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入L-脯氨酸(MW＝115，13.8g，0.12mol)，滴入甲醛水溶液(37％，MW＝30，9.7g，0.12mol)。滴加完毕，转移至25℃继续反应4小时。缓慢加入水(1000mL)，析出白色固体，抽滤，烘干，得白色固体PF-2021(MW＝614，39g)，产率64％。MS(ESI,m/z)：613.2[M-H]-。
实施例PF-2022：
甲基((1-苄基-5-羟基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-L-脯氨酸
0-5℃条件下，将PF-2021(MW＝614，6.14g，0.01mol)分散于甲醇(60mL)中，加入氯化亚砜(MW＝119，2.38g，0.02mol)。滴加完毕，将反应混合物加热至40℃，继续反应6小时。浓缩至干，得白色固体。将白色固体溶于乙酸乙酯(60mL)，以饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×3)洗涤。乙酸乙酯相以无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩至干，得化合物PF-2022(MW＝628，4.30g)，产率68％。MS(ESI,m/z):629.2[M+H]+。
实施例PF-2023：
甲基((1-苄基-3-((2-甲氧基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)羟基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-L-脯氨酸
25℃条件下，将PF-2022(MW＝628，6.28g，0.01mol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，加入叔丁醇钾(MW＝112，1.23g，0.011mol)，加入对三氟甲基氯苄(MW＝195，2.34g，0.012mol)。加料完毕，转移至90℃继续反应12小时。缓慢加入水(250mL)，析出白色固体，抽滤，烘干，得白色固体PF-2023(MW＝786，4.36g)，产率55％。MS(ESI,m/z)：787.2[M+H]+。
实施例PF-2024：
(R)-((1-((1-苄基-3-((2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)羟基)-1H-吲哚-6-基)甲基)四氢吡咯-2-基)-λ3-羧酸)-λ3-乙醛
25℃条件下，将PF-2023(MW＝786，0.786g，0.001mol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(MW＝40，0.044g，0.0011mol)，加入水(MW＝18，1.8g，0.10mol)。加料完毕，转移至70℃继续反应12小时。以6N盐酸调节pH＝6.5，浓缩至干，得白色固体。白色固体水洗(5mL×2)，抽滤，烘干，得化合物PF-2024(MW＝772，0.693g)，产率55％。MS(ESI,m/z)：771.2[M-H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,4H),7.44(d,J＝11.4Hz,5H),7.32–7.23(m,3H),7.14(dt,J＝15.8,7.9Hz,4H),7.02(dd,J＝18.6,9.3Hz,3H),5.32(d,J＝22.1Hz,4H),4.31(ddd,J＝22.1,20.3,11.1Hz,4H),2.82–2.62(m,2H),2.18(s,3H),1.91(d,J＝5.6Hz,2H),1.64(d,J＝24.8Hz,2H)。
实施例PF-2025：
N-((1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-羟基-1H-吲哚-6-基)甲基)-N-肌氨酸
0-5℃条件下，将PF-2013(MW＝417，41.7g，0.1mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入肌氨酸(MW＝89，10.7g，0.12mol)，滴入甲醛水溶液(37％，MW＝30，9.7g，0.12mol)。滴加完毕，转移至25℃继续反应4小时。缓慢加入水(1000mL)，析出灰色固体，抽滤，烘干，得灰色固体PF-2025(MW＝518，33g)，产率76％。MS(ESI,m/z)：517.2[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.26(ddd,J＝32.3,14.5,8.0Hz,7H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),7.13–7.03(m,2H),6.99–6.90(m,2H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(s,2H),4.17(dd,J＝43.7,16.8Hz,2H),3.87(d,J＝2.7Hz,2H),3.05(s,2H),2.13(s,3H),1.99(d,J＝13.1Hz,6H)。
实施例PF-2026：
N-((1-苄基-3-((2,2'-二甲基-[1,1'-二苯基]-3-基)甲基)-5-((4-(三氟甲基)苄基)羟基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-N-肌氨酸
25℃条件下，将PF-2025(MW＝518，0.518g，0.001mol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入叔丁醇钾(MW＝112，0.246g，0.0022mol)，加入对三氟甲基氯苄(MW＝195，0.468g，0.0024mol)。加料完毕，转移至90℃继续反应12小时。反应液冷却至25℃，加入氢氧化钠(MW＝40，0.044g，0.0011mol)，加入水(MW＝18，1.8g，0.10mol)。加料完毕，转移至70℃继续反应12小时。以6N盐酸调节pH＝6.5，浓缩至干，得白色固体。白色固体以水洗涤(5mL×2)，以甲醇洗涤(5mL×2)，抽滤，烘干，得化合物PF-2026(MW＝676，0.096g)，产率14％。MS(ESI,m/z)：675.2[M-H]-。
测试实施例CD73抑制能力研究
胞外-5′-核苷酸酶/CD73购买自R&D systems(产品目录号5795-EN-010)；孔雀石绿磷酸盐检测试剂盒购买自R&D systems(产品目录号DY996)；AMP购买自西格玛(SKU包装尺寸，A2252-5g)；BioTek多功能酶标仪(SynergyHTX)用于OD值测量。
AMP储备液的制备：将0.0350g AMP(MW＝365.24)溶解于3mL二甲基亚砜中(难以溶解于水中)，以制备32mM AMP。用缓冲液将10μL AMP(MW＝365.24)储备液(32mM)稀释至1000μL的总体积。稀释溶液中AMP的摩尔浓度为320μM(0.32mM)。
CD73储备液的制备：每管CD73的质量(每管1.1μL)为500ng。将1000μL缓冲液添加到上述离心管中。将100μL混合物添加到另一个试管中，并添加900μL缓冲液。将10μL CD73溶液添加到96孔板中。每孔CD73的最终质量为0.5ng。
1.将空白缓冲液、二甲基亚砜和待测化合物添加到相应的孔中，以获得所需的最终浓度。最终反应体积为100μL。用90μL二甲基亚砜(5mM)稀释10μL待测化合物(50mM的二甲基亚砜溶液)。用990μL缓冲液稀释10μL该溶液，获得50μM待测化合物。继续稀释，以获得计算IC50所需的待测化合物的不同浓度。
2.将0.50ng CD73加入10μL缓冲液中。
3.将混合物在室温下培养20分钟。
4.向每个孔中添加10μL AMP溶液(320μM)，最终浓度为29μM。
5.混合物在室温下培养20分钟。
6.每孔加孔雀石绿试剂A 10μL。
7.混合物在室温下培养10分钟。
8.每孔加孔雀石绿试剂B10μL。
9.混合物在室温下培养20-60分钟。
10.在OD620读取信号。
本发明实施例化合物的生物化学分析结果如表1所示。
表1实施例化合物的生物化学IC50值A代表0-100nM，B代表101-1000nM，C代表≥1001nM
| 化合物 | IC50值 | 化合物 | IC50值 |
| PF-1001 | C | PF-1014 | B |
| PF-1002 | C | PF-1015 | B |
| PF-1003 | C | PF-1016 | C |
| PF-1004 | C | PF-1017 | C |
| PF-1005 | C | PF-1018 | B |
| PF-1006 | C | PF-1019 | A |
| PF-1007 | C | PF-1020 | B |
| PF-1008 | C | PF-1021 | A |
| PF-1009 | C | PF-1022 | B |
| PF-1010 | C | PF-1023 | A |
| PF-1011 | C | PF-1024 | A |
| PF-1012 | C | PF-1025 | A |
| PF-1013 | C | PF-1026 | A |
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (9)
1.一类由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐：
其中，X1和X2各自独立地为N或C；
Y1和Y2各自独立地为链接键、-CH2-或-O-；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C14环烷基、取代或未取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元饱和杂环基、取代或未取代的(C6-C14芳基)C1-C6烷基、-NRaRb，其中所述取代的含有选自N、O和S的1至3个杂原子的四至八元饱和杂环基、取代的(C6-C14芳基)C1-C6烷基中的“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羧基取代的C1-C6烷基；
R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C14芳基，其中取代C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
R5选自氢、C1-C6烷基、Rc取代的C1-C6烷基，其中Rc选自取代或未取代的C6-C14芳基，其中所述取代的C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的取代基。
2.根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10环烷基、取代或未取代的含有选自N和O的1或2个杂原子的四至六元饱和杂环基、取代或未取代的(C6-C10芳基)C1-C4烷基、-NRaRb，其中所述取代的含有选自N和O的1或2个杂原子的四至六元饱和杂环基、取代的(C6-C10芳基)C1-C4烷基中的“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羧基取代的C1-C4烷基；
优选地，R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羧基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的四氢吡咯、取代或未取代的四氢呋喃、取代或未取代的四氢吡啶、取代或未取代的四氢吡喃、取代或未取代的苯基亚甲基、取代或未取代的苯基亚乙基、取代或未取代的苯基亚丙基，其中所述“取代”是指含有1至3个选自氰基、羧基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基的取代基，所述Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、羧基、羧基取代的亚甲基、羧基取代的亚乙基、羧基取代的亚丙基。
3.根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R3和R4各自独立地为氢、C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，其中取代C6-C10芳基中的“取代”是指含有1或2个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基；
优选地，R3和R4各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、三氟甲氧基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自氢、C1-C3烷基、Rc取代的C1-C3烷基，其中Rc选自取代或未取代的C6-C14芳基，其中所述取代的C6-C14芳基中的“取代”是指含有1至3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基；
优选地，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、
5.根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X1为N，X2为C。
6.根据权利要求1所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐选自以下化合物中：
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为CD73抑制剂的用途。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的由通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与CD73抑制相关的癌症、自身免疫性疾病、病毒或细菌感染性疾病的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310764705.XA CN116874405B (zh) | 2023-06-27 | 2023-06-27 | 一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310764705.XA CN116874405B (zh) | 2023-06-27 | 2023-06-27 | 一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116874405A true CN116874405A (zh) | 2023-10-13 |
| CN116874405B CN116874405B (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=88267102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310764705.XA Active CN116874405B (zh) | 2023-06-27 | 2023-06-27 | 一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116874405B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438317A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-03-08 | 武汉大学 | 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法 |
| WO2022052886A1 (zh) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | 贝达药业股份有限公司 | Cd73抑制剂及其在医药上的应用 |
| CN114315849A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-04-12 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种制备2-吲哚全氢呋喃[2,3-b]并吡喃的方法 |
| WO2022095975A1 (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-12 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | Cd73抑制剂及其应用 |
| WO2022121914A1 (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
| CN116768779A (zh) * | 2023-06-01 | 2023-09-19 | 齐鲁师范学院 | 一种作为免疫调节剂的小分子化合物及其组合物和应用 |
-
2023
- 2023-06-27 CN CN202310764705.XA patent/CN116874405B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109438317A (zh) * | 2018-11-22 | 2019-03-08 | 武汉大学 | 一种氮-烷基（氘代烷基）芳杂环和烷基（氘代烷基）芳基醚类化合物的制备方法 |
| WO2022052886A1 (zh) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | 贝达药业股份有限公司 | Cd73抑制剂及其在医药上的应用 |
| WO2022095975A1 (zh) * | 2020-11-05 | 2022-05-12 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | Cd73抑制剂及其应用 |
| WO2022121914A1 (zh) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
| CN114315849A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-04-12 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种制备2-吲哚全氢呋喃[2,3-b]并吡喃的方法 |
| CN116768779A (zh) * | 2023-06-01 | 2023-09-19 | 齐鲁师范学院 | 一种作为免疫调节剂的小分子化合物及其组合物和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116874405B (zh) | 2024-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI694837B (zh) | 用於癌症治療之組合療法 | |
| US11873304B2 (en) | Fused pyrimidine derivatives as A2A/A2B inhibitors | |
| JP6732906B2 (ja) | ピリミジン誘導体及びその使用 | |
| US9597341B2 (en) | Phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP5492565B2 (ja) | Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環 | |
| US8026246B2 (en) | Aurora kinase inhibitors for inhibiting mitotic progression | |
| WO2020156243A1 (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
| US20130040934A1 (en) | Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes | |
| US10548883B2 (en) | Benzotriazole-derived α and β-unsaturated amide compound used as TGF-β RI inhibitor | |
| EA018484B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| JP2012503004A (ja) | Ｉａｐ阻害剤 | |
| WO2019228404A1 (zh) | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN109593102B (zh) | 一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型 | |
| CN113717245B (zh) | 含有2,8,9-三取代-9h-嘌呤结构片段的egfr降解剂及其盐和应用 | |
| CN103002899A (zh) | 作为pi3k抑制剂用于治疗抗增殖障碍的哌嗪子基三嗪化合物 | |
| CN116874405B (zh) | 一种作为免疫调节剂的吲哚类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112920132B (zh) | 一种作为免疫调节剂的小分子非核苷类化合物 | |
| WO2007071199A1 (fr) | Composes de 2,4-disubstituee amido-6-substituee-[1,3,5]triazine ou de 1,3-pyrimidine, leurs procedes d'elaboration, et preparations pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations | |
| WO2024107859A1 (en) | Cyclopentene-oxymethylene phosphonamidates and related compounds and their use in treating medical conditions | |
| Peréz-Pérez et al. | Novel antiviral compounds | |
| CN104718203A (zh) | 三取代吡啶并[3,2-d]嘧啶及其制备方法和治疗用途 | |
| CN115838383A (zh) | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Yinfeng International Biological City C9, No. 1177 Chunlan Road, High tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250102 Patentee after: Shandong xuanshuo Medical Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 250101 411-40, building 17, industrialization base of small and medium-sized enterprises, biomedical park, 1777 Dazheng Road, high tech Zone, Jinan, Shandong Province Patentee before: Shandong xuanshuo Medical Technology Co.,Ltd. Country or region before: China |