CN116867501A - 自极化免疫细胞 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及包含融合蛋白的经修饰的免疫细胞以及使用和制备包含融合蛋白的免疫细胞的方法。本公开还涉及包含外源细胞因子和嵌合抗原受体的经修饰的免疫细胞以及使用和制备所述免疫细胞的方法。

Description

自极化免疫细胞
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年2月2日提交的美国临时专利申请号63/144,860的优先权和权益，该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含以ASCII格式电子提交并且特此以引用方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2022年1月27日，被命名为2012851-0124_SL.txt，并且大小为569,792字节。
背景技术
巨噬细胞是免疫响应的强大调节剂，并且一般可以采用促炎(M1)或抗炎(M2)表型。M1/M2巨噬细胞的精确平衡对于解析身体对疾病和损伤的响应非常重要，并且各种疾病都包括M1/M2表型失调。例如，肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞通常偏向于保护肿瘤的M2表型，而动脉粥样硬化组织中的M1巨噬细胞促进斑块进展。
因此，需要建立一种方法来遗传控制和/或维持用于细胞疗法的工程化免疫细胞的M1/M2极化。
发明内容
本公开尤其涵盖包含含有外源细胞因子的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)的组合物及其产生方法。本公开尤其还涵盖包含含有融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)的组合物及其产生方法。
本公开提供了一种使用基于细胞因子的信号传导建立对免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)表型的遗传控制的系统。本公开尤其提供了促炎(M1)或抗炎(M2)促进外源细胞因子与嵌合抗原受体(CAR)在免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)中的共表达，这使得免疫细胞能够产生大量表达的外源细胞因子。另外，促炎(M1)促进外源细胞因子和CAR在免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)中的共表达使得免疫细胞能够“自极化”成M1表型。类似地，抗炎(M2)促进外源细胞因子和CAR在免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)中的共表达使得免疫细胞能够“自极化”成M2表型。
本公开尤其还提供了融合蛋白，其中促炎(M1)或抗炎(M2)促进细胞因子直接与其对应受体亚基中的一个融合，使得细胞因子可以分子内结合其栓系受体并诱导下游信号传导。与天然存在的可溶性细胞因子不同，本公开的栓系细胞因子被设计成仅刺激经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)；直接与受体融合可以防止细胞因子从细胞膜扩散，并且由于局部浓度高而可以促进快速结合动力学。因此，这种栓系细胞因子-细胞因子受体融合蛋白设计可向经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)提供组成型促炎(M1)或抗炎(M2)促进信号，其中对周围细胞产生细胞毒性作用的风险降至最低。
在一方面，本公开提供了一种包含融合蛋白的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体，其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且所述细胞因子结合所述细胞因子受体。在一些实施方案中，融合蛋白是膜结合的。在一些实施方案中，接头是柔性接头。在一些实施方案中，接头是可裂解接头。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
在一些实施方案中，融合蛋白还包含信号肽。在一些实施方案中，融合蛋白从N末端到C末端包含：信号肽、细胞因子、接头和细胞因子受体。在一些实施方案中，融合蛋白包含与选自表2a、表2b、表3a、表3b、表6、表8或表9的序列至少80％同一的氨基酸序列。
在另一方面，本公开提供了一种包含一种或多种编码融合蛋白的核酸的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体，其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且所述细胞因子结合所述细胞因子受体。在一些实施方案中，融合蛋白是膜结合的。在一些实施方案中，接头是柔性接头。在一些实施方案中，接头是可裂解接头。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
在一些实施方案中，融合蛋白还包含信号肽。在一些实施方案中，融合蛋白从N末端到C末端包含：信号肽、细胞因子、接头和细胞因子受体。在一些实施方案中，一种或多种编码融合蛋白的核酸包含与选自表10的序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种编码融合蛋白的核酸包含与选自表11a或11b的序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表5a或表5b的序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表8的信号肽序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表8的接头序列至少80％同一的序列。
在一些实施方案中，信号肽是或包括CD8a、IgGκ、PDGFR-β、I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2信号肽。
在一些实施方案中，细胞因子是或包括促炎细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是或包括抗炎细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23或GM-CSF。在一些实施方案中，细胞因子是或包括IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。在一些实施方案中，细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。
在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括促炎细胞因子受体。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括抗炎细胞因子受体。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα或CSF2-Rβ。在一些实施方案中，因子受体是或包括IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。
在一些实施方案中，接头是或包括选自由以下项组成的组的接头：其中n＝1-5的(G4S)n接头(SEQ ID NO:170)、Whitlow接头和接头26。
在另一方面，本公开提供了一种包含融合蛋白的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白包含白介素10(IL-10)、接头和白介素10受体(IL10R)。在另一方面，本公开提供了一种包含融合蛋白的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白包含干扰素β(IFNβ)、接头和干扰素-α/β受体(IFNAR)。
在一些实施方案中，融合蛋白是膜结合的。在一些实施方案中，接头是柔性接头。在一些实施方案中，接头是可裂解接头。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的经修饰的免疫细胞的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载剂。
在另一方面，本公开提供了一种包含一种或多种编码融合蛋白的核酸的核酸构建体，所述融合蛋白包含细胞因子和细胞因子受体。在一些实施方案中，核酸构建体还包含一种或多种编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的核酸构建体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载剂。
在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的本公开的药物组合物。
在另一方面，本公开提供了一种修饰免疫细胞的方法，所述方法包括向所述免疫细胞递送包含一种或多种编码融合蛋白的核酸的核酸构建体，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体。在一些实施方案中，接头是柔性接头。在一些实施方案中，接头是可裂解接头。在一些实施方案中，核酸构建体还包含一种或多种编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸。在一些实施方案中，递送包括用DNA、mRNA或化学修饰的mRNA电穿孔或转染。在一些实施方案中，递送包括用腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体转导。在一些实施方案中，逆转录病毒载体包括慢病毒载体或γ逆转录病毒载体。在一些实施方案中，慢病毒载体包装有Vpx蛋白。在一些实施方案中，腺病毒载体包括Ad2载体或Ad5载体。在一些实施方案中，Ad5载体包括Ad5f35腺病毒载体。在一些实施方案中，递送包括基于转座子的递送或基于CRISPR的靶向整合。
在另一方面，本公开提供了一种包含外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的经修饰的免疫细胞，其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且所述外源细胞因子是或包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子或化学引诱物趋化因子。在一些实施方案中，外源细胞因子包含信号肽。在一些实施方案中，外源细胞因子包含与选自表2a、表2b、表6或表8的序列至少80％同一的氨基酸序列。
在另一方面，本公开提供了一种包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸的经修饰的免疫细胞，其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且所述外源细胞因子是或包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子或化学引诱物趋化因子。在一些实施方案中，外源细胞因子还包含信号肽。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表4a、表4b、表7或表11b的序列至少80％同一的序列。在一些实施方案中，一种或多种核酸包含与选自表8的序列至少80％同一的序列。
在一些实施方案中，一种或多种核酸编码信号肽。在一些实施方案中，信号肽是或包括CD8a、IgGκ、PDGFR-β、I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2信号肽。
在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、CCL19或CXCL12。在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括IFN-γ、IL-10、CCL19或CXCL12。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的经修饰的免疫细胞的药物组合物，所述经修饰的免疫细胞包含外源细胞因子和CAR。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载剂。
在另一方面，本公开提供了一种包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸的核酸构建体。
在另一方面，本公开提供了一种包含本公开的核酸构建体的药物组合物，所述核酸构建体包含一种或多种编码外源细胞因子和CAR的核酸。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载剂。
在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的本公开的药物组合物，其中所述药物组合物包含本公开的经修饰的免疫细胞或本公开的核酸构建体，所述经修饰的免疫细胞包含外源细胞因子和CAR，所述核酸构建体包含一种或多种编码外源细胞因子和CAR的核酸。
在另一方面，本公开提供了一种修饰免疫细胞的方法，所述方法包括向所述免疫细胞递送包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸的核酸构建体。在一些实施方案中，递送包括用DNA、mRNA或化学修饰的mRNA电穿孔或转染。在一些实施方案中，递送包括用腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体转导。在一些实施方案中，逆转录病毒载体包括慢病毒载体或γ逆转录病毒载体。在一些实施方案中，慢病毒载体包装有Vpx蛋白。在一些实施方案中，腺病毒载体包括Ad2载体或Ad5载体。在一些实施方案中，Ad5载体包括Ad5f35腺病毒载体。在一些实施方案中，递送包括基于转座子的递送或基于CRISPR的靶向整合。
附图说明
附图仅用于说明目的，而非用于限制。
图1示出了包含IFN-β和IFNAR1/2以及IL10和IL10RA/B的示例性融合蛋白。
图2示出了包含信号肽、细胞因子、接头和细胞因子受体的示例性融合蛋白设计，其中细胞因子结合细胞因子受体。图公开了“(GGGGS)x”为SEQ ID NO:175。
图3A和图3B示出了本公开的示例性方法的说明，该示例性方法包括将编码融合蛋白(以及任选的CAR，见图3B)的构建体基因递送到免疫细胞(例如，巨噬细胞)，使融合蛋白与内源受体二聚化，以及使巨噬细胞极化成促炎(即，M1)状态。
图4A和图4B示出了本公开的示例性方法的说明，该示例性方法包括将编码融合蛋白(以及任选的CAR，见图4B)的构建体基因递送到免疫细胞(例如，巨噬细胞)，使融合蛋白与内源受体二聚化，以及使巨噬细胞极化成抗炎(即，M2)状态。
图5A和图5B示出了包含信号肽、FLAG标签、细胞因子、接头、细胞因子受体、P2A肽和mCherry的示例性构建体。在图5A中，抗体结合FLAG标签，并且在图5B中，抗体结合细胞因子。
图6A和图6B示出了说明用质粒DNA转染的HEK293T细胞的活力(图6A)和HEK293T细胞中融合蛋白的表面表达(图6B)的示例性图表。
图7示出了说明在IFNβ-IFNAR1和IL4-IL13Rα组中通过抗体检测到的FLAG标签与mCherry表达之间的相关性的示例性图表。
图8示出了说明HEK293T细胞中融合蛋白的表达的示例性蛋白质印迹。
图9示出了包含信号肽、FLAG标签、细胞因子、接头、细胞因子受体、P2A肽和mCherry的示例性构建体。该图还说明了结合FLAG标签的抗体。
图10A和图10B示出了说明用包含融合蛋白的VPX-慢病毒转导的巨噬细胞的活力(图10A)和巨噬细胞中融合蛋白的表面表达(图10B)的示例性图表。
图11A和图11B示出了说明用包含融合蛋白的VPX-慢病毒转导的巨噬细胞中的活力、P2A-mCherry表达和融合蛋白的表面表达的示例性图表。
图12A和图12B示出了说明用包含融合蛋白的VPX-慢病毒转导的巨噬细胞的促炎(M1)和抗炎(M2)标记的表达的示例性图表。
图13示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后巨噬细胞的活力的示例性图表。
图14示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后巨噬细胞中的CAR表达的示例性图表。
图15示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的IFN-γ水平的示例性图表。
图16示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的IL-10水平的示例性图表。
图17示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的CCL19水平的示例性图表。
图18示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的CXCL12水平的示例性图表。
图19示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的促炎(M1)标记CD80和CD86的水平的示例性图表。
图20示出了说明用编码细胞因子和CAR的mRNA转染后来自巨噬细胞的抗炎(M2)标记CD163和CD206的水平的示例性图表。
定义
为了更容易理解本发明，下文首先定义了某些术语。在整个说明书中阐述了以下术语和其他术语的附加定义。本文中为了描述本发明的背景并提供关于其实践的额外细节所引用的出版物和其他参考材料特此以引用方式并入。
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指该冠词的语法对象中的一个或多于一个(即，至少一个)。例如，“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。
大约或约：如本文所用，当应用于一个或多个所关注的值时，术语“大约”或“约”是指与所陈述的参考值相似的值。在某些实施方案中，术语“大约”或“约”是指在所陈述的参考值的任一方向(大于或小于)上落在25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少内的值范围，除非另有说明或根据上下文清楚看出(除了此类数字将超过可能值的100％的情况)。
活化：如本文所用，术语“活化”是指已被充分刺激以诱导可检测的细胞增殖或已被刺激以发挥其效应物功能的细胞(例如单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)的状态。活化还可以与诱导的细胞因子产生、吞噬作用、细胞信号传导、靶细胞杀伤和/或抗原加工和呈递有关。
活化的单核细胞/巨噬细胞/树突细胞：如本文所用，术语“活化的单核细胞/巨噬细胞/树突细胞”尤其是指正在经历细胞分裂或发挥效应物功能的单核细胞/巨噬细胞/树突细胞。术语“活化的单核细胞/巨噬细胞/树突细胞”尤其是指执行效应物功能或发挥静息状态下看不到的任何活性(包括吞噬作用、细胞因子分泌、增殖、基因表达变化、代谢变化和其他功能)的细胞。
剂：如本文所用，术语“剂”(或“生物剂”或“治疗剂”)是指可由本文所述的修饰的细胞表达、释放、分泌或递送到靶标的分子。剂包括但不限于核酸、抗生素、抗炎剂、抗体或其片段、抗体剂或其片段、生长因子、细胞因子、酶、蛋白质(例如，RNA酶抑制剂)、肽、融合蛋白、合成分子、有机分子(例如，小分子)、碳水化合物、脂质、激素、微粒体、它们的衍生物或变体以及它们的任何组合。剂可结合任何细胞部分，诸如受体、抗原决定簇或者存在于靶标或靶细胞上的其他结合位点。剂可扩散或转运到细胞中，在那里它可在细胞内起作用。
抗体：如本文所用，术语“抗体”是指包括足以赋予与特定靶抗原的特异性结合的典型免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域已知的，如在自然界中产生的完整抗体是大约150kD的四聚体药剂，所述四聚体药剂包含两个相同的重链多肽(每个约50kD)和两个相同的轻链多肽(每个约25kD)，这些多肽彼此缔合形成通常称为“Y形”的结构。每条重链包含至少四个结构域(每个结构域的长度为约110个氨基酸)—氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的顶端)，然后是三个恒定结构域：CH1、CH2和羧基末端的CH3(位于Y的茎部的基部)。称为“开关”的短区域连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2和CH3结构域连接至抗体的其余部分。该铰链区中的两个二硫键将完整抗体中的两个重链多肽彼此连接起来。每条轻链包含两个结构域—氨基末端可变(VL)结构域，然后是羧基末端恒定(CL)结构域，这两个结构域被另一个“开关”彼此隔开。完整抗体四聚体包含两个重链-轻链二聚体，其中重链和轻链通过单个二硫键彼此连接；两个其他二硫键将重链铰链区彼此连接，使得二聚体彼此连接并且形成四聚体。天然产生的抗体通常在CH2结构域上也被糖基化。天然抗体中的每个结构域具有以“免疫球蛋白折叠”为特征的结构，所述“免疫球蛋白折叠”由在压缩的反平行β桶中彼此堆积的两个β折叠(例如，3股、4股或5股折叠)形成。每个可变结构域含有三个称为“互补决定区”(CDR1、CDR2和CDR3)的高变环以及四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成为结构域提供结构框架的β折叠，并且来自重链和轻链的CDR环区域均在三维空间中聚集在一起，使得它们产生位于Y结构的顶端的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区与补体系统的元件结合，并且还与效应细胞(包括例如介导细胞毒性的效应细胞)上的受体结合。Fc区对Fc受体的亲和力和/或其他结合属性可以通过糖基化或其他修饰来调节。在一些实施方案中，根据本发明(例如，作为CAR的组分)产生和/或利用的抗体包括糖基化Fc结构域，包括具有修饰或工程化的糖基化的Fc结构域。在一些实施方案中，包含足够的如在天然抗体中发现的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物都可以被称为和/或用作“抗体”，无论这种多肽是天然产生的(例如，通过生物体对抗原的反应生成)还是通过重组工程化、化学合成或其他人工系统或方法产生的。在一些实施方案中，抗体是多克隆的。在一些实施方案中，抗体是单克隆的。在一些实施方案中，抗体具有小鼠、兔、灵长类动物或人抗体特有的恒定区序列。在一些实施方案中，抗体序列元件是人源化的、灵长类化的、嵌合的等，如本领域已知的。此外，如本文所用的术语“抗体”在适当的实施方案中(除非另有说明或根据上下文清楚)可以指针对在替代呈现中利用抗体的结构和功能特征的任何本领域已知或开发的构建体或形式。例如，在一些实施方案中，根据本发明利用的抗体是选自但不限于以下项的形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如等)；抗体片段，诸如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段和分离的CDR或它们的集合；单链Fv；多肽-Fc融合物；单结构域抗体(例如鲨鱼单结构域抗体，诸如IgNAR或其片段)；骆驼样(cameloid)抗体；掩蔽抗体(例如)；小模块免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceut icals)(“SMIPsTM”)；单链或串联双抗体(/>)；VHH；/> 微型抗体；/>锚蛋白重复蛋白或/> DART；TCR样抗体；/>Trans-bod/>微生物蛋白质；/>Centyr/>以及/>在一些实施方案中，抗体可能缺少在天然产生时具有的共价修饰(例如，聚糖的附接)。在一些实施方案中，抗体可含有共价修饰(例如，聚糖的附接、有效负载[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。
抗体剂：如本文所用，术语“抗体剂”是指与特定抗原特异性结合的药剂。在一些实施方案中，该术语涵盖包括足以赋予特异性结合的免疫球蛋白结构元件的任何多肽或多肽复合物。示例性抗体剂包括但不限于单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方案中，抗体剂可包括一个或多个具有小鼠、兔、灵长类动物或人类抗体特征的恒定区序列。在一些实施方案中，抗体剂可包括人源化、灵长类化、嵌合等的一个或多个序列元件，如本领域已知的。在许多实施方案中，术语“抗体剂”用于指用于在替代呈现中利用抗体结构和功能特征的本领域已知或开发的构建体或形式中的一种或多种。例如，在一些实施方案中，根据本发明利用的抗体剂是选自但不限于以下项的形式：完整IgA、IgG、IgE或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如等)；抗体片段，诸如Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fd'片段、Fd片段和分离的CDR或它们的集合；单链Fv；多肽-Fc融合物；单结构域抗体(例如鲨鱼单结构域抗体，诸如IgNAR或其片段)；骆驼样(cameloid)抗体；掩蔽抗体(例如/>)；小模块免疫药物(Small Modular ImmunoPharmaceuticals)(“SMIPsTM”)；单链或串联双抗体VHH；/> 微型抗体；/>锚蛋白重复蛋白或DART；TCR样抗体；微生物蛋白质；/>以及/>在一些实施方案中，抗体剂可能缺少在天然产生时将具有的共价修饰(例如，聚糖的附接)。在一些实施方案中，抗体剂可含有共价修饰(例如，聚糖的附接、有效负载[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其他侧基[例如，聚乙二醇等])。在许多实施方案中，抗体剂是或包括其氨基酸序列包括本领域技术人员识别为互补决定区(CDR)的一个或多个结构元件的多肽；在一些实施方案中，抗体剂是或包括其氨基酸序列包括与在参考抗体中发现的CDR基本相同的至少一个CDR(例如，至少一个重链CDR和/或至少一个轻链CDR)的多肽。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为与参考CDR相比，它在序列上相同或含有1-5个氨基酸取代。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为它显示与参考CDR至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为它显示与参考CDR至少96％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸被缺失、添加或取代，但是所包括的CDR具有与参考CDR的氨基酸序列在其他方面相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1-5个氨基酸被缺失、添加或取代，但是所包括的CDR具有与参考CDR在其他方面相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的至少一个氨基酸被取代，但是所包括的CDR具有与参考CDR的氨基酸序列在其他方面相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，所包括的CDR与参考CDR基本相同，因为与参考CDR相比，所包括的CDR内的1-5个氨基酸被缺失、添加或取代，但是所包括的CDR具有与参考CDR在其他方面相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体剂是或包括其氨基酸序列包括本领域技术人员识别为免疫球蛋白可变结构域的结构元件的多肽。在一些实施方案中，抗体剂是具有与免疫球蛋白结合结构域同源或大体同源的结合结构域的多肽蛋白。在一些实施方案中，抗体剂不是和/或不包含其氨基酸序列包括本领域技术人员识别为免疫球蛋白可变结构域的结构元件的多肽。在一些实施方案中，抗体剂可以是或包括不包括免疫球蛋白结构元件(例如，包括至少一个抗原结合结构域的受体或其他天然存在的分子)的分子或组合物。
抗体片段：如本文所用，术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分，并且是指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的示例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体、scFv抗体和由抗体片段及其人和人源化形式形成的多特异性抗体。
抗体重链：如本文所用，术语“抗体重链”是指以其天然存在的构象存在于所有抗体分子中的两种类型多肽链中的较大者。
抗体轻链：如本文所用，术语“抗体轻链”是指以其天然存在的构象存在于所有抗体分子中的两种类型多肽链中的较小者。
合成抗体：如本文所用，术语“合成抗体”是指使用重组DNA技术生成的抗体，诸如由如本文所述的噬菌体表达的抗体。该术语也应被解释为意指通过合成编码抗体的DNA分子(所述DNA分子表达抗体蛋白)或指定抗体的氨基酸序列而生成的抗体，其中所述DNA或氨基酸序列使用本领域可获得和熟知的合成DNA或氨基酸序列技术获得。
抗原：如本文所用，术语“抗原”或“Ag”是指能够激发免疫响应的分子。该免疫响应可涉及抗体产生、特异性免疫感受态细胞的活化或这两种情况。技术人员将理解，包括几乎所有蛋白质或肽在内任何大分子都可以用作抗原。此外，抗原可以来源于重组或基因组DNA。技术人员将理解，包含编码引发免疫响应的蛋白质的核苷酸序列或部分核苷酸序列的任何DNA都编码如本文所用的术语“抗原”。此外，本领域技术人员将理解，抗原不需要仅由基因的全长核苷酸序列编码。显而易见的是，本发明包括但不限于使用多于一个基因的部分核苷酸序列，并且这些核苷酸序列以各种组合排列以引发期望的免疫响应。此外，技术人员将理解，抗原根本不需要由“基因”编码。显而易见的是，抗原可以合成生成或可以来源于生物样品。这样的生物样品可以包括但不限于组织样品、肿瘤样品、细胞或生物流体。
抗肿瘤作用：如本文所用，术语“抗肿瘤作用”是指可以表现为肿瘤体积减小、肿瘤细胞数量减少、转移数量减少、预期寿命增加或与癌性病症相关的各种生理症状改善的生物作用。“抗肿瘤作用”也可以表现为本发明的肽、多核苷酸、细胞和抗体能够首先预防肿瘤的发生。
自体：如本文所用，术语“自体”是指来源于个体的任何材料，该材料随后将被重新引入同一个体中。
同种异体：如本文所用，术语“同种异体”是指来源于同一物种的不同动物的任何材料(例如，细胞群体)。
异种：如本文所用，术语“异种”是指来源于不同物种的动物的任何材料(例如，细胞群体)。
癌症：如本文所用，术语“癌症”是指以异常细胞快速且不受控制地生长为特征的疾病。癌细胞可以局部扩散或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他位点。各种癌症的示例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。在某些实施方案中，癌症是甲状腺髓样癌。
保守序列修饰：如本文所用，术语“保守序列修饰”是指不会显著影响或改变含有该氨基酸序列的抗体的结合特性的氨基酸修饰。此类保守修饰包括氨基酸取代、添加和缺失。可以通过本领域已知的标准技术诸如定点诱变和PCR介导的诱变来将修饰引入与各种实施方案相容的抗体中。保守氨基酸取代是其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的氨基酸取代。本领域已经定义了具有类似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有以下项的氨基酸：碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸)、β-支链侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，抗体的CDR区内的一个或多个氨基酸残基可以被来自相同侧链家族的其他氨基酸残基替换，并且可以使用本文所述的功能测定法来测试改变的抗体结合抗原的能力。
共刺激配体：如本文所用，术语“共刺激配体”是指抗原呈递细胞(例如，APC、树突细胞、B细胞等)上的分子，该分子特异性结合单核细胞/巨噬细胞/树突细胞上的同源共刺激分子，从而提供介导单核细胞/巨噬细胞/树突细胞响应(包括但不限于增殖、活化、分化等)的信号。共刺激配体可以包括但不限于CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、细胞间粘附分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4、HVEM、结合Toll配体受体的激动剂或抗体以及特异性与B7-H3结合的配体。共刺激配体还尤其涵盖与存在于单核细胞/巨噬细胞/树突细胞上的共刺激分子(诸如但不限于CD27、CD28、4-1BB、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3以及与CD83特异性结合的配体)特异性结合的抗体。
细胞毒性：如本文所用，术语“细胞毒性的”或“细胞毒性”是指杀死或破坏细胞。在一个实施方案中，代谢增强的细胞的细胞毒性得到改善，例如巨噬细胞的溶细胞活性增加。
有效量：如本文所用，“有效量”和“治疗有效量”可互换，并且是指如本文所述的化合物、配制品、材料或组合物有效实现特定生物结果或提供制造、治疗或预防益处的量。此类结果可包括但不限于如通过本领域合适的任何手段测定的抗肿瘤活性。
效应物功能：如本文所用，“效应物功能”或“效应物活性”是指免疫细胞响应于免疫细胞的刺激而执行的特定活性。例如，巨噬细胞通过吞噬作用吞没并消化细胞碎片、外来物质、微生物、癌细胞和其他不健康细胞的效应物功能。
编码：如本文所用，“编码”是指多核苷酸(例如，基因、cDNA或mRNA)中的特定核苷酸序列在生物过程中用作合成其他聚合物和大分子的模板的固有特性，所述模板具有限定的核苷酸序列(即，rRNA、tRNA和mRNA)或限定的氨基酸序列以及由此产生的生物特性。因此，如果对应于基因的mRNA的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白质，则该基因编码该蛋白质。核苷酸序列与mRNA序列相同且通常在序列表中提供的编码链和用作基因或cDNA的转录模板的非编码链都可以被称为编码该基因或cDNA的蛋白质或其他产物。
内源：如本文所用，“内源”是指来自特定生物体、细胞、组织或系统或者在特定生物体、细胞、组织或系统内部产生的任何材料。
外源：如本文所用，术语“外源”是指从特定生物体、细胞、组织或系统引入或者在特定生物体、细胞、组织或系统外部产生的任何材料。
扩增：如本文所用，术语“扩增”是指数量增加，如细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞和/或树突细胞)的数量增加。在一个实施方案中，离体扩增的单核细胞、巨噬细胞或树突细胞的数量相对于最初存在于培养物中的数量增加。在另一个实施方案中，离体扩增的单核细胞、巨噬细胞或树突细胞相对于培养物中的其他细胞类型在数量上增加。在一些实施方案中，扩增可在体内发生。如本文所用的术语“离体”是指已经从活生物体(例如，人)中取出并且在生物体外(例如，在培养皿、试管或生物反应器中)繁殖的细胞。
表达：如本文所用，术语核酸序列的“表达”是指从核酸序列生成任何基因产物。在一些实施方案中，基因产物可以是转录物。在一些实施方案中，基因产物可以是多肽。在一些实施方案中，核酸序列的表达涉及以下项中的一种或多种：(1)从DNA序列产生RNA模板(例如，通过转录)；(2)RNA转录物的加工(例如，通过剪接、编辑、5'帽形成和/或3'端形成)；(3)将RNA翻译为多肽或蛋白质；以及/或者(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
表达载体：如本文所用，术语“表达载体”是指包含重组多核苷酸的载体，该重组多核苷酸包含与待表达的核苷酸序列可操作地连接的表达控制序列。表达载体包含足够的用于表达的顺式作用元件；用于表达的其他元件可以由宿主细胞或在体外表达系统中供应。表达载体包括本领域已知的所有载体，诸如粘粒、质粒(例如，裸的或包含在脂质体中)和病毒(例如，慢病毒、逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。
片段：如本文所用，术语“片段”或“部分”是指包括整体的离散部分但缺少在整个结构中发现的一个或多个部分的结构。在一些实施方案中，片段由这种离散部分组成。在一些实施方案中，片段由在整体中发现的特征结构元件或部分组成或者包含该特征结构元件或部分。在一些实施方案中，核苷酸片段包含如在整个核苷酸中发现的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500个或更多个单体单元(例如，核酸)或者由所述单体单元组成。在一些实施方案中，核苷酸片段包含在整个核苷酸中发现的至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的单体单元(例如，残基)或者由所述单体单元组成。在一些实施方案中，整个材料或实体可被称为整体的“亲本”。
同源性：如本文所用，术语“同源性”是指聚合物分子之间(例如，核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间)的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相同，则认为它们彼此“同源”。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似(例如，在相应位置处含有具有相关化学特性的残基)，则认为它们彼此“同源”。如本领域技术人员将理解的，可利用多种算法来比较序列以确定它们的同源性程度，包括当考虑在不同序列中哪些残基彼此“对应”时，允许在一个序列中相对于另一个序列具有指定长度的空位。例如，两个核酸序列之间的同源性百分比的计算可以通过出于最佳比较目的而对两个序列进行比对来进行(例如，可以在第一核酸序列和第二核酸序列中的一者或二者中引入空位以实现最佳比对，并且可以出于比较目的而忽略非相应序列)。在某些实施方案中，出于比较目的而比对的序列的长度是参考序列的长度的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本100％。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相同的核苷酸占据时，则分子在该位置处是相同的；当第一序列中的位置被与第二序列中的相应位置相似的核苷酸占据时，则分子在该位置处相似。考虑到空位的数量和每个空位的长度(需要引入这些空位以对两个序列进行最佳比对)，两个序列之间的同源性百分比是这些序列共有的相同和相似位置的数量的函数。
同一性：如本文所用，术语“同一性”是指两个聚合物分子之间、特别是两个氨基酸分子之间诸如两个多肽分子之间的亚基序列同一性。当两个氨基酸序列在相同位置处具有相同残基时；例如，如果两个多肽分子的每一个中的位置被精氨酸占据，则它们在该位置处是相同的。两个氨基酸序列在比对中在相同位置处具有相同残基的同一性或程度通常表示为百分比。两个氨基酸序列之间的同一性是匹配或相同位置的数量的直接函数；例如，如果两个序列中的一半位置(例如，长度为十个氨基酸的聚合物中的五个位置)是相同的，则两个序列是50％相同的；如果90％的位置(例如，10个中的9个)匹配或相同，则两个氨基酸序列是90％相同的。
基本同一性：如本文所用，术语“基本同一性”是指氨基酸或核酸序列之间的比较。如本领域普通技术人员将理解的，如果两个序列在相应的位置中含有相同的残基，则通常认为它们是“基本相同的”。如本领域所熟知的，可使用多种算法(包括可在商业计算机程序中获得的那些算法，诸如用于核苷酸序列的BLASTN以及用于氨基酸序列的BLASTP、缺口BLAST和PSI-BLAST)中的任一种来比较氨基酸或核酸序列。在一些实施方案中，如果两个序列的相应残基的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多在相关残基段上是相同的，则认为它们是基本相同的。在一些实施方案中，相关段是完整序列。在一些实施方案中，相关段是至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500个或更多个残基。在CDR的上下文中，提及“基本同一性”通常是指具有与参考CDR的氨基酸序列至少80％、优选至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的氨基酸序列的CDR。
免疫细胞：如本文所用，术语“免疫细胞”是指参与免疫响应(例如，促进免疫响应)的细胞。免疫细胞的示例包括但不限于巨噬细胞、单核细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、血小板、大颗粒淋巴细胞、朗格汉斯细胞、自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞。免疫细胞的来源(例如，巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可以从受试者获得。
免疫响应：如本文所用，术语“免疫响应”是指当淋巴细胞将抗原分子鉴定为外来物并且诱导抗体的形成和/或活化淋巴细胞以除去抗原时发生的对抗原的细胞和/或系统响应。
免疫球蛋白：如本文所用，术语“免疫球蛋白”或“Ig”是指一类起抗体作用的蛋白质。B细胞表达的抗体有时被称为BCR(B细胞受体)或抗原受体。这类蛋白质中包括的五个成员是IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。IgA是存在于身体分泌物(诸如唾液、泪液、母乳、胃肠道分泌物以及呼吸道和泌尿生殖道的粘液分泌物)中的一抗。IgG是最常见的循环抗体。IgM是在大多数受试者的初次免疫响应中产生的主要免疫球蛋白。它是凝集、补体结合和其他抗体响应中最有效的免疫球蛋白，并且对防御细菌和病毒很重要。IgD是不具有已知抗体功能但可用作抗原受体的免疫球蛋白。IgE是通过在暴露于过敏原时引起介质从肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放来介导速发型超敏反应的免疫球蛋白。
分离：如本文所用，术语“分离”是指从自然状态改变或取出的物质。例如，天然存在于活动物中的核酸或肽不是“分离的”，但与其自然状态的共存物质部分或完全分离的相同核酸或肽是“分离的”。分离的核酸或蛋白质可以以基本纯化的形式存在，或者可以存在于非天然环境诸如宿主细胞中。
修饰：如本文所用，术语“修饰”是指本发明的分子或细胞的改变的状态或结构。可以许多方式(包括化学、结构和功能)修饰分子。可通过引入核酸来修饰细胞。
调节：如本文所用，术语“调节”是指介导与在不存在治疗或化合物的情况下受试者的响应的水平和/或性质相比，并且/或者与在其他方面相同但未治疗的受试者的响应的水平和/或性质相比，受试者的响应的水平和/或响应的性质具有可检测的增加或降低。该术语涵盖扰乱和/或影响天然信号或响应，从而在受试者、优选人中介导有益的治疗响应。
核酸：如本文所用，术语“核酸”是指至少三个核苷酸的聚合物。在一些实施方案中，核酸包括DNA。在一些实施方案中，核酸包括RNA。在一些实施方案中，核酸是单链的。在一些实施方案中，核酸是双链的。在一些实施方案中，核酸包含单链和双链部分两者。在一些实施方案中，核酸包含含有一个或多个磷酸二酯键的主链。在一些实施方案中，核酸包含含有磷酸二酯键和非磷酸二酯键两者的主链。例如，在一些实施方案中，核酸可包含含有一个或多个硫代磷酸酯或5'-N-亚磷酰胺键和/或一个或多个肽键的主链，例如，如在“肽核酸”中。在一些实施方案中，核酸包含一个或多个或所有天然残基(例如，腺嘌呤、胞嘧啶、脱氧腺苷、脱氧胞苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶)。在一些实施方案中，核酸包含一个或多个或所有非天然残基。在一些实施方案中，非天然残基包括核苷类似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基胞苷、C-5丙炔基尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤、2-硫代胞苷、甲基化碱基、插入型碱基以及它们的组合)。在一些实施方案中，与天然残基中的糖相比，非天然残基包含一种或多种修饰的糖(例如，2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖)。在一些实施方案中，核酸具有编码功能基因产物诸如RNA或多肽的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸具有包含一个或多个内含子的核苷酸序列。在一些实施方案中，核酸可通过从天然来源分离、酶促合成(例如，通过基于互补模板的聚合，例如在体内或体外)、在重组细胞或系统中复制或者化学合成来制备。在一些实施方案中，核酸的长度为至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000个或更多个残基。
可操作地连接：如本文所用，术语“可操作地连接”是指例如调节序列与异源核酸序列之间的使得后者表达的功能性连接。例如，当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系中时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。例如，如果启动子影响编码序列的转录或表达，则启动子可操作地连接到编码序列。通常，可操作地连接的DNA序列是连续的，并且在需要连接两个蛋白质编码区时，在同一读码框中。
过表达的肿瘤抗原：如本文所用，术语“过表达的”肿瘤抗原或肿瘤抗原的“过表达”是指相对于来自患者的特定组织或器官的正常细胞中的表达水平，来自该组织或器官内的疾病区域如实体瘤的细胞中肿瘤抗原的异常表达水平。具有以肿瘤抗原的过表达为特征的实体瘤或血液恶性肿瘤的患者可以通过本领域已知的标准测定来确定。
多核苷酸：如本文所用，术语“多核苷酸”是指核苷酸链。此外，核酸是核苷酸的聚合物。因此，如本文所用的核酸和多核苷酸是可互换的。本领域技术人员具有如下一般知识：核酸是可以水解成单体“核苷酸”的多核苷酸。单体核苷酸可以水解成核苷。如本文所用，多核苷酸包括但不限于通过本领域中可用的任何手段获得的所有核酸序列，包括但不限于重组手段(即使用普通克隆技术和PCRTM等从重组文库或细胞基因组克隆核酸序列)以及通过合成手段。
多肽：如本文所用，术语“多肽”是指通常通过肽键连接的残基(例如，氨基酸)的任何聚合链。在一些实施方案中，多肽具有自然界中存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有自然界中不存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有被工程化的氨基酸序列，因为它是通过人工的作用设计和/或产生的。在一些实施方案中，多肽可包含天然氨基酸、非天然氨基酸或两者，或者由这些氨基酸组成。在一些实施方案中，多肽可仅包含天然氨基酸或仅包含非天然氨基酸，或者仅由这些氨基酸组成。在一些实施方案中，多肽可包含D-氨基酸、L-氨基酸或两者。在一些实施方案中，多肽可仅包含D-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可仅包含L-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可包括一个或多个侧基或其他修饰，例如在多肽的N末端、在多肽的C末端修饰或附接到一个或多个氨基酸侧链，或者它们的任何组合。在一些实施方案中，此类侧基或修饰可选自由以下项组成的组：乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等，包括它们的组合。在一些实施方案中，多肽可以是环状的，并且/或者可包含环状部分。在一些实施方案中，多肽不是环状的，并且/或者不包含任何环状部分。在一些实施方案中，多肽是线性的。在一些实施方案中，多肽可以是或包括钉合多肽。在一些实施方案中，术语“多肽”可以附加到参考多肽、活性或结构的名称；在这种情况下，它在本文中用于指如下多肽，所述多肽共享相关活性或结构，因此可被认为是多肽的同一类别或家族的成员。对于每个这样的类别，本说明书提供了和/或本领域技术人员将知道该类别内的示例性多肽，它们的氨基酸序列和/或功能是已知的；在一些实施方案中，此类示例性多肽是多肽类别或家族的参考多肽。在一些实施方案中，多肽类别或家族的一个成员与该类别的参考多肽(在一些实施方案中，与该类别内的所有多肽)显示出显著的序列同源性或同一性，与其共享共同的序列基序(例如，特征序列元件)和/或共享共同的活性(在一些实施方案中，以相当的水平或在指定的范围内)。例如，在一些实施方案中，一个成员多肽与参考多肽显示出至少约30-40％且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的总体序列同源性或同一性程度，并且/或者包括至少一个显示出非常高的序列同一性(通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的区域(例如，在一些实施方案中可以是或包括特征序列元件的保守区)。这样的保守区通常涵盖至少3-4个且通常至多20个或更多个氨基酸；在一些实施方案中，保守区涵盖至少一段至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸。在一些实施方案中，有用的多肽可包含亲本多肽的片段或由亲本多肽的片段组成。在一些实施方案中，有用的多肽可包含多个片段或由多个片段组成，每个片段在同一亲本多肽中以与在所关注的多肽中发现的不同的相对于彼此的空间排列被发现(例如，在亲本中直接连接的片段可在所关注的多肽中被空间分离，反之亦然，并且/或者片段可在所关注的多肽中以与在亲本中不同的顺序存在)，使得所关注的多肽是其亲本多肽的衍生物。
蛋白质：如本文所用，术语“蛋白质”是指多肽(即，通过肽键彼此连接的至少两个氨基酸的串)。蛋白质可包括除氨基酸之外的部分(例如，可以是糖蛋白、蛋白聚糖等)并且/或者可以其他方式加工或修饰。本领域普通技术人员将理解，“蛋白质”可以是如由细胞产生的完整多肽链(具有或不具有信号序列)，或者可以是其特征部分。普通技术人员将理解，蛋白质有时可以包含多于一条例如通过一个或多个二硫键连接或通过其他方式缔合的多肽链。多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者，并且可含有本领域已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一种。有用的修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中，蛋白质可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸以及它们的组合。术语“肽”通常用于指长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于20个氨基酸或小于10个氨基酸的多肽。在一些实施方案中，蛋白质是抗体、抗体片段、它们的生物学活性部分和/或它们的特征部分。
信号转导途径：如本文所用，术语“信号转导途径”是指在信号从细胞的一部分传递到细胞的另一部分中起作用的多种信号转导分子之间的生物化学关系。短语“细胞表面受体”包括能够接收信号并跨细胞的质膜传递信号的分子和分子复合物。
单链抗体：如本文所用，术语“单链抗体”是指通过重组DNA技术形成的抗体，其中免疫球蛋白重链和轻链片段经由工程化的氨基酸跨度连接到Fv区。生成单链抗体的各种方法是已知的，包括以下文献中所述的那些方法：美国专利号4,694,778；Bird(1988)Science242:423-442；Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；Ward等人(1989)Nature 334:54454；Skerra等人(1988)Science 242:1038-1041。
特异性结合：如本文所用，关于抗原结合结构域(诸如抗体剂)的术语“特异性结合”是指识别特定抗原但基本上不识别或结合样品中的其他分子的抗原结合结构域或抗体剂。例如，与来自一个物种的抗原特异性结合的抗原结合结构域或抗体剂也可与来自一个或多个物种的抗原结合。但是，这种跨物种反应性本身不会改变将抗原结合结构域或抗体试剂的分类为特异性。在另一个示例中，与抗原特异性结合的抗原结合结构域或抗体剂也可与抗原的不同等位基因形式结合。然而，这种交叉反应性本身不会改变将抗原结合结构域或抗体试剂的分类为特异性。在一些情况下，术语“特异结合”或“特异性结合”可以用于指抗原结合结构域或抗体剂、蛋白质或肽与第二化学物质的相互作用，以意指所述相互作用取决于所述化学物质上特定结构(例如，抗原决定簇或表位)的存在；例如，抗原结合结构域或抗体剂识别并结合特定蛋白质结构而不是通常的蛋白质。如果抗原结合结构域或抗体剂对表位“A”是特异的，则在含有标记“A”和抗原结合结构域或抗体剂的反应中，含有表位A(或游离的未标记A)的分子的存在将减少与抗体结合的标记A的量。
刺激：如本文所用，术语“刺激”是指由刺激分子(例如，FcR复合物、TLR复合物或TCR/CD3复合物)例如与其同源配体结合诱导的初级响应，由此介导信号转导事件，诸如但不限于经由Fc受体机制或经由合成CAR进行的信号转导。刺激可以介导某些分子的表达改变(诸如TGF-β的下调)和/或细胞骨架结构的重组等。如本文所用，术语“刺激分子”是指与存在于抗原呈递细胞上的同源刺激配体特异性结合的单核细胞、巨噬细胞或树突细胞的分子。在一些实施方案中，刺激分子包含FcR细胞外结构域，该FcR细胞外结构域包含CD64(FcγRI)、CD32a(FcγRIIa)、CD32b(FcγRIIb)、CD32c、CD16a(FcγRIIIa)、CD16b(FcγRIIIb)、FcεRI、FcεRII、FcαRI(CD89)或CD40结构域。在一些实施方案中，刺激分子包含TLR细胞外结构域，该TLR细胞外结构域包含TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8或TLR9结构域。如本文所用，术语“刺激配体”是指当存在于抗原呈递细胞(例如，aAPC、巨噬细胞、树突细胞、B细胞等)或肿瘤细胞上时可以与单核细胞、巨噬细胞或树突细胞上的同源结合配偶体(本文称为“刺激分子”)特异性结合、从而介导免疫细胞的响应(包括但不限于活化、免疫响应的启动、增殖等)的配体。刺激配体是本领域熟知的，尤其涵盖Toll样受体(TLR)配体、抗toll样受体抗体、激动剂以及单核细胞/巨噬细胞受体的抗体。另外，细胞因子诸如干扰素-γ是有效的巨噬细胞刺激剂。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指生物体，例如哺乳动物(例如，人类、非人类哺乳动物、非人类灵长类动物、灵长类动物、实验动物、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、猫或狗)。在一些实施方案中，人类受试者是成人、青少年或儿科受试者。在一些实施方案中，受试者患有疾病、病症或疾患，例如可以如本文提供那样治疗的疾病、病症或疾患，例如本文列出的癌症或肿瘤。在一些实施方案中，受试者易患疾病、病症或疾患；在一些实施方案中，易感受试者倾向于和/或表现出增加的发展疾病、病症或疾患的风险(与在参考受试者或群体中观察到的平均风险相比)。在一些实施方案中，受试者表现出疾病、病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者不表现出疾病、病症或疾患的特定症状(例如，疾病的临床表现)或特征。在一些实施方案中，受试者不表现出疾病、病症或疾患的任何症状或特征。在一些实施方案中，受试者是患者。在一些实施方案中，受试者是施用和/或已经施用诊断和/或疗法的个体。
基本纯化：如本文所用，术语“基本纯化”例如当应用于细胞时是指基本上不含其他细胞类型的细胞。基本纯化的细胞还指已经与其在其天然存在状态下通常缔合的其他细胞类型分离的细胞。在一些情况下，基本纯化的细胞群体是指同质细胞群体。在其他情况下，该术语仅指已经与它们在其天然状态下天然缔合的细胞分离的细胞。在一些实施方案中，细胞在体外培养。在其他实施方案中，细胞不在体外培养。
靶标：如本文所用，术语“靶标”是指作为所提供的方法、系统和/或组合物的受试者的体内的细胞、组织、器官或位点，例如体内需要治疗或优先被例如抗体(或其片段)或CAR结合的细胞、组织、器官或位点。
靶位点：如本文所用，术语“靶位点”或“靶序列”是指定义在足以发生结合的条件下结合分子可特异性结合的核酸的一部分的基因组核酸序列。
T细胞受体：如本文所用，术语“T细胞受体”或“TCR”是指参与响应于抗原的呈递而活化T细胞的膜蛋白复合物。TCR负责识别与主要组织相容性复合物分子结合的抗原。TCR包含α(a)和β(β)链的异源二聚体，但是在一些细胞中，TCR包含γ和δ(γ/δ)链。TCR可以α/β和γ/δ形式存在，这些形式在结构上相似但具有不同的解剖学位置和功能。每条链包含两个细胞外结构域、一个可变和恒定结构域。在一些实施方案中，TCR可在包含TCR的任何细胞上被修饰，包括例如辅助T细胞、细胞毒性T细胞、记忆T细胞、调节T细胞、天然杀伤T细胞和γδT细胞。
治疗性：如本文所用，术语“治疗性”是指治疗和/或预防。治疗效果通过抑制、缓解或根除疾病状态获得。
转染：如本文所用，术语“转染”或“转化”或“转导”是指将外源核酸转移或引入宿主细胞中的过程。“转染”或“转化”或“转导”细胞是已经用外源核酸转染、转化或转导的细胞。该细胞包括原代受试细胞及其后代。
治疗：如本文所用，术语“治疗”是指疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状或特征的部分或完全缓和、改善、发作延迟、抑制、预防、缓解以及/或者发生率和/或严重度的降低。在一些实施方案中，治疗可施用于未表现出疾病、病症和/或疾患的体征或特征的受试者(例如，可以是预防性的)。在一些实施方案中，治疗可施用于仅表现出疾病、病症和/或疾患的早期或轻微体征或特征的受试者，例如以用于降低发生与疾病、病症和/或疾患相关的病理学的风险的目的。在一些实施方案中，治疗可施用于表现出疾病、病症或疾患的确定、严重和/或晚期体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可包括向免疫细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)施用或使免疫细胞与由体外转录的mRNA活化的途径的调节剂接触。
肿瘤：如本文所用，术语“肿瘤”是指细胞或组织的异常生长。在一些实施方案中，肿瘤可包含癌前的(例如，良性的)、恶性的、转移前的、转移性的和/或非转移性的细胞。在一些实施方案中，肿瘤与癌症相关或是癌症的表现。在一些实施方案中，肿瘤可以是分散肿瘤或液体肿瘤。在一些实施方案中，肿瘤可以是实体瘤。
载体：如本文所用，术语“载体”是指包含分离的核酸并且可以用于将分离的核酸递送到细胞内部的物质组合物。许多载体在本领域是已知的，包括但不限于线性多核苷酸、与离子或两性化合物相关的多核苷酸、质粒和病毒。因此，术语“载体”包括自主复制的质粒或病毒。该术语也应被解释为包括促进将核酸转移到细胞中的非质粒和非病毒化合物，诸如聚赖氨酸化合物、脂质体等。病毒载体的示例包括但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体等。
在本公开全文中，本发明的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本发明的范围进行僵化限制。因此，范围的描述应被认为具有具体公开的所有可能子范围以及该范围内的单个数值。例如，范围诸如1至6的描述应被认为具有具体公开的子范围(诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等)以及该范围内的单个数值(例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6)。这不管范围的宽度如何都适用。
具体实施方式
巨噬细胞是免疫响应的强大调节剂，一般可以采用促炎(M1)或抗炎(M2)表型。M1/M2巨噬细胞的精确平衡对于身体对疾病和损伤的响应非常重要，并且各种疾病都包括M1/M2表型失调。例如，肿瘤微环境(TME)中的巨噬细胞通常偏向于保护肿瘤的M2表型，而动脉粥样硬化组织中的M1巨噬细胞通常促进斑块进展。因此，允许对巨噬细胞表型进行外部控制的方法是有前景的治疗策略，无论是通过重新极化现有的巨噬细胞还是通过递送所需表型的巨噬细胞(例如，将M1巨噬细胞递送到TME或将M2巨噬细胞递送到动脉粥样硬化组织)。
天然系统使用细胞因子作为M1/M2表型的强效调节剂，因此经操纵的细胞因子信号传导网络代表一种用于工程化巨噬细胞的有吸引力的系统。然而，细胞因子对各种免疫细胞具有多效性作用，从而带来了避免脱靶信号传导和专门活化感兴趣的巨噬细胞的挑战。此外，不受控制的细胞因子表达可能导致细胞因子释放综合征和其他不良副作用。为了通过利用内源细胞因子信号传导途径来控制免疫细胞(例如，巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表型，理想的技术将(i)指定所需的M1/M2表型，(ii)在疾病微环境中维持该表型，以及(iii)具有最小的细胞毒性脱靶效应。本公开尤其提供了这样的技术。
免疫细胞
本公开尤其提供了包含如本文所述的外源细胞因子和如本文所述的嵌合抗原受体(CAR)的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)。因此，在一些实施方案中，至少一种CAR包含：(a)细胞外结构域(例如，如本文所述的细胞外结构域)，(b)跨膜结构域(例如，如本文所述的跨膜结构域)，以及(c)细胞内结构域(例如，如本文所述的细胞内结构域)。
本公开尤其还提供了包含至少一种如本文所述的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)。因此，在一些实施方案中，包含融合蛋白的免疫细胞包含：细胞因子(例如，如本文所述的细胞因子)、接头(例如，如本文所述的接头)和细胞因子受体(例如，如本文所述的细胞因子受体)，其中细胞因子结合细胞因子受体(见图3A和4A)。在一些实施方案中，免疫细胞还包含至少一种嵌合抗原受体(CAR)(见图3B和4B)。因此，在一些实施方案中，至少一种CAR包含：(a)细胞外结构域(例如，如本文所述的细胞外结构域)，(b)跨膜结构域(例如，如本文所述的跨膜结构域)，以及(c)细胞内结构域(例如，如本文所述的细胞内结构域)。
在一些实施方案中，如本文所述的免疫细胞群体包含干细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和/或它们的前体。在一些实施方案中，免疫细胞群体包含基本上纯化的干细胞、单核细胞、巨噬细胞或树突细胞群体或者细胞系。
在一些实施方案中，免疫细胞被活化，例如，相对于无活性细胞，免疫细胞表现出细胞因子产生、趋化因子产生、吞噬作用、细胞信号传导、靶细胞杀伤和/或抗原呈递增加。在一些实施方案中，例如，相对于无活性细胞，活化的免疫细胞表现出基因表达的改变，例如促炎基因表达(例如，TNF、IL-12、IFN、GM-CSF、G-CSF、M-CSF或IL-1中的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种)的诱导。在一些实施方案中，例如，相对于无活性细胞，活化的免疫细胞表现出基因表达的变化，例如抗炎基因表达的诱导。在某些实施方案中，活化的免疫细胞正在经历细胞分裂。在一些实施方案中，免疫细胞的靶向效应物活性通过抑制CD47和/或SIRPα活性来增强。CD47和/或SIRPα活性可通过用抗CD47或抗SIRPα抗体处理免疫细胞或者通过本领域技术人员已知的任何方法来抑制。
在一些实施方案中，免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)从受试者获得(例如，分离)。免疫细胞可以是自体的或者来源于同种异体或通用供体。细胞可以从许多来源获得，包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脾组织、脐带、肿瘤和/或诱导型多能干细胞，诸如胚胎干细胞(ESC)。在某些实施方案中，可以使用技术人员已知的任何数量的分离技术诸如Ficoll分离从收集自受试者的血液单位中获得细胞。在一些实施方案中，通过单采血液成分术或血细胞去除术获得来自受试者的循环血液的细胞。可洗涤通过单采血液成分术收集的细胞以去除血浆部分，并将其重悬于多种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS)或培养基)中。在一些实施方案中，免疫细胞(例如，单核细胞)的富集包括塑性粘附。在一些实施方案中，在富集后，免疫细胞(例如，单核细胞)的分化包括用GM-CSF刺激。在一些实施方案中，将包含血细胞(例如，单核细胞、淋巴细胞、血小板、血浆和/或红细胞)的组合物诸如血细胞去除术组合物(例如，leukopak)用于富集。在一些实施方案中，血细胞去除术组合物(例如，leukopak)包含来自健康人类供体的样品。在某些实施方案中，免疫细胞(例如，单核细胞)的单采血液成分术之后用GM-CSF动员。在某些实施方案中，免疫细胞(例如，单核细胞)的选择包括使用微珠(例如，CliniMACS Prodigy设备上的微珠)进行CD14阳性选择。在一些实施方案中，免疫细胞前体(例如，巨噬细胞、单核细胞或树突细胞的前体，包括但不限于诱导型多能干细胞或iPSC)用于本文所述的组合物和方法中。免疫细胞前体可在体内或离体分化成免疫细胞。前体免疫细胞的非限制性示例包括造血干细胞、普通骨髓祖细胞、成髓细胞、成单核细胞、前单核细胞或它们的中间体。例如，诱导型多能干细胞可用于生成单核细胞、巨噬细胞和/或树突细胞。诱导型多能干细胞(iPSCs)可来源于正常人组织，诸如外周血、成纤维细胞、皮肤、角质形成细胞或肾上皮细胞。自体、同种异体或通用供体iPSC可以向骨髓谱系(例如，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞或其前体)分化。
如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可以从外周血中分离，例如通过裂解红细胞并消耗淋巴细胞和红细胞，诸如通过PERCOLLTM梯度进行离心。另选地，可以从脐带组织中分离免疫细胞。可以通过阳性或阴性选择技术进一步分离免疫细胞的特定亚群。在一些实施方案中，可以从免疫细胞中消耗表达某些抗原的细胞，包括但不限于CD34、CD3、CD4、CD8、CD56、CD66b、CD19或CD20。在一些实施方案中，免疫细胞群体的富集(例如，通过负选择)可以使用针对负选择的细胞特有的表面标记的抗体的组合来实现。通过非限制性示例的方式，细胞选择还可以包括使用针对负选择的细胞上存在的细胞表面标记的单克隆抗体的混合物的负磁性免疫粘附或流式细胞术。
在通过阳性或阴性选择分离如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的所需群体期间，可以改变免疫细胞浓度和表面(例如颗粒，诸如珠粒)。可能期望显著地减小珠粒和细胞混合在一起的体积以确保细胞和珠粒的最大接触面积。
在一些实施方案中，在施用之前，用促炎剂处理如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)(例如，包含本文所述的外源细胞因子或本文所述的融合蛋白)。在一些实施方案中，用促炎剂处理增加了本文所述的免疫细胞的抗肿瘤活性。在一些实施方案中，用促炎剂治疗促进本文所述的免疫细胞中的促炎(即，M1)表型(例如，从抗炎(M2)到促炎(M1)表型的转换)。在一些实施方案中，促炎剂包括或是CD40激动剂(例如，CD40L)。在一些实施方案中，促炎剂包括或是41BB配体激动剂(例如，4-1BB)。
在一些实施方案中，在施用之前，用抗炎剂处理如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)(例如，包含本文所述的外源细胞因子或本文所述的融合蛋白)。在一些实施方案中，用抗炎剂治疗增加了本文所述的免疫细胞的抗炎活性。在一些实施方案中，用抗炎剂治疗促进本文所述的免疫细胞中的抗炎(即，M2)表型(例如，从促炎(M1)到抗炎(M2)表型的转换)。在一些实施方案中，抗炎剂包括或是IL-10激动剂。在一些实施方案中，抗炎剂包括或是TGFβ激动剂。
在一些实施方案中，将如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)(例如，包含本文所述的外源细胞因子或本文所述的融合蛋白)与促炎剂组合施用于受试者。在一些实施方案中，将如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)(例如，包含本文所述的外源细胞因子或本文所述的融合蛋白)与促炎剂基本上同时、在其之前或之后施用于受试者。在一些实施方案中，用促炎剂施用增加了本文所述的免疫细胞的抗肿瘤活性。在一些实施方案中，与促炎剂一起施用促进本文所述免疫细胞中的促炎(即，M1)表型(例如，从抗炎(M2)到促炎(M1)表型的转换)。在一些实施方案中，促炎剂包括或是CD40激动剂(例如，CD40L)。在一些实施方案中，促炎剂包括或是41BB配体激动剂(例如，4-1BB)。
巨噬细胞
巨噬细胞是专门用于检测、吞噬和破坏靶细胞诸如病原体或肿瘤细胞的免疫细胞。巨噬细胞是先天免疫系统的强效效应物并且能够具有至少三种不同的抗肿瘤功能：1)吞噬死亡和垂死细胞、微生物、癌细胞、细胞碎片或其他外来物质；2)对肿瘤细胞的细胞毒性；以及3)呈递肿瘤抗原以协调适应性抗肿瘤免疫响应。
越来越多的证据表明，巨噬细胞在许多癌症的肿瘤微环境中都很丰富，并且可以采用多种表型，这些表型统称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。肿瘤微环境的免疫抑制性质通常会产生更多的M2样TAM，这进一步有助于抗肿瘤免疫响应的普遍抑制。然而，最近的研究发现，TAM能够经由促炎信号进行“重编程”，并且从M2表型到更多M1表型的转变与产生的抗肿瘤免疫响应相关。诱导内源TAM转变成M1型细胞和不能被转换成M2的工程化巨噬细胞将极大地增强抗肿瘤免疫疗法，并且代表该领域的显著进步。
在一些实施方案中，巨噬细胞包括或是未分化或M0巨噬细胞。在某些实施方案中，巨噬细胞包含或表达CD14、CD16、CD64、CD68、CD71或CCR5中的一种、两种、三种、四种、五种或六种。暴露于各种刺激可以诱导M0巨噬细胞极化成若干不同群体，这些群体可通过巨噬细胞表型标记、细胞因子产生和/或趋化因子分泌来鉴定。
在一些实施方案中，巨噬细胞包括或是极化巨噬细胞。在经典的活化条件下，M0巨噬细胞可以暴露于促炎信号，诸如LPS、IFNγ和GM-CSF，并极化成促炎(即，M1)巨噬细胞。一般来讲，促炎(M1)巨噬细胞与促炎免疫响应(诸如Th1和Th17 T细胞响应)相关。暴露于其他刺激可以将巨噬细胞极化成不同组的“交替活化”或抗炎(即M2)巨噬细胞。
在一些实施方案中，巨噬细胞包括或是促炎(M1)巨噬细胞。在一些实施方案中，巨噬细胞表达促炎(M1)巨噬细胞的一种或多种标记(例如，CD86、CD80、MHC II、IL-1R、TLR2、TLR4、iNOS、SOCS3、CD83、PD-L1、CD69、MHC I、CD64、CD32、CD16、IL1R、IFIT家族成员或ISG家族成员中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18种)。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞分泌相对高水平的一种或多种炎性细胞因子(例如，IL-1、TNF、IL-12、IL-18、IL-23、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL-2、IL-6、IL-8或IL33中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种)或趋化因子(例如，CC或CXC趋化因子中的一种或两种)(例如，CXC趋化因子中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16种；例如，CC趋化因子中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28种；例如，CX3C趋化因子中的一种；例如，C趋化因子中的一种或两种)。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞刺激免疫响应和/或炎症。
在一些实施方案中，巨噬细胞包括或是抗炎(M2)巨噬细胞(例如，M2a、M2b、M2c和M2d巨噬细胞)。M2a巨噬细胞可以由IL-4、IL-13和/或真菌感染诱导。M2b巨噬细胞可以由IL-1R配体、免疫复合物和/或LPS诱导。M2c巨噬细胞可以由IL-10和/或TGFβ诱导。M2d巨噬细胞可以由IL-6和/或腺苷诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞在受试者中降低免疫响应。在一些实施方案中，巨噬细胞表达抗炎(M2)巨噬细胞的一种或多种标记(例如，CD206、CD163或CD209中的一种、两种或三种)。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出一种或多种抗炎细胞因子(例如，IL-10或TGFβ中的一种或两种)的分泌增加。
在一些实施方案中，与不包含如本文提供的外源细胞因子或如本文提供的融合蛋白的对照巨噬细胞和/或在递送本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白之前的相同巨噬细胞相比，巨噬细胞包含至少一种上调的促炎(M1)标记和/或至少一种下调的抗炎(M2)标记。在一些实施方案中，至少一种促炎(M1)标记(例如，HLA DR、CD86、CD80、PD-L1、CD83、CD69、MHC I、CD64、CD32、CD16、IL1R、IFIT家族成员和/或ISG家族成员)在巨噬细胞中上调。在一些实施方案中，至少一种抗炎(M2)标记(例如，CD206、CD163和/或CD209)在巨噬细胞中下调。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出吞噬作用增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出对肿瘤细胞的细胞毒性增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出肿瘤抗原呈递(例如，吞噬作用后呈递)增加和/或抗原加工增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出肿瘤杀伤(例如，通过吞噬作用、裂解、凋亡或产生肿瘤杀伤细胞因子(例如，TNFα))增加。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出以下情况下的一种或两种：通常与效应物功能(例如，吞噬作用、靶细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)增加相关的一种或多种基因(例如，CD80、CD86、MHC-I、MHC-II、CD40、41BBL、TNF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL2、IL12、IL6、IL8、IL1b和/或CXCL12)的表达增加；或者通常与效应物功能(例如，吞噬作用、靶细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)降低相关的一种或多种基因(例如，CD163、CD206、TGFβ、IL-10和/或IL4)的表达降低。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出ROS的产生增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出(例如，干扰素信号传导途径、TH1途径、PTEN信号传导、PI3K信号传导、MTOR信号传导、TLR信号传导、CD40信号传导、41BB信号传导、41BBL信号传导、巨噬细胞成熟信号传导、树突细胞成熟信号传导、CD3-ζ信号传导、FcRγ信号传导、CD64信号传导、CD32a信号传导、CD32c信号传导、CD16a信号传导、TLR1信号传导、TLR2信号传导、TLR3信号传导、TLR4信号传导、TLR5信号传导、TLR6信号传导、TLR7信号传导、TLR8信号传导、TLR9信号传导、ALK信号传导、AXL信号传导、DDR2信号传导、EGFR信号传导、EphA1信号传导、INSR信号传导、cMET信号传导、MUSK信号传导、PDGFR信号传导、PTK7信号传导、RET信号传导、ROR1信号传导、ROS1信号传导、RYK信号传导、TIE2信号传导、TRK信号传导、VEGFR信号传导、CD40信号传导、CD19信号传导、CD20信号传导、41BB信号传导、CD28信号传导、OX40信号传导、GITR信号传导、TREM-1信号传导、TREM-2信号传导、DAP12信号传导、MR信号传导、ICOS信号传导、MyD88信号传导、V/I/LxYxxL/V信号传导、SIRPα信号传导、CD45信号传导、Siglec-10信号传导、PD1信号传导、SHP-1信号传导、SHP-2信号传导、KIR-2DL信号传导、KIR-3DL信号传导、NKG2A信号传导、CD170信号传导、CD33信号传导、BTLA信号传导、CD32b信号传导、SIRPβ信号传导、CD22信号传导、PIR-B信号传导和/或LILRB1信号传导)的代谢重编程。在一些实施方案中，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出细胞存活机制的诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出细胞死亡机制的诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种、四种或五种：对吞噬检查点的抵抗力增加、趋化因子受体的表达增加以帮助运输、趋化因子的表达增加以募集其他免疫细胞、ECM降解酶(例如，降解肿瘤ECM和/或表现出抗纤维化活性的MMP)的表达增加和/或增殖增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子和至少一种如本文所述的CAR的巨噬细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：外源细胞因子表达的持续时间改善、CAR在细胞表面上的稳定性改善、外源细胞因子表达的水平增加和/或外源细胞因子的背景活性降低。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：融合蛋白表达的持续时间改善、融合蛋白在细胞表面上的稳定性改善、融合蛋白表达的水平增加和/或融合蛋白的背景活性降低。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞在受试者中减少(例如，感染剂的)感染的一种或多种体征和/或症状。在一些实施方案中，感染剂包括或是病毒、原生动物(例如，锥虫、疟疾或弓形虫)、细菌(例如，分枝杆菌、沙门氏菌或李斯特菌)、真菌(例如，念珠菌)或它们的组合。在一些实施方案中，病毒包括肝炎病毒(例如，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎或戊型肝炎)、逆转录病毒、人免疫缺陷病毒(例如，HIV1或HIV2)、T细胞白血病病毒、嗜淋巴细胞病毒(例如，HTLV1或HTLV2)、单纯疱疹病毒(例如，1型或2型单纯疱疹病毒)、EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、日本脑炎病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、腺病毒、肠病毒、鼻病毒、冠状病毒(例如，严重急性呼吸综合征(SARS)病毒、中东呼吸综合征(MERS)病毒或严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV2))、埃博拉病毒、西尼罗病毒或者它们变体或组合。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的巨噬细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的巨噬细胞在受试者(例如，患有神经变性疾病、炎性疾病、心血管疾病、纤维化疾病、淀粉样变性或它们的组合的受试者)中经由吞噬至少一种蛋白质聚集体减少现有聚集体的形成和/或降解现有聚集体。在一些实施方案中，神经变性疾病选自由以下项组成的组：tau蛋白病、α-突触核蛋白病、早老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹(PSP)、匹克氏病、原发性进行性失语症、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆、帕金森病、路易体痴呆、唐氏综合征、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、哈勒沃登-施帕茨综合征、聚谷氨酰胺病、三核苷酸重复病和朊病毒病。在一些实施方案中，炎性疾病选自由以下项组成的组：系统性红斑狼疮、血管炎、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、窦炎、哮喘、结核病、克罗恩病、慢性感染、遗传性周期性发热、恶性肿瘤、系统性血管炎、囊性纤维化、支气管扩张、大疱性表皮松解症、周期性中性粒细胞减少症、免疫缺陷、Muckle-Wells(MWS)病和家族性地中海热(FMF)。在一些实施方案中，淀粉样变性选自由以下项组成的组：原发性淀粉样变性(AL)、继发性淀粉样变性(AA)、家族性淀粉样变性(ATTR)、β-2微球蛋白淀粉样变性、局限性淀粉样变性、重链淀粉样变性(AH)、轻链淀粉样变性(AL)、原发性系统性淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、载脂蛋白C2淀粉样变性、载脂蛋白C3淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性、透析淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、Lect2淀粉样变性(ALECT2)和溶菌酶淀粉样变性。在一些实施方案中，心血管疾病选自由以下项组成的组：动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、高血压性心脏病、代谢综合征、高血压、脑血管疾病和心力衰竭。在一些实施方案中，纤维化疾病选自由以下项组成的组：肺纤维化、特发性肺纤维化、肝硬化、囊性纤维化、硬皮病、心脏纤维化、辐射诱发的肺损伤、脂肪性肝炎、肾小球硬化、间质性肺病、肝纤维化、纵隔纤维化、腹膜后腔纤维化、骨髓纤维化和皮肤纤维化。
单核细胞
单核细胞是在血液、骨髓和脾脏中循环的多能细胞，并且在稳定状态下通常不会增殖。单核细胞的大小可以在约10-30μm的直径范围内显著变化。单核细胞的细胞核与细胞质的比率可以在约2:1至约1:1的范围内。通常，单核细胞包含趋化因子受体和病原体识别受体，它们诸如在感染期间介导从血液到组织的迁移。单核细胞可以产生炎性细胞因子，摄取细胞和/或毒性分子，并且分化成树突细胞或巨噬细胞。
在一些实施方案中，单核细胞包含或表达一种或多种表型标记。人单核细胞的示例性表型标记包括但不限于CD9、CD11b、CD11c、CDw12、CD13、CD15、CDw17、CD31、CD32、CD33、CD35、CD36、CD38、CD43、CD49b、CD49e、CD49f、CD63、CD64、CD65s、CD68、CD84、CD85、CD86、CD87、CD89、CD91、CDw92、CD93、CD98、CD101、CD102、CD111、CD112、CD115、CD116、CD119、CDwl2lb、CDw123、CD127、CDw128、CDw131、CD147、CD155、CD156a、CD157、CD162 CD163、CD164、CD168、CD171、CD172a、CD180、CD206、CD131a1、CD213 2、CDw210、CD226、CD281、CD282、CD284和CD286。小鼠单核细胞的示例性表型标记包括但不限于CD11a、CD11b、CD16、CD18、CD29、CD31、CD32、CD44、CD45、CD49d、CD115、CD116、Cdw131、CD281、CD282、CD284、CD286、F4/80和CD49b。在某些实施方案中，单核细胞包括CD11b、CD14或CD16中的一种、两种或三种。在某些实施方案中，单核细胞包括CD14+CD16-单核细胞、CD14+CD16+单核细胞或CD14-CD16+单核细胞。
在一些实施方案中，单核细胞分化成巨噬细胞。在一些实施方案中，单核细胞分化成树突细胞(DC)。可通过本领域已知的任何技术将单核细胞分化成巨噬细胞或DC。例如，可以由巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)诱导单核细胞分化成巨噬细胞。可以由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)与IL-4组合诱导单核细胞分化成DC。
在一些实施方案中，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出一种或多种细胞因子(例如，TNF、IL-12、IFN、GM-CSF、G-CSF、M-CSF或IL-1中的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种)的分泌增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出吞噬作用增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出存活增强。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出分化成巨噬细胞(例如，M1或M2巨噬细胞)增强。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出分化成DC(例如，驻留或迁移的DC和/或在淋巴和非淋巴组织中)增强。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出对肿瘤细胞的细胞毒性增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出肿瘤抗原呈递(例如，吞噬作用后呈递)增加和/或抗原加工增加。在一些实施方案中，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出肿瘤杀伤(例如，通过吞噬作用、裂解、凋亡或产生肿瘤杀伤细胞因子(例如，TNFα))增加。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出以下情况下的一种或两种：通常与效应物功能(例如，吞噬作用、靶细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)增加相关的一种或多种基因的表达增加；或者通常与效应物功能(例如，吞噬作用、靶细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)降低相关的一种或多种基因的表达降低。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出ROS的产生增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出代谢重编程。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出细胞存活机制的诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出细胞死亡机制的诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种、四种或五种：对吞噬检查点的抵抗力增加、趋化因子受体的表达增加以帮助运输、趋化因子的表达增加以募集其他免疫细胞、ECM降解酶(例如，降解肿瘤ECM和/或表现出抗纤维化活性的MMP)的表达增加或增殖增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子和至少一种如本文所述的CAR的单核细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：外源细胞因子表达的持续时间改善、CAR在细胞表面上的稳定性改善、外源细胞因子表达的水平增加和/或外源细胞因子的背景活性降低。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的融合蛋白的单核细胞，包含或表达至少一种本文所述的融合蛋白的单核细胞表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：融合蛋白表达的持续时间改善、融合蛋白在细胞表面上的稳定性改善、融合蛋白表达的水平增加或融合蛋白的背景活性降低。
树突细胞
树突细胞(DC)是骨髓来源的特化抗原呈递细胞，参与启动免疫响应和维持免疫系统对自身抗原的耐受性。树突细胞可在淋巴和非淋巴器官中发现，并且通常被认为来自淋巴或骨髓谱系。
在一些实施方案中，DC包含或表达一种或多种表型标记。DC的示例性表型标记包括但不限于CD11c、CD83、CD1a、CD1c、CD141、CD207、CLEC9a、CD123、CD85、CD180、CD187、CD205、CD281、CD282、CD284、CD286和部分CD206、CD207、CD208和CD209。
未成熟DC可以以抗原捕获能力高、但T细胞刺激能力相对低为特征。炎性介质促进DC成熟。一旦DC达到成熟阶段，相对于未成熟DC，特性就会发生显著变化，诸如抗原捕获能力下降和/或刺激T细胞的能力增加。在一些实施方案中，DC包括或是未成熟DC。在其他实施方案中，DC包括或是成熟DC。
不希望受理论的束缚，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或本文所述的融合蛋白的DC，据信修饰DC细胞以包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白可以允许成熟DC同时表现出抗原捕获能力和T细胞刺激增加。在一些实施方案中，相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC介导肿瘤抗原呈递，例如肿瘤抗原呈递增加。在一些实施方案中，相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC介导肿瘤T细胞刺激，例如T细胞刺激增加。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出一种或多种细胞因子(例如，TNF、IL-12、IFN、GM-CSF、G-CSF、M-CSF或IL-1中的一种、两种、三种、四种、五种、六种或七种)的分泌增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出吞噬作用增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出肿瘤抗原呈递(例如，吞噬作用后呈递)增加、抗原加工增加、抗原交叉呈递增加、T细胞引发增加和/或T细胞刺激。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出以下情况中的一种或两种：有利基因的表达增加或不利基因的表达减少。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出ROS的产生增加。在一些实施方案中，例如相对于不含本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出代谢重编程。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出细胞存活机制的诱导。
在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出细胞死亡机制的诱导。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子或如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子或至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出以下情况中的一种、两种、三种、四种或五种：对吞噬检查点的抵抗力增加、趋化因子受体的表达增加以帮助运输、趋化因子的表达增加以募集其他免疫细胞、ECM降解酶(例如，降解肿瘤ECM和/或表现出抗纤维化活性的MMP)的表达增加或增殖增加。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的外源细胞因子的DC，包含或表达至少一种本文所述的外源细胞因子和至少一种如本文所述的CAR的DC表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：外源细胞因子表达的持续时间改善、CAR在细胞表面上的稳定性改善、外源细胞因子表达的水平增加和/或外源细胞因子的背景活性降低。在一些实施方案中，例如相对于不含如本文所述的融合蛋白的DC，包含或表达至少一种本文所述的融合蛋白的DC表现出以下情况中的一种、两种、三种或四种：融合蛋白表达的持续时间改善、融合蛋白在细胞表面上的稳定性改善、融合蛋白表达的水平增加或融合蛋白的背景活性降低。
免疫细胞修饰的方法
本公开尤其提供了用于修饰免疫细胞(例如，干细胞、单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)的方法，所述方法包括向免疫细胞递送包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸的核酸构建体。所述方法可以包括向免疫细胞(例如，干细胞、单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)递送包含一种或多种编码外源细胞因子和CAR的核酸的核酸构建体。
本公开尤其还提供了用于修饰免疫细胞(例如，干细胞、单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)的方法，所述方法包括向免疫细胞递送包含一种或多种编码融合蛋白或其片段的核酸的核酸构建体。所述方法可以包括向免疫细胞(例如，干细胞、单核细胞、巨噬细胞或树突细胞)递送包含一种或多种编码以下项的核酸的核酸构建体：包含细胞因子、接头和细胞因子受体的融合蛋白。
可以通过物理、化学或生物方法将包含一种或多种编码至少一种如本文所述的外源细胞因子或至少一种如本文所述的融合蛋白的核酸序列的核酸构建体引入免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中。用于将如本文所述的核酸构建体引入免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中的物理方法可以包括电穿孔、磷酸钙沉淀、脂质转染、粒子轰击、显微注射或它们的组合。可以使用商业上可获得的方法(包括电穿孔(Amaxa Nucleofect or-(Amaxa Biosystems,Cologne,Germany)、ECM 830BTX(Ha rvard Instruments,Boston,Mass.)Gene Pulser />(BioRad,Denver,Colo.)或(Eppendort,Hamburg Germany)))将核酸构建体引入免疫细胞中。还可以使用mRNA转染(例如，阳离子脂质体介导的转染、脂质转染、聚合物包封、肽介导的转染或生物射弹颗粒递送系统(诸如“基因枪”)(参见例如Nishikawa等人,Hum Gene The r.,12(8):861-70(2001)，该文献特此以引用方式整体并入))将核酸构建体引入免疫细胞中。
用于将如本文所述的核酸构建体引入免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的生物方法包括使用DNA和RNA载体。病毒载体并且尤其是逆转录病毒载体已经广泛用于将基因插入哺乳动物细胞(例如，人类细胞)中。病毒载体还可以衍生自慢病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒I、腺病毒(例如，Ad5f35)或腺相关病毒(参见例如美国专利号5,350,674和5,585,362，这些专利特此以引用方式整体并入)。逆转录病毒载体诸如慢病毒是实现长期基因转移的合适工具，其允许转基因的长期、稳定整合及其在子代细胞中的繁殖。在一些实施方案中，慢病毒载体包装有Vpx蛋白(例如，如国际公布号WO 2017/044487中所述，该公布特此以引用方式整体并入)。在一些实施方案中，Vpx包含病毒体相关蛋白(例如，病毒复制的辅助蛋白)。在一些实施方案中，Vpx蛋白由2型人免疫缺陷病毒(HIV-2)编码。在一些实施方案中，Vpx蛋白由猿猴免疫缺陷病毒(SIV)编码。在一些实施方案中，用包装有Vpx蛋白的慢病毒载体转染如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)。在一些实施方案中，Vpx抑制如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的至少一种抗病毒因子。在一些实施方案中，例如相对于未包装有Vpx蛋白的慢病毒载体，包装有Vpx蛋白的慢病毒载体表现出如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的转染效率增加。在一些实施方案中，如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)是以下情况中的一种或两种：在用病毒载体(例如，腺病毒载体，例如Ad2载体或Ad5载体(例如，Ad5f35腺病毒载体，例如辅助病毒依赖性Ad5F35腺病毒载体))转染之前用至少一种VPX mRNA电穿孔或转染。
用于将如本文所述的核酸构建体引入免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中的化学方式包括胶体分散系统、大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和基于脂质的系统(例如，水包油乳液、胶束、混合胶束、纳米颗粒、脂质体和lipofectamine-核酸复合物)。
用于递送如本文所述的核酸构建体的示例性系统是基于脂质的系统。如本文所述的核酸构建体可包封在脂质体的水性内部、散布在脂质双层内、经由连接分子附接到脂质体、包埋在脂质体中、与脂质体复合、分散在包含脂质的溶液或悬浮液中、与脂质混合、与胶束复合或以其他方式与脂质缔合。用于本文所述方法的脂质可以是天然存在的或合成的脂质。脂质也可以从商业来源获得。例如，二肉豆蔻基磷脂酰胆碱可以从Sigma(St.Louis,MO)获得；磷酸二鲸蜡脂可以从K&K Laboratories(Plainview,NY)获得；胆固醇可以从Calbiochem-Behring获得；并且二肉豆蔻基磷脂酰甘油可以从Avanti Polar Lipids,Inc.(Birmingham,AL.)获得。脂质在氯仿或氯仿/甲醇中的储备溶液可以储存在约-20℃下。
在本公开的一些实施方案中，核酸构建体是或包括mRNA。在一些实施方案中，可将根据本公开的mRNA合成为未修饰或修饰的mRNA。通常，修饰mRNA以增强稳定性。mRNA的修饰可以包括例如RNA的核苷酸的修饰。因此，根据本公开的修饰的mRNA可以包括例如主链修饰、糖修饰或碱基修饰。在一些实施方案中，修饰mRNA的步骤包括使mRNA包括修饰的核苷酸、5'或3'非翻译区(UTR)的改变、帽结构和/或聚(A)尾。
在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)可含有RNA主链修饰。通常，主链修饰是其中包含在RNA中的核苷酸的主链的磷酸盐被化学修饰的修饰。示例性主链修饰通常包括但不限于选自由以下项组成的组的修饰：甲基膦酸酯、甲基氨基磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯(例如，胞苷5'-O-(1-硫代磷酸酯))、硼烷磷酸酯、带正电荷的胍基团等，这包括用其他阴离子、阳离子或中性基团替换磷酸二酯键。
在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)可含有糖修饰。典型的糖修饰是其含有的核苷酸的糖的化学修饰，包括但不限于选自由以下项组成的组的糖修饰：2'-脱氧-2'-氟-寡核糖核苷酸(2'-氟-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-氟-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸)、2'-脱氧-2'-脱胺-寡核糖核苷酸(2'-氨基-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-氨基-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸)、2'-O-烷基寡核糖核苷酸、2'-脱氧-2'-C-烷基寡核糖核苷酸(2'-O-甲基胞苷5'-三磷酸、2'-甲基尿苷5'-三磷酸)、2'-C-烷基寡核糖核苷酸及其异构体(2'-阿糖胞苷5'-三磷酸、2'-阿糖尿苷5'-三磷酸)或叠氮基三磷酸(2'-叠氮基-2'-脱氧胞苷5'-三磷酸、2'-叠氮基-2'-脱氧尿苷5'-三磷酸)。
在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)可含有核苷酸的碱基的修饰(碱基修饰)。含有碱基修饰的修饰的核苷酸也称为碱基修饰的核苷酸。
通常，mRNA合成包括在N-末端(5')添加“帽”和在C-末端(3')添加“尾”。帽的存在对于提供对在大多数真核细胞中发现的核酸酶的抗性很重要。“尾”的存在用于保护mRNA免受核酸外切酶降解。
因此，在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)包括5'帽结构。通常如下添加5'帽：首先，RNA末端磷酸酶从5'核苷酸除去一个末端磷酸基团，留下两个末端磷酸盐；然后经由鸟苷酰转移酶将三磷酸鸟苷(GTP)添加到末端磷酸盐，产生5'三磷酸键；然后通过甲基转移酶甲基化鸟嘌呤的7-氮。帽结构的示例包括但不限于m7G(5')ppp(5'(A,G(5')ppp(5')A和G(5')ppp(5')G。在一些实施方案中，帽包括Cap0结构。cap0结构缺少附接到碱基1和2的核糖的2'-O-甲基残基。在一些实施方案中，帽包括AGCap1结构。AGCap1结构在碱基2处具有2'-O-甲基残基。在一些实施方案中，帽包括Cap2结构。Cap2结构具有附接到碱基2和3的2'-O-甲基残基。在一些实施方案中，帽结构包括AGCap1、m6AGCap1或抗反向帽类似物(ARCA)。在一些实施方案中，本公开的修饰的mRNA包含m6AGCap1和包含假尿苷(PsU)的修饰的核苷酸。
在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)包括3'聚(A)尾结构。mRNA的3'末端上的聚(A)尾通常包括约10至400个腺苷核苷酸(SEQ ID NO:176)(例如，约100至400个腺苷核苷酸、约10至200个腺苷核苷酸、约10至150个腺苷核苷酸、约10至100个腺苷核苷酸、约20至70个腺苷核苷酸或约20至60个腺苷核苷酸)。在一些实施方案中，mRNA包括3'聚(C)尾结构。mRNA的3'末端上的合适的聚(C)尾通常包括约10至200个胞嘧啶核苷酸(SEQ ID NO:177)(例如，约10至150个胞嘧啶核苷酸、约10至100个胞嘧啶核苷酸、约20至70个胞嘧啶核苷酸、约20至60个胞嘧啶核苷酸或约10至40个胞嘧啶核苷酸)。可将聚(C)尾添加到聚(A)尾，或者聚(C)可替代聚(A)尾。
在一些实施方案中，本公开的mRNA(例如，编码外源细胞因子的mRNA、编码CAR的mRNA或编码融合蛋白的mRNA)包括5'和/或3'非翻译区。在一些实施方案中，5'非翻译区包括影响mRNA的稳定性或翻译的一个或多个元件，例如铁响应元件。在一些实施方案中，5'非翻译区的长度可在约50与500个核苷酸之间。
在一些实施方案中，3'非翻译区包括聚腺苷酸化信号、影响mRNA在细胞中定位的稳定性的蛋白质的结合位点或一个或多个miRNA的结合位点中的一种或多种。在一些实施方案中，3'非翻译区的长度可介于50与500个核苷酸之间或更长。
在修饰期间免疫细胞的处理和培养
在一些实施方案中，本公开的方法包括在修饰免疫细胞的过程中处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的一个或多个步骤。
在一些实施方案中，本公开的方法包括用由体外转录的mRNA激活的途径的调节剂处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的步骤。体外转录的(IVT)mRNA被各种内体先天免疫受体(Toll样受体3(TLR3)、TLR7和TLR8)和细胞质先天免疫受体(RNA激活的蛋白激酶(PKR)、视黄酸诱导型基因I蛋白(RIG-I)、黑素瘤分化相关蛋白5(MDA5)和2'-5'-寡腺苷酸合酶(OAS))识别。通过这些不同途径进行信号传导产生与1型干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、IL-12和转录程序级联的激活相关的炎症。总之，这些创造了为诱导特定免疫响应做好准备的促炎微环境。此外，下游效应(诸如真核翻译起始因子2α(eIF2α)磷酸化导致的翻译减慢、核糖核酸酶L(RNaseL)导致的RNA降解增强以及自我扩增mRNA的复制的过表达和抑制)与IVT mRNA的药代动力学和药效动力学相关。
在一些实施方案中，由体外转录的mRNA激活的途径的调节剂包括RNase抑制剂。在一些实施方案中，由体外转录的mRNA激活的途径的调节剂包括RNaseL、RNase T2或RNase1抑制剂。在一些实施方案中，由体外转录的mRNA激活的途径的调节剂包括RNaseL抑制剂。在一些实施方案中，RNaseL抑制剂包括舒尼替尼。在一些实施方案中，RNaseL抑制剂包括ABCE1。
在一些实施方案中，相对于未用RNaseL抑制剂处理的相同类型的经修饰的免疫细胞中的mRNA稳定性，用RNaseL抑制剂处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞中的mRNA稳定性。在一些实施方案中，相对于未用RNaseL抑制剂处理的相同类型的经修饰的免疫细胞中的外源细胞因子表达，用RNaseL抑制剂处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞中的外源细胞因子表达。在一些实施方案中，相对于未用RNaseL抑制剂处理的相同类型的经修饰的免疫细胞中的融合蛋白表达，用RNaseL抑制剂处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞中的融合蛋白表达。在一些实施方案中，相对于未用RNaseL抑制剂处理的相同类型的经修饰的免疫细胞中的效应物活性，用RNaseL抑制剂处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞中的效应物活性。
在本公开的一些实施方案中，处理免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的步骤发生在将mRNA递送到免疫细胞的步骤之前。
在一些实施方案中，本公开的方法包括用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的步骤。在一些实施方案中，细胞因子包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNFα、IL-6、STNGL、LPS、CD40激动剂、4-1BB配体、重组4-1BB、CD19激动剂、TLR激动剂(例如，TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8或TLR-9)、TGF-β(例如，TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3)、糖皮质激素、免疫复合物、白介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)、TNF-β、CD154、淋巴毒素β(LT-β)、A增殖诱导配体(APRIL)、CD70、CD153、糖皮质激素诱导的TNF受体配体(GITRL)、肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)、OX40L(CD252)、TALL-1(肿瘤坏死因子配体超家族成员13B-TNFSF13B)、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)、TNF相关凋亡弱诱导剂(TWEAK)、TNF相关活化诱导细胞因子(TRANCE)、红细胞生成素(Epo)、甲状腺过氧化物酶前体(Tpo)、FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT-3L)、干细胞因子(SCF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、裂殖子表面蛋白(MSP)、含核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白(NOD)配体(例如，NOD1、NOD2或NOD1/2激动剂)、RIG-I样受体(RLR)配体(例如，5'ppp-dsRNA、3p-hpRNA、聚(I:C)或聚(dA:dT))、C型凝集素受体(CLR)配体(例如，凝胶多糖、β-葡聚糖、HKCA、海带多糖、石耳素、硬葡聚糖、可分散WGP、可溶WGP、酵母聚糖、耗尽酵母聚糖、呋喃甲醛、b-GlcCer、GlcC14C18、HKMT、TDB、TDB-HS15或TDM)、环状二核苷酸传感器配体(例如，C-Gas激动剂或干扰素基因刺激剂(STING)配体)、炎性体诱导剂(例如，明矾、ATP、CPPD晶体、疟原虫色素、MSU晶体、纳米SiO2、尼日利亚菌素或TDB)、芳香烃(AhR)配体(例如，FICZ、靛玉红、ITE或L-犬尿氨酸)、α-蛋白激酶1(ALPK1)配体、多PRR配体、NFKB/NFAT活化剂(例如，刀豆蛋白A、离子霉素、PHA-P或PMA)或它们的组合。在一些实施方案中，细胞因子包括IFN-β。
在本公开的一些实施方案中，培养免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的步骤发生在将mRNA递送到免疫细胞的步骤之后。
在一些实施方案中，相对于未用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养的相同类型的经修饰的免疫细胞，用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞的活力。在一些实施方案中，相对于未用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养的相同类型的经修饰的免疫细胞，用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞的蛋白质(例如，外源细胞因子、CAR或融合蛋白)表达。在一些实施方案中，相对于未用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养的相同类型的经修饰的免疫细胞，用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了蛋白质(例如，外源细胞因子、CAR或融合蛋白)表达的寿命。在一些实施方案中，相对于未用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养的相同类型的经修饰的免疫细胞，用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞的效应物活性。在一些实施方案中，相对于未用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养的相同类型的经修饰的免疫细胞，用细胞因子或免疫刺激重组蛋白培养经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)增加了经修饰的免疫细胞的促炎(M1)极化。
经修饰的免疫细胞
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)通过本公开的方法制备。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出活力增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出编码外源细胞因子和/或CAR的mRNA的表达增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出外源细胞因子和/或CAR表达增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出编码外源细胞因子和/或CAR的mRNA的寿命增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出外源细胞因子和/或CAR的寿命增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出效应物活性增加。在一些实施方案中，相对于包含编码外源细胞因子和/或CAR的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的外源细胞因子和/或CAR的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出促炎(M1)极化增加。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)通过本公开的方法制备。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出活力增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出编码融合蛋白的mRNA的表达增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出融合蛋白表达增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出编码融合蛋白的mRNA的寿命增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出融合蛋白的寿命增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出效应物活性增加。在一些实施方案中，相对于包含编码融合蛋白的未修饰的mRNA的相同类型的经修饰的免疫细胞，包含编码如本文提供的融合蛋白的修饰的mRNA的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)表现出促炎(M1)极化增加。
测定
可进行多种测定以确认免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中如本文所述的核酸构建体的存在。例如，此类测定包括本领域技术人员熟知的分子生物学测定，诸如Southern和Northern印迹、RT-PCR和PCR；以及生物化学测定，诸如例如通过免疫学手段(ELISA和蛋白质印迹)检测特定肽的存在或不存在。本公开的其他测定包括例如荧光激活细胞分选术(FACS)、免疫荧光显微术、MSD细胞因子分析、质谱(MS)、RNA-Seq和功能测定。
可进行多种测定以确定经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的各种特征，诸如但不限于免疫细胞活力、核酸表达、核酸寿命、蛋白质(例如，外源细胞因子、CAR或融合蛋白)表达、蛋白质(例如，外源细胞因子、CAR或融合蛋白)寿命、效应物活性和促炎(M1)极化。例如，此类测定包括流式细胞术、定量PCR和体外功能测定，诸如细胞因子/趋化因子分泌、吞噬作用和靶肿瘤细胞的特异性裂解测定。
外源细胞因子
在一些实施方案中，本公开的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)不包含融合蛋白。在一些实施方案中，本公开的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)包含至少一种外源细胞因子和至少一种嵌合抗原受体(CAR)。如本文所用，术语“外源细胞因子”是指由于将编码细胞因子的外源核酸物质(例如，DNA或RNA)引入免疫细胞中而产生的细胞因子。在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括促炎(M1)细胞因子。在一些实施方案中，促炎细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23或GM-CSF。在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括抗炎(M2)细胞因子。在一些实施方案中，抗炎细胞因子是或包括IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。在一些实施方案中，细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。在一些实施方案中，细胞因子选自表1。
在一些实施方案中，本发明的外源细胞因子包含与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列(例如，表2a和表2b中的序列)。在一些实施方案中，本发明的外源细胞因子包括包含工程化氨基酸序列(例如，表6中的序列)的细胞因子。在一些实施方案中，工程化细胞因子氨基酸序列衍生自内源细胞因子序列。
在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括环状排列。环状排列是蛋白质的一种型式，其中氨基酸部分被重新排列，使得内源蛋白质中间的氨基酸区域反而在N末端或C末端，但所得蛋白质仍然具有与内源蛋白质相似的整体三维形状。在一些实施方案中，相对于包含与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列的外源细胞因子，包含细胞因子的环状排列的外源细胞因子将具有增加的细胞因子与其对应的细胞因子受体之间的结合。在一些实施方案中，相对于包含与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列的外源细胞因子，包含细胞因子的环状排列的外源细胞因子将具有增加的信号传导。在一些实施方案中，本发明的外源细胞因子包含IL-1β、IL-4、IL-10或IL-13的环状排列。
在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括单链细胞因子。如本文所用，单链细胞因子包含融合在一起的细胞因子的两个或更多个拷贝。在一些实施方案中，单链细胞因子中细胞因子的两个或更多个拷贝被接头分开。在一些实施方案中，单链细胞因子允许本公开的外源细胞因子模拟当与其对应的细胞因子受体结合时充当多聚体的内源细胞因子。在一些实施方案中，本发明的外源细胞因子包含含有IFN-γ、TNF-α、IL-12或IL-10的两个或更多个拷贝的单链细胞因子。
在一些实施方案中，外源细胞因子是或包括单体细胞因子。如本文所用，单体细胞因子已被工程化，使得其不需要多聚化(例如，二聚化或三聚化)来结合其对应的细胞因子受体。在一些实施方案中，本发明的外源细胞因子包含含有IFN-γ、TNF-α、IL-12或IL-10的工程化型式的单体细胞因子。
在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子包含与选自表2a、表2b或表6的序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的外源细胞因子由包含与选自表4a、表4b或表7的序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
融合蛋白
如本文所用的术语“融合蛋白”是指人工嵌合蛋白，其包含与对应的受体亚基中的至少一个融合的细胞因子，使得细胞因子可以分子内结合其栓系受体并诱导下游信号传导。融合蛋白可用作例如用过继性细胞转移进行的疗法。例如，在一些实施方案中，将免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)从患者(例如，从血液、肿瘤或腹水)中取出并对其进行修饰，使得它们表达融合蛋白。在一些实施方案中，然后将此类经修饰的免疫细胞重新引入同一或不同的患者中作为治疗剂。
在一些实施方案中，融合蛋白可包含以下项中的一种或多种：一种或多种细胞因子、一种或多种接头和一种或多种细胞因子受体(见图1)。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白是膜结合的。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白不是膜结合的。
在实施方案中，本公开的融合蛋白还包含信号肽。在一些实施方案中，融合蛋白从N末端到C末端包含：信号肽、细胞因子、接头和细胞因子受体(见图2)。
在一些实施方案中，融合蛋白在细胞因子与细胞因子受体之间包含接头。本文所用的术语“接头”是指在本发明的融合蛋白中的多肽链中将细胞因子连接到细胞因子受体上的任何寡肽或多肽。在一些实施方案中，接头可包含至多300个氨基酸、优选5至100个氨基酸且最优选5至30个氨基酸。
在一些实施方案中，包含融合蛋白的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可包含一种或多种控制系统，包括但不限于：安全开关(例如，接通开关、断开开关、自杀开关)、转录控制(例如，细胞特异性启动子、细胞状态特异性启动子、融合蛋白活化下游的启动子、内源信号传导途径下游的启动子或药物诱导型转录)、融合蛋白mRNA的转录后控制(例如，用内源或重组miRNA进行的基于RNA的抑制)或融合蛋白的结构或稳定性的翻译后控制(例如，其细胞内结构域通过药物/光诱导型缔合(以允许信号传导)或解离(以抑制信号传导)与完整结构有条件地缔合的融合蛋白，或其稳定性是药物调节的以用于诱导型稳定(以允许信号传导)或降解(以抑制信号传导)的融合蛋白)。这些控制系统可以组合以产生逻辑门，例如AND门(例如，具有融合蛋白诱导型启动子和以药物依赖性方式缔合的胞质结构域的融合蛋白，因此需要融合蛋白活化和小分子的存在)、OR门(例如，在融合蛋白活化或小分子添加后具有转录活性的启动子的控制下的融合蛋白)和/或NOT门(例如，其mRNA被在天然免疫细胞信号传导状态中表达的内源miRNA降解的融合蛋白(诸如被特定细胞因子信号传导途径上调的miRNA，因此仅在不存在该细胞因子的情况下表达融合蛋白))。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞(例如，修饰的干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)通过在其中表达融合蛋白而产生。在一些实施方案中，免疫细胞包含融合蛋白，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体，其中所述免疫细胞包括干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且其中所述细胞因子结合所述细胞因子受体。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含选自表1的细胞因子和选自表1中同一行的对应受体1。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含选自表1的细胞因子和选自表1中同一行的对应受体2/共受体。
表1—细胞因子和对应的受体
细胞因子 M1/M2 受体1 受体2或共受体
IFN-ɑ2 M1 IFNAR1 IFNAR2
IFN-β M1 IFNAR1 IFNAR2
IFN- M1 IFNGR1 IFNGR2
TNF-ɑ M1 TNFR1 TNFR2
IL-1β M1 IL-1R1 IL-1R3
IL-6 M1 IL-6Rɑ gp130
IL-12 M1 IL-12-Rβ1 IL-12-Rβ2
IL-4 M2 IL-4Rɑ IL-2Rc或IL-13Rɑ1
IL-10 M2 IL-10R1 IL-10R2
IL-13 M2 IL-13Rɑ1 IL-4Rɑ
IL-18 M2 IL-18Rɑ IL-18Rβ
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含白介素10(IL-10)、接头和白介素10受体(IL10R)。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含干扰素β(IFNβ)、接头和干扰素-α/β受体(IFNAR)。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)还包含本公开的嵌合抗原受体(CAR)。
本公开还提供了包含编码融合蛋白的核酸序列(例如，分离的核酸序列)的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)，其中所述核酸序列包含编码细胞因子的核酸序列、编码接头的核酸序列和编码细胞因子受体的核酸序列，其中所述细胞是表达所述融合蛋白的干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。
在一些实施方案中，融合蛋白包含可操作地连接到融合蛋白的另一结构域的细胞因子，诸如细胞因子受体，以在免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中表达。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白在经修饰的免疫细胞(例如，巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的表面表达。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白诱导促炎表型，如细胞因子产生、基因表达变化、细胞表面标记和/或功能测定所指示。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白诱导抗炎表型，如细胞因子产生、基因表达变化、细胞表面标记和/或功能测定所指示。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表9的序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表10的序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)随时间推移维持促炎表型。在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)在用编码所述融合蛋白的核酸修饰免疫细胞后至少4小时、2天、4天、7天、14天和/或28天维持促炎表型。在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)比通过用可溶性细胞因子预处理诱导的免疫细胞更长地维持促炎表型。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)随时间推移维持抗炎表型。在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)在用编码所述融合蛋白的核酸修饰免疫细胞后至少4小时、2天、4天、7天、14天和/或28天维持抗炎表型。在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)比通过用可溶性细胞因子预处理诱导的免疫细胞更长地维持抗炎表型。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)在受到抗炎细胞因子攻击时维持促炎表型和/或以其他方式抵抗颠覆。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞对环境细胞因子的敏感性通过用增加浓度的抗炎细胞因子处理包含促炎融合蛋白的经修饰的免疫细胞而产生促炎标记的剂量-响应曲线来测量。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞对环境细胞因子的敏感性通过用增加浓度的促炎细胞因子处理包含促炎融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，量化可溶性IFN-β对包含IFN-β融合蛋白的经修饰的免疫细胞的作用)而产生促炎标记的剂量-响应曲线来测量。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)在受到促炎细胞因子攻击时维持抗炎表型和/或以其他方式抵抗颠覆。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞对环境细胞因子的敏感性通过用增加浓度的促炎细胞因子处理包含抗炎融合蛋白的经修饰的免疫细胞而产生抗炎标记的剂量-响应曲线来测量。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞对环境细胞因子的敏感性通过用增加浓度的抗炎细胞因子处理包含抗炎融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，量化可溶性IL-10对包含IL-10融合蛋白的经修饰的免疫细胞的作用)而产生抗炎标记的剂量-响应曲线来测量。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)对邻近细胞具有最小的影响。在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)对未修饰的细胞(例如，不包含本公开的融合蛋白的免疫细胞)的作用可以通过将经修饰的免疫细胞与未经修饰的免疫细胞共培养并使用流式细胞术来分析未修饰的细胞中促炎和抗炎标记的表达来测试。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞和未经修饰的免疫细胞可以在其中经修饰的免疫细胞和未经修饰的免疫细胞相互接触的培养皿中共培养。在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞和未经修饰的免疫细胞可以在其中经修饰的免疫细胞和未经修饰的免疫细胞被跨孔测定膜分开的培养皿中共培养。在一些实施方案中，用于测试经修饰的免疫细胞对未经修饰的免疫细胞的作用的阳性对照包含表达可以扩散以刺激邻近细胞的可溶性细胞因子而不是本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞。
在一些实施方案中，包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)对邻近细胞具有最小的细胞毒性作用。在一些实施方案中，修饰免疫细胞以包含本公开的融合蛋白对经修饰的免疫细胞没有细胞毒性。在一些实施方案中，检查来自经修饰的免疫细胞的RNAseq数据以确定是否存在指示细胞毒性作用的基因上调。
在一些实施方案中，相对于包含CAR但不包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白在还包含CAR的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中的表达不会降低经修饰的免疫细胞的靶向效应物功能(例如，吞噬作用、靶向细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)。在一些实施方案中，相对于包含CAR但不包含本公开的融合蛋白的经修饰的免疫细胞，所述融合蛋白在还包含CAR的经修饰的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中的表达增加了经修饰的免疫细胞的靶向效应物功能(例如，吞噬作用、靶向细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌)。
细胞因子
本公开提供了包含细胞因子的融合蛋白。在一些实施方案中，细胞因子是或包括促炎(M1)细胞因子。在一些实施方案中，促炎细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23或GM-CSF。在一些实施方案中，细胞因子是或包括抗炎(M2)细胞因子。在一些实施方案中，抗炎细胞因子是或包括IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。在一些实施方案中，细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。在一些实施方案中，细胞因子选自表1。
在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列(例如，表2a和表2b中的序列)的细胞因子。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有工程化氨基酸序列(例如，表6中的序列)的细胞因子。在一些实施方案中，工程化细胞因子氨基酸序列衍生自内源细胞因子序列。
在一些实施方案中，工程化细胞因子是或包括环状排列。环状排列是蛋白质的一种型式，其中氨基酸部分被重新排列，使得内源蛋白质中间的氨基酸区域反而在N末端或C末端，但所得蛋白质仍然具有与内源蛋白质相似的整体三维形状。在一些实施方案中，相对于包含含有与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列的细胞因子的融合蛋白，包含细胞因子的环状排列的融合蛋白将具有增加的细胞因子和细胞因子受体之间的结合。在一些实施方案中，相对于包含含有与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列的细胞因子的融合蛋白，包含细胞因子的环状排列的融合蛋白将具有增加的信号传导。在一些实施方案中，相对于包含含有与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列的细胞因子的融合蛋白，包含细胞因子的环状排列的融合蛋白包含较短的接头。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含IL-1β、IL-4、IL-10或IL-13的环状排列。
在一些实施方案中，工程化细胞因子是或包括单链细胞因子。如本文所用，单链细胞因子包含融合在一起的细胞因子的两个或更多个拷贝。在一些实施方案中，单链细胞因子中细胞因子的两个或更多个拷贝被接头分开。在一些实施方案中，单链细胞因子允许本公开的融合蛋白模拟当与细胞因子受体结合时充当多聚体的内源细胞因子。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有IFN-γ、TNF-α、IL-12或IL-10的两个或更多个拷贝的单链细胞因子。
在一些实施方案中，工程化细胞因子是或包括单体细胞因子。如本文所用，单体细胞因子已被工程化，使得其不需要多聚化(例如，二聚化或三聚化)来结合其对应的细胞因子受体。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有IFN-γ、TNF-α、IL-12或IL-10的工程化型式的单体细胞因子。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表2a、表2b或表6的序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表4a、表4b或表7的序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
接头
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含接头。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白在细胞因子与细胞因子受体之间包含接头。在一些实施方案中，接头是柔性接头。在一些实施方案中，柔性接头主要包含非极性小氨基酸(例如丝氨酸或苏氨酸)或极性小氨基酸(例如甘氨酸)。在一些实施方案中，柔性接头相对于已知接头包含氨基酸取代(例如，赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和/或天冬酰胺)以便改善接头的溶解性。在一些实施方案中，使用圆二色光谱法测定接头的柔性，以测试接头是否折叠成螺旋(即，刚性结构)或非结构化(即，柔性)卷曲。在一些实施方案中，接头是可裂解接头。在一些实施方案中，接头包含5-50个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含19-26个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含26个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为至少90埃。在一些实施方案中，接头包含选自甘氨酸(G)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、赖氨酸(K)、脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、谷氨酰胺(Q)、天冬氨酸(D)、天冬酰胺(N)或丙氨酸(A)的氨基酸。
在一些实施方案中，接头是或包括选自由以下项组成的组的接头：(G4S)n接头(其中n＝1-5)(SEQ ID NO:170)、Whitlow接头和接头26。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的接头序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的接头序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
细胞因子受体
本公开提供了包含细胞因子受体的融合蛋白。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括促炎(M1)细胞因子受体。在一些实施方案中，促炎细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα或CSF2-Rβ。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括抗炎(M2)细胞因子受体。在一些实施方案中，抗炎细胞因子受体是或包括IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。在一些实施方案中，细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。
在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有与内源细胞因子相同的线性氨基酸序列(例如，表3a和表3b中的序列)的细胞因子受体。在一些实施方案中，本发明的融合蛋白包含含有工程化氨基酸序列的细胞因子受体。在一些实施方案中，工程化细胞因子氨基酸序列衍生自内源细胞因子序列。
许多细胞因子(包括IFN-β和IL-10)通过异二聚体受体复合物进行信号传导。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含细胞因子和任一细胞因子受体亚基(见表1)。在一些实施方案中，本公开的细胞因子将结合其栓系受体亚基(与细胞因子一起包括在融合蛋白中的受体亚基)，然后募集内源表达的第二受体亚基。例如，包含IFN-β和IFNAR-1的融合蛋白将募集内源IFNAR-2。另选地，包含IFN-β和IFNAR-2的融合蛋白将募集内源IFNAR-1。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含细胞因子和两种受体亚基(例如，选自表1的细胞因子以及来自表1中同一行的受体1和受体2)。在一些实施方案中，包含细胞因子和两种受体亚基的本公开的融合蛋白还在受体亚基之间包含可裂解接头。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表3a或表3b的序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表5a或表5b的序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
信号肽
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含信号肽。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白在N末端包含信号肽。在一些实施方案中，编码信号肽的核酸包含编码信号肽的核酸。在一些实施方案中，信号肽是或包括人信号肽。在一些实施方案中，本公开的信号肽来自膜表达或分泌的蛋白质。在一些实施方案中，本公开的信号肽来自膜表达或分泌的细胞因子。在一些实施方案中，本公开的信号肽是或包括产生工程化蛋白质的细胞膜定位的任何信号肽。在一些实施方案中，信号肽包含CD8信号肽。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少80％同一的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少85％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少96％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少97％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少98％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列至少99％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白包含与选自表8的信号肽序列相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少80％同一的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少85％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少90％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少95％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少96％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少97％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少98％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列至少99％相同的序列的一个或多个核酸编码。在一些实施方案中，本公开的融合蛋白由包含与选自表8的信号肽序列相同的序列的一个或多个核酸编码。
嵌合抗原受体(CAR)
如本文所用的术语“嵌合抗原受体”或“CAR”是指被工程化以在免疫效应细胞上表达并且特异性靶向细胞和/或结合抗原的人工细胞表面受体。CAR可用作例如用过继性细胞转移进行的疗法。例如，在一些实施方案中，将免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞和/或树突细胞)从患者(例如，从血液、肿瘤或腹水)中取出并对其进行修饰，使得它们表达对特定形式的抗原特异的受体。在一些实施方案中，然后将此类经修饰的免疫细胞重新引入同一或不同的受试者中作为治疗剂。在一些实施方案中，已经表达对抗原例如肿瘤相关抗原具有特异性的CAR。在一些实施方案中，CAR包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域。
在一些实施方案中，经修饰的免疫细胞(例如，修饰的干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)通过在其中表达CAR而产生。在一些实施方案中，免疫细胞包括含有细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域的CAR，其中所述免疫细胞包括干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。
在一些实施方案中，CAR可进一步包含以下项中的一种或多种：一个或多个细胞外前导结构域、一个或多个细胞外铰链结构域和一个或多个细胞内共刺激结构域。
在一些实施方案中，CAR在细胞外结构域与跨膜结构域之间包含间隔区结构域或铰链。在一些实施方案中，CAR在细胞内结构域与跨膜结构域之间包含间隔区结构域或铰链。如本文所用，术语“间隔区结构域”或“铰链”是指起在多肽链中将跨膜结构域连接到细胞外结构域或细胞内结构域作用的任何寡肽或多肽。在一些实施方案中，间隔区结构域或铰链可包含至多300个氨基酸、优选10至100个氨基酸且最优选25至50个氨基酸。一些实施方案中，短寡肽或多肽接头(优选长度在2至10个氨基酸之间)可在CAR的跨膜结构域与细胞内结构域之间形成连接。接头的示例包括甘氨酸-丝氨酸双联体。
在一些实施方案中，包含CAR的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可包含一种或多种控制系统，包括但不限于：安全开关(例如，接通开关和断开开关、自杀开关)；逻辑门，例如AND门(例如，两种或更多种CAR，它们各自缺乏一个或多个信号传导结构域，使得需要活化两个/所有CAR才能实现完整的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)活化或功能)、OR门(例如，两种或更多种CAR，各自具有细胞内结构域，诸如CD3ζ和共刺激结构域)和/或NOT门(例如，两种或更多种CAR，它们中的一种包括拮抗其他CAR的功能的抑制结构域)。
本公开还提供了包含编码CAR的核酸序列(例如，分离的核酸序列)的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)，其中所述核酸序列包含编码细胞外结构域的核酸序列、编码跨膜结构域的核酸序列和编码细胞内结构域的核酸序列，其中所述细胞是表达CAR的干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞。
在一些实施方案中，CAR包含可操作地连接到CAR的另一结构域(诸如跨膜结构域或细胞内结构域)的细胞外结构域，以在免疫细胞中表达。在一些实施方案中，编码细胞外结构域的核酸可操作地连接到编码跨膜结构域的核酸，并且编码跨膜结构域的核酸可操作地连接到编码细胞内结构域的核酸。
在一些实施方案中，包含CAR的免疫细胞的效应物活性针对包含特异性结合CAR的抗原结合结构域的抗原的靶细胞。在一些实施方案中，针对靶细胞的靶向效应物活性是或包括吞噬作用、靶向细胞毒性、抗原呈递或细胞因子分泌。
在一些实施方案中，本文所述的CAR包含抑制本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)中的抗吞噬信号传导的至少一个结构域(例如，细胞外结构域、跨膜结构域和/或细胞内结构域)。在一些实施方案中，本文所述的CAR例如通过增强对CD47和/或SIRPα活性的抑制来改善本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的效应物活性。在一些实施方案中，本文所述的CAR结合例如CD47并且充当显性负性受体，从而抑制SIRPα活性(例如，CD47沉积)。在一些实施方案中，本文所述的结合SIRPα的CAR例如包含活化受体(例如，包含CD3z细胞内结构域)。在一些实施方案中，本文所述的CAR抑制CD47和SIRPα的至少一种相互作用。在一些实施方案中，CAR是或包括吞噬逻辑门。
在一些实施方案中，本文所述的免疫细胞(例如，包含或表达本文所述的外源细胞因子、融合蛋白和/或CAR)包含或表达以下项的至少一种变体或片段：SIRPα(例如，显性负性SIRPα或SIRPα的高亲和力工程化变体(例如，CV1))、5F9 scFv、B6H12 scFv(例如，人源化B6H12 scFv)、PD1(例如，显性负性PD1或HAC-I)、抗PD1 scFv(例如，E27或德瓦鲁单抗(durvalumab))、Siglec-10、Siglec-9、Siglec-11和/或SHP-1。在一些实施方案中，变体或片段包含突变的细胞内结构域。在一些实施方案中，变体或片段不包含或表达至少一个细胞内结构域(例如，免疫细胞包含或表达抗CD47 scFv、CD8铰链结构域和CD8跨膜)。在一些实施方案中，本文所述的免疫细胞(例如，包含或表达本文所述的外源细胞因子、融合蛋白和/或CAR)包含显性负性受体，例如阻断抑制性检查点。
在一些实施方案中，本文所述的CAR进一步包含切割肽(例如，P2A、F2A、E2A和/或T2A肽)和至少一种包含抗吞噬信号传导的至少一个抑制结构域的第二CAR。在一些实施方案中，至少一种第二CAR包含SIRPα(例如，SIRPα的高亲和性工程化变体(例如，CV1))、5F9scFv、B6H12 scFv(例如，人源化B6H12 scFv)或CD47结合细胞外结构域或其片段。在一些实施方案中，至少一种第二CAR包含SIRPα跨膜结构域或其片段。在某些实施方案中，第二CAR进一步包含铰链结构域(例如，CD8铰链结构域)。在某些实施方案中，至少一种第二CAR包含：(i)前导序列(例如，CD8前导序列)；ii)细胞外结构域(例如，SIRPα、CV1、5F9 scFv或B6H12 scFv(例如，人源化B6H12 scFv)细胞外结构域)；以及ii)跨膜结构域(例如，SIRPα跨膜结构域)。在一些实施方案中，本文所述的CAR进一步包含切割肽(例如，P2A肽)和至少一种标记蛋白(例如，CD20或其片段、CD19或其片段、NGFR或其片段、合成肽和/或荧光蛋白)。
在一些实施方案中，本文所述的免疫细胞(例如，包含或表达本文所述的外源细胞因子、融合蛋白和/或CAR)包含或表达一个或多个磷酸酶死亡结构域(例如，磷酸酶死亡Shp1磷、酸酶死亡72-5ptase(INPP5E)、磷酸酶死亡Shp2和/或磷酸酶死亡SHIP-1结构域)和/或组成型活性激酶结构域(例如，组成型活性LYN结构域)。一些实施方案中，本文所述的CAR进一步包含切割肽(例如，P2A、F2A、E2A和/或T2A肽)和一个或多个磷酸酶死亡结构域(例如，磷酸酶死亡Shp1磷、酸酶死亡72-5ptase(INPP5E)、磷酸酶死亡Shp2和/或磷酸酶死亡SHIP-1结构域)和/或组成型活性激酶结构域(例如，组成型活性LYN结构域)。
细胞外结构域
本公开提供了包含细胞外结构域的嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中，细胞外结构域包含Fc受体(FcR)细胞外结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域包含toll样受体(TLR)细胞外结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域包含前导结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域包含抗原结合结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域包含铰链结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域包含FcR细胞外结构域、TLR细胞外结构域、前导结构域、抗原结合结构域和铰链结构域中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。
FcR细胞外结构域
在一些实施方案中，FcR细胞外结构域包含全长FcR细胞外结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域包含全长FcR细胞外结构域的一部分。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域(或其部分)是或包括人FcR细胞外结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域包含CD64(FcγRI)、CD32a(FcγRIIa)、CD32b(FcγRIIb)、CD32c、CD16a(FcγRIIIa)、CD16b(FcγRIIIb)、FcεRI、FcεRII或FcαRI(CD89)结构域。
TLR细胞外结构域
在一些实施方案中，TLR细胞外结构域包含全长TLR细胞外结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域包含全长TLR细胞外结构域的一部分。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域(或其部分)是或包括人TLR细胞外结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域包含TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8或TLR9结构域。
前导结构域
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个细胞外前导结构域。在一些实施方案中，编码CAR的核酸包含编码细胞外前导结构域的核酸序列，但细胞外前导结构域在CAR在免疫细胞中表达之前从CAR切割下来。在一些实施方案中，细胞外前导结构域是或包括人细胞外前导结构域。在一些实施方案中，细胞外前导结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，细胞外前导结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，细胞外前导结构域包含CD8细胞外前导结构域。在一些实施方案中，细胞外前导结构域包含来自刺激或共刺激结构域(例如，TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、ALK、AXL、DDR2、EGFR、EphA1、INSR、cMET、MUSK、PDGFR、PTK7、RET、ROR1、ROS1、RYK、TIE2、TRK、VEGFR、CD40、CD19、CD20、41BB、CD28、OX40、GITR、TREM-1、TREM-2、DAP12、MR、ICOS、MyD88结构域)的前导结构域。
抗原结合结构域
在一些实施方案中，CAR包含与例如靶细胞上的抗原结合的抗原结合结构域。在一些实施方案中，CAR包含与和病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、自身免疫疾病和/或癌细胞相关的抗原结合的抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域识别充当靶细胞上与特定疾病状态相关的细胞表面标记的抗原。
在一些实施方案中，抗原结合结构域与肿瘤抗原(诸如对所关注的肿瘤或癌症特异的抗原)结合。在一些实施方案中，肿瘤抗原包含一个或多个抗原性癌表位。在一些实施方案中，肿瘤抗原包含CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2亚群1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLEC L1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PR SS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSE A-4)；CD20；叶酸受体α；受体酪氨酸-蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(前体，巨蛋白因子)亚基β型9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(BCR)和艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同系物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；封闭蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类第5组成员D(GPRC5D)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的己糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ交替阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白(WT1)；癌/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SP A17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos-相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺蛋白；存活蛋白；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳糖凝集素8)，由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MART1)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位裂点；黑素瘤凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRS S2)ETS融合基因)；N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期蛋白B1；v-myc禽髓细胞组织增生病毒致癌基因成神经细胞瘤衍生的同系物(MYCN)；Ras同系物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P4501B1(CYP1B1)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟因子)，由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TES1)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终末产物受体(RAGE-1)；肾泛素1(RU1)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头瘤病毒E6(HPVE6)；人乳头瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变热休克蛋白70-2(muthsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIR1)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有EGF样模块的粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；或者免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。在某些实施方案中，肿瘤抗原包括ERBB2(Her2/neu)。在某些实施方案中，肿瘤抗原包括PSMA。在某些实施方案中，肿瘤抗原包括间皮素。
在一些实施方案中，抗原结合结构域与错误折叠的蛋白质抗原或蛋白质聚集体的蛋白质(诸如对所关注的疾病/病症特异的蛋白质)结合。在一些实施方案中，疾病/病症是神经变性疾病/病症、炎性疾病/病症、心血管疾病/病症、纤维化疾病/病症或淀粉样变性(例如，由免疫球蛋白轻链或转甲状腺素蛋白的蛋白质聚集体介导)。在一些实施方案中，神经变性疾病/病症选自由以下项组成的组：tau蛋白病、突触核蛋白病、早老性痴呆、老年性痴呆、阿尔茨海默病(由β-淀粉样蛋白的蛋白质聚集体介导)、与染色体17有关的帕金森症(FTDP-17)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮克病、原发性进行性失语、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆、帕金森病、帕金森病伴痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、多系统萎缩、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、哈勒沃登-施帕茨综合征、聚谷氨酰胺病、三核苷酸重复病、家族性英国型痴呆、致命性家族性失眠、格斯特曼-施特劳斯纳综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变性(冰岛型)(HCHWA-I)、散发性致死性失眠(sFI)、变异性蛋白酶敏感性朊蛋白病(VPSPr)、家族性丹麦型痴呆和朊病毒病(诸如克雅病、CJD和变异型克雅病(vCJD))。
在一些实施方案中，抗原结合结构域包括与抗原结合的任何结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域是或包括单克隆抗体、多克隆抗体、合成抗体、人抗体、人源化抗体、非人抗体或其任何片段，例如scFv。在一些实施方案中，抗原结合结构域是或包括适体、darpin、centyrin、天然存在或合成的受体、亲和体或其他工程化蛋白质识别分子。在一些实施方案中，抗原结合结构域是或包括哺乳动物抗体或其片段。在一些实施方案中，抗原结合结构域全部或部分来源于最终将使用CAR的相同物种。例如，对于用于人类，CAR的抗原结合结构域包含人类抗体、人源化抗体或其片段(例如，scFv)。在一些实施方案中，抗原结合结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个抗原结合结构域。在一些实施方案中，CAR包含两个或更多个抗原结合结构域。在一些实施方案中，CAR是双特异性CAR。在一些实施方案中，免疫细胞包含含有一个或多个抗原结合结构域的两种或更多种不同的CAR。在一些实施方案中，包含双特异性CAR和/或包含两种或更多种包含一个或多个抗原结合结构域的不同CAR的免疫细胞可以通过需要存在两种抗原来减少脱靶和/或在靶脱组织效应。在一些实施方案中，免疫细胞包含双特异性CAR和/或包含两种或更多种包含一个或多个抗原结合结构域的不同CAR，其中所述CAR提供不同的信号，所述信号在分离时不足以介导修饰的细胞的活化，但一起协同刺激修饰的细胞的活化。在一些实施方案中，这种构建体可被称为“AND”逻辑门。
在一些实施方案中，包含双特异性CAR和/或包含两种或更多种包含一个或多个抗原结合结构域的不同CAR的免疫细胞可以通过在刺激细胞的活性之前需要存在一种抗原但不存在第二种正常蛋白抗原来减少脱靶和/或在靶脱组织效应。在一些实施方案中，这种构建体可被称为“NOT”逻辑门。与AND门相反，NOT门CAR修饰的细胞通过与单一抗原结合而被活化。然而，第二受体与第二抗原的结合起着覆盖通过CAR持续存在的激活信号的作用。通常，这种抑制性受体将被靶向在正常组织中大量表达但在肿瘤组织中不存在的抗原。
铰链结构域
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个细胞外铰链结构域。在一些实施方案中，细胞外铰链结构域是或包括人细胞外铰链结构域。在一些实施方案中，细胞外铰链结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，细胞外铰链结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，一个或多个细胞外铰链结构域包括CD8a细胞外铰链结构域或者IgG4或CD28细胞外铰链结构域。在一些实施方案中，细胞外铰链结构域优化CAR的物理化学参数，例如相对于肿瘤抗原的最佳大小(例如，允许排除抑制性分子)、最佳柔性、最佳蛋白质折叠、最佳蛋白质稳定性、最佳结合、最佳同型二聚化和/或缺乏同型二聚化。
跨膜结构域
在一些实施方案中，CAR包含例如将细胞外结构域连接到细胞内结构域的跨膜结构域。在一些实施方案中，跨膜结构域与CAR的一个或多个其他结构域天然缔合。在一些实施方案中，可以修饰跨膜结构域以避免与其他表面膜蛋白的跨膜结构域结合，以便最小化与受体复合物的其他成员的相互作用。在一些实施方案中，跨膜结构域可来源于天然存在的来源或合成来源。在一些实施方案中，跨膜结构域来源于天然存在的膜结合蛋白或跨膜蛋白。在一些实施方案中，跨膜结构域是或包括人跨膜结构域。在一些实施方案中，跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，跨膜结构域包括CD8a、CD64、CD32a、CD32c、CD16a、TRL1、TLR2、TLR3、TRL4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、ALK、AXL、DDR2、EGFR、EphA1、INSR、cMET、MUSK、PDGFR、PTK7、RET、ROR1、ROS1、RYK、TIE2、TRK、VEGFR、CD40、CD19、CD20、41BB、CD28、OX40、GITR、TREM-1、TREM-2、DAP12、MR、ICOS、MyD88、CD3-ζ、FcRγ、V/I/LxYxxL/V、SIRPα、CD45、Siglec-10、PD1、SHP-1、SHP-2、KIR-2DL、KIR-3DL、NKG2A、CD170、CD33、BTLA、CD32b、SIRPβ、CD22、PIR-B、LILRB1、CD36或Syk跨膜结构域。
FcR跨膜结构域
在一些实施方案中，FcR跨膜结构域包含全长FcR跨膜结构域。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域包含全长FcR跨膜结构域的一部分。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域是或包括人FcR跨膜结构域或其部分。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域包含CD64(FcγRI)、CD32a(FcγRIIa)、CD32b(FcγRIIb)、CD32c、CD16a(FcγRIIIa)、CD16b(FcγRIIIb)、FcεRI、FcεRII或FcαRI(CD89)结构域。
TLR跨膜结构域
在一些实施方案中，TLR跨膜结构域包含全长TLR跨膜结构域。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域包含全长TLR跨膜结构域的一部分。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域是或包括人TLR跨膜结构域或其部分。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域包含TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8或TLR9结构域。
细胞内结构域
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个细胞内结构域。在一些实施方案中，细胞内结构域是或包括人细胞内结构域或其部分。在一些实施方案中，细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域和/或其他细胞质结构域负责活化表达CAR的细胞(例如，免疫细胞)。在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域负责包含所述CAR的免疫细胞中的信号激活和/或转导。
在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域包括至少一个负责信号激活和/或转导的结构域。在一些实施方案中，细胞内结构域是或包括共刺激分子和信号传导结构域中的至少一种。在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域包含双信号传导结构域。在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域包含多于两个信号传导结构域。
在一些实施方案中，细胞内结构域包含表面受体的细胞质部分。在一些实施方案中，细胞内结构域包含共刺激分子。在一些实施方案中，细胞内结构域包含在免疫细胞中起启动信号转导作用的分子。
在一些实施方案中，CAR的胞内结构域包括一种或多种共刺激分子的任何部分，诸如来自CD3的至少一个信号传导结构域、FcεRIγ链、其任何衍生物或变体、其具有相同功能能力的任何合成序列以及它们的任何组合。
FcR细胞内结构域
在一些实施方案中，FcR细胞内结构域包含全长FcR细胞内结构域。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域包含全长FcR细胞内结构域的一部分。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域是或包括人FcR细胞内结构域或其部分。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域包含CD64(FcγRI)、CD32a(FcγRIIa)、CD32b(FcγRIIb)、CD32c、CD16a(FcγRIIIa)、CD16b(FcγRIIIb)、FcεRI、FcεRII或FcαRI(CD89)结构域。
TLR细胞内结构域
在一些实施方案中，TLR细胞内结构域包含全长TLR细胞内结构域。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域包含全长TLR细胞内结构域的一部分。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域是或包括人TLR细胞内结构域或其部分。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域包含TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8或TLR9结构域。
信号传导结构域
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个细胞内信号传导结构域。在一些实施方案中，细胞内信号传导结构域是或包括人细胞内信号传导结构域或其部分。在一些实施方案中，信号传导结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，信号传导结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。
在一些实施方案中，一个或多个细胞内信号传导结构域包含CD3-ζ、FcRγ、CD64、CD32a、CD32c、CD16a、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、ALK、AXL、DDR2、EGFR、EphA1、INSR、cMET、MUSK、PDGFR、PTK7、RET、ROR1、ROS1、RYK、TIE2、TRK、VEGFR、CD40、CD19、CD20、41BB、CD28、OX40、GITR、TREM-1、TREM-2、DAP12、MR、ICOS、MyD88、V/I/LxYxxL/V、SIRPα、CD45、Siglec-10、PD1、SHP-1、SHP-2、KIR-2DL、KIR-3DL、NKG2A、CD170、CD33、BTLA、CD32b、SIRPβ、CD22、PIR-B、LILRB1,Syk、41BB配体(41BBL；TNFSF9)、CD27、OX40L、CD32b、CD11b、ITGAM、SLAMF7、CD206、CD163、CD209、Dectin-2或者一种或多种细胞因子受体信号传导结构域(例如，IL1R、IL2R、IL3R、IL4R、IL5R、IL6R、IL7R、IL8R、IL9R、IL10R、IL11R、IL12R、IL13R、IL14R、IL15R、IL17R、IFNaR、IFNgR、TNFR、CSF1R、CSF2R、Dap10、CD36、Dectin-1或ICOSL细胞内信号传导结构域)。
在一些实施方案中，CAR的细胞内结构域包含双信号传导结构域，诸如41BB、CD28、ICOS、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、CD116受体β链、CSF1-R、LRP1/CD91、SR-A1、SR-A2、MARCO、SR-CL1、SR-CL2、SR-C、SR-E、CR1、CR3、CR4、dectin1、DEC-205、DC-SIGN、CD14、CD36、LOX-1、CD11b，以及以上段落中所列的任何信号传导结构域的任何组合。
共刺激结构域
如本文所用，“共刺激分子”或“共刺激结构域”是指免疫细胞中用于增强或减弱初始刺激的分子。例如，病原体相关的模式识别受体诸如TLR或CD47/SIRPα轴是免疫细胞上分别增强或减弱初始刺激的分子。在一些实施方案中，共刺激结构域包含TCR、CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD86、通用FcRγ、FcRβ(FcεR1b)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10、DAP12、T细胞受体(TCR)、CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD127、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、本文所述的其他共刺激分子、其任何衍生物、变体或片段、具有相同功能能力的共刺激分子的任何合成序列以及它们的任何组合。
在一些实施方案中，共刺激结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言内源的结构域。在一些实施方案中，共刺激结构域可以是对特定免疫细胞类型(例如，如本文提供的经修饰的免疫细胞)而言非内源的结构域。
如本文所用，“共刺激信号”是指与初级信号(诸如免疫细胞上CAR的活化)组合引起免疫细胞活化的信号。
切割肽
如本文所用，切割肽是指可以诱导细胞中重组蛋白的切割的肽。在一些实施方案中，切割肽是2A肽。在一些实施方案中，切割肽是或包括P2A、F2A、E2A或T2A肽。在一些实施方案中，如本文所述的核酸包含编码一种或多种切割肽的一个或多个核酸序列。在一些实施方案中，包含编码切割肽的核酸序列的核酸还包含编码一个或多个细胞内结构域的一个或多个核酸序列和包含一种或多种肽剂的一个或多个核酸序列，其中所述核酸的翻译产生包含通过切割肽与一种或多种肽剂分开的一个或多个细胞内结构域的蛋白质。在一些实施方案中，第一启动子可操作地连接到编码CAR的一个或多个核酸，并且第二启动子可操作地连接到编码肽剂的一个或多个核酸。在一些实施方案中，包含CAR和任选的一种或多种肽剂的核酸序列进一步包含内部核糖体进入位点(IRES)序列。IRES序列可以是任何病毒、染色体或人工设计的序列，它启动不依赖于帽的核糖体与mRNA的结合，促进翻译的启动。
肽剂
如本文所用，肽剂是指在免疫细胞中与CAR共表达的肽。在一些实施方案中，肽剂与CAR共表达以确保化学计量平衡和CAR的最佳信号传导。在一些实施方案中，肽剂与相同的肽剂形成同型二聚体。在一些实施方案中，肽剂与不同的肽剂形成异型二聚体。在一些实施方案中，如本文所述的核酸包含编码一种或多种肽剂的一个或多个核酸序列。一些实施方案中，肽剂是或包括FcR链。
在一些实施方案中，肽剂包含任何肽、蛋白质、受体、分泌的抗体或其片段(例如，scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fc或纳米抗体)。在一些实施方案中，肽剂包含一种或多种细胞因子(例如，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-a、IFNa、IFNb、IFN-y、GMCSF或MCSF中的一种或多种)、CD40-L、显性负性SIRPα、显性负性PD1、显性负性CD45、显性负性SIGLEC 10或显性负性LILRB。
Fc受体(FcR)
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个抗原结合结构域和FcR细胞外结构域，并且/或者CAR的跨膜结构域包含FcR跨膜结构域，并且/或者CAR的细胞内结构域包含FcR细胞内结构域。在一些实施方案中，CAR从N-末端到C-末端包含一个或多个细胞外结合结构域、FcR细胞外结构域、FcR跨膜结构域和FcR细胞内结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域、FcR跨膜结构域和FcR细胞内结构域中的一个或多个是或包括人FcR结构域。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域、FcR跨膜结构域和FcR细胞内结构域一起构成全长FcR。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域、FcR跨膜结构域和FcR细胞内结构域一起构成全长FcR的一部分。在一些实施方案中，FcR细胞外结构域包含全长FcR细胞外结构域的一部分。在一些实施方案中，FcR跨膜结构域包含全长FcR跨膜结构域的一部分。在一些实施方案中，FcR细胞内结构域包含全长FcR细胞内结构域的一部分。
Toll样抗原受体(TLR)
在一些实施方案中，CAR包含一个或多个抗原结合结构域和toll样受体(TLR)细胞外结构域，并且/或者CAR的跨膜结构域包含TLR跨膜结构域，并且/或者CAR的细胞内结构域包含TLR细胞内结构域。在一些实施方案中，CAR从N-末端到C-末端包含一个或多个细胞外结合结构域、TLR细胞外结构域、TLR跨膜结构域和TLR细胞内结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域、TLR跨膜结构域和TLR细胞内结构域中的一个或多个是或包括人TLR结构域。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域、TLR跨膜结构域和TLR细胞内结构域一起构成全长TLR。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域、TLR跨膜结构域和TLR细胞内结构域一起构成全长TLR的一部分。在一些实施方案中，TLR细胞外结构域包含全长TLR细胞外结构域的一部分。在一些实施方案中，TLR跨膜结构域包含全长TLR跨膜结构域的一部分。在一些实施方案中，TLR细胞内结构域包含全长TLR细胞内结构域的一部分。
核酸构建体
本发明尤其提供了编码至少一种本文所述的外源细胞因子或其片段的核酸分子。本发明尤其提供了编码至少一种本文所述的融合蛋白或其片段的核酸分子。在一些实施方案中，本公开提供了编码至少一种本文所述的CAR或其片段的核酸分子。免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可以包含编码至少一种本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)的核酸分子(例如，外源核酸分子)。在一些实施方案中，编码至少一种融合蛋白的核酸分子包含细胞因子和细胞因子受体。
除非另有规定，否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括所有彼此为简并形式且编码相同氨基酸序列的核苷酸序列。短语“编码蛋白质或RNA的核苷酸序列”还可包括内含子，其程度使得编码蛋白质的核苷酸序列在一些型式中可含有内含子。术语“编码”是指多核苷酸(例如，基因、cDNA或mRNA)中的特定核苷酸序列在生物过程中用作合成其他聚合物和大分子的模板的固有特性，所述模板具有限定的核苷酸序列(例如，rRNA、tRNA和mRNA)或限定的氨基酸序列以及由此产生的生物特性。因此，如果对应于基因的mRNA的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白质，则该基因、cDNA或RNA编码该蛋白质。核苷酸序列与mRNA序列相同且通常在序列表中提供的编码链和用作基因或cDNA的转录模板的非编码链都可以被称为编码该基因或cDNA的蛋白质或其他产物。
术语“可操作地连接”或“转录控制”是指调节序列与异源核酸序列之间的使得异源核酸序列表达的功能性连接。例如，当第一核酸序列与第二核酸序列处于功能关系中时，第一核酸序列与第二核酸序列可操作地连接。例如，如果启动子影响编码序列的转录或表达，则启动子可操作地连接到编码序列。可操作地连接的DNA序列可以是彼此连续的，并且例如在需要连接两个蛋白质编码区时，在同一读码框中。
编码至少一种本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段的核酸分子可以是DNA分子、RNA分子或它们的组合。在一些实施方案中，核酸分子包括或是编码至少一种本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段的信使RNA(mRNA)转录物。在一些实施方案中，核酸分子包括或是编码至少一种本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段的DNA构建体。
在一些实施方案中，本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)的全部或片段由密码子优化的核酸分子编码，例如以在细胞(例如，哺乳动物细胞)中表达。多种密码子优化方法是本领域已知的，例如如美国专利号5,786,464和6,114,148中所公开，这些专利中的每一者特此以引用方式整体并入。
如本文所述的核酸的表达可通过将编码蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段的核酸可操作地连接到表达载体中的启动子来实现。示例性启动子(例如，组成型启动子)包括但不限于延长因子-1α启动子(EF-1α)启动子、立即早期巨细胞病毒(CMV)启动子、泛素C启动子、磷酸甘油激酶(PGK)启动子、猿猴病毒40(SV40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子、人免疫缺陷病毒(HIV)长末端重复(LTR)启动子、莫洛尼鼠白血病病毒(MoMuLV)启动子、禽白血病病毒启动子、EB病毒立即早期启动子、劳斯肉瘤病毒启动子、肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、血红蛋白启动子或肌酸激酶启动子。诱导型启动子的示例包括但不限于金属硫蛋白启动子、糖皮质激素启动子、孕酮启动子和四环素启动子。载体还可以包含另外的启动子元件例如增强子，以调节转录起始的频率。
在一些实施方案中，包含编码蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段的核酸分子的载体包括或是病毒载体。病毒载体技术是本领域熟知的并且描述于例如Sambrook等人,2012,MOLECULAR CLONING:A LABORATOR YMANUAL,第1-4卷,Cold Spring Harbor Press,NY。病毒载体的示例包括但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体或逆转录病毒载体(例如，慢病毒载体或γ逆转录病毒载体)。在一些实施方案中，载体包含慢病毒载体(例如，如美国专利号9,149,519或国际公布号WO 2017/044487中所述，这些文献中的每一者特此以引用方式整体并入)。
在一些实施方案中，病毒载体包括腺病毒载体。腺病毒是一大类含有双链DNA的病毒。它们在宿主细胞的核内复制，使用宿主的细胞机制合成病毒RNA、DNA和蛋白质。本领域已知腺病毒影响复制和非复制细胞，容纳大的转基因，并且编码蛋白质而无需整合到宿主细胞基因组中。在一些实施方案中，腺病毒载体包括Ad2载体或Ad5载体(例如，Ad5f35腺病毒载体，例如辅助病毒依赖性Ad5F35腺病毒载体)。
在一些实施方案中，病毒载体是腺相关病毒(AAV)载体。AAV系统在本领域中通常是众所周知的(参见，例如，Kelleher和Vos,Biotechniques,17(6):1110-17(1994)；Cotten等人，P.N.A.S.U.S.A.,89(13):6094-98(1992)；Curiel,Nat Immun,13(2-3):141-64(1994)；Muzyczka,Curr Top Microbiol Immunol,158:97-129(1992)；和Asokan A等人，Mol.Ther.,20(4):699-708(2012))。用于产生和使用重组AAV(rAAV)载体的方法描述于(例如)美国专利号5,139,941和4,797,368中。
已经表征了几种AAV血清型，包括AAV1、AAV2、AAV3(例如，AAV3B)、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAV11，以及它们的变体。一般来讲，任何AAV血清型都可用于递送本文所述的蛋白质(例如，本公开的外源细胞因子、本公开的融合蛋白或本公开的CAR)或其片段。在一些实施方案中，AAV血清型对特定组织具有向性。
在一些实施方案中，CRISPR/Cas9系统最近已被证明有助于使用腺相关病毒(AAV)载体在同源重组(HR)期间充当供体模板DNA进行高水平的精确基因组编辑。
在一些实施方案中，载体包括γ逆转录病毒载体(例如，如Tobias Maetzig等人,“Gammaretroviral Vectors:Biology,Technology and Application”Viruses.2011年6月；3(6):677–713所述，该文献特此以引用方式整体并入)。示例性γ逆转录病毒载体包括鼠白血病病毒(MLV)、脾病灶形成病毒(SFFV)和骨髓增生性肉瘤病毒(MPSV)以及来源于它们的载体。
在一些实施方案中，载体包含两个或更多个编码蛋白质(例如，至少一种本文所述的外源细胞因子和本文所述的CAR)的核酸序列。在一些实施方案中，载体包含两个或更多个编码蛋白质(例如，至少一种本文所述的融合蛋白和本文所述的CAR)的核酸序列。在一些实施方案中，两个或更多个编码外源细胞因子和CAR的核酸序列由单个核酸分子例如在相同框架中并且作为单个多肽链编码。在一些实施方案中，两个或更多个编码融合蛋白和CAR的核酸序列由单个核酸分子例如在相同框架中并且作为单个多肽链编码。在一些实施方案中，两种或更多种蛋白质(例如，外源细胞因子和CAR)被一个或多个切割肽位点(例如，自动切割位点或细胞内蛋白酶的底物)分开。在一些实施方案中，两种或更多种蛋白质(例如，融合蛋白和CAR)被一个或多个切割肽位点(例如，自动切割位点或细胞内蛋白酶的底物)分开。在某些实施方案中，切割肽包含猪捷申病毒-l(P2A)肽、明脉扁刺蛾(Thosea asigna)病毒(T2A)肽、马鼻炎A病毒(E2A)肽、口蹄疫病毒(F2A)肽或它们的变体。
在一些实施方案中，载体包含至少一种编码蛋白质(例如，至少一种本文所述的外源细胞因子、至少一种本文所述的融合蛋白或至少一种本文所述的CAR)的核酸序列以及至少一种编码与第二蛋白质(例如，本文所述的细胞因子(例如，TNF、IL-12、IFN、GM-CSF、G-CSF、M-CSF和/或IL-1)或本文所述的刺激性配体(例如，CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、ICOS-L、ICAM、CD30L、CD40、CD40L、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受体、3/TR6、ILT3、ILT4、HVEM、结合Toll配体受体的激动剂或抗体和/或B7-H3))共表达的至少一种基因的核酸。
药物组合物
本公开尤其提供了包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)与一种或多种药学上或生理学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物。
当指示“治疗有效量”、“免疫有效量”、“抗免疫反应有效量”或“免疫响应抑制有效量”时，包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物的精确量可以由医生考虑患者(受试者)的年龄、体重、免疫响应和状况的个体差异来确定。
包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物可包含缓冲液，诸如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)；碳水化合物，诸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖、葡聚糖或甘露醇；蛋白质、多肽或氨基酸(例如，甘氨酸)；抗氧化剂；螯合剂，诸如EDTA或谷胱甘肽；佐剂(例如，氢氧化铝)；血清和防腐剂，诸如冷冻保护剂。在一些实施方案中，药物组合物基本不含污染物，例如不存在可检测水平的污染物(例如，内毒素)。
本文所述的药物组合物可以适合于待治疗或预防的疾病、病症或疾患的方式施用。施用的量和频率将由诸如患者的病症以及患者的疾病、病症或疾患的类型和严重程度的因素来确定，但是合适的剂量可由临床试验确定。
本文所述的药物组合物可以呈多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)、分散体或悬浮液、脂质体和栓剂。优选的组合物可以是可注射或可输注溶液。本文所述的药物组合物可以被配制用于静脉内、皮下、皮内、肿瘤内、结内、髓内、肌内、经动脉或腹膜内施用。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内)施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于静脉内输注或注射。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于肌内或皮下注射。本文所述的药物组合物可以被配制用于通过使用免疫疗法中通常已知的输注技术施用(参见例如，Rosenberg等人,New Eng.J.of Med.319:1676,1988，该文献特此以引用方式整体并入)。
如本文所用，术语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“肠胃外施用(administered parenterally)”是指除肠内和局部施用之外通常通过注射或输注进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外、瘤内和胸骨内注射和输注。
包含如本文所述的免疫细胞的药物组合物可以约104至约109个细胞/kg体重(例如，约105至约106个细胞/kg体重)(包括那些范围内的所有整数值)的剂量施用。在一些实施方案中，如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的剂量包含至少约1x 106、约1.1x 106、约2x 106、约3.6x 106、约5x 106、约1x 107、约1.8x 107、约2x 107、约5x 107、约1x 108、约2x 108、约5x 108、约1x 109、约2x 109或约5x 109个细胞。本文所述的药物组合物还可以一定剂量多次施用。本领域技术人员可以通过监测患者的疾病、病症或疾患的体征并相应地调整治疗来容易地确定特定患者的最佳剂量和治疗方案。
可能期望向受试者施用如本文所述的包含免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物，随后再抽取血液(或进行单采血液成分术)，活化收集的免疫细胞，并向受试者再输注活化的免疫细胞。该过程可以例如每几周进行多次。免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)可以从约10cc至约400cc的血液抽取物中活化。在一些实施方案中，免疫细胞(例如，巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)从约20cc、约30cc、约40cc、约50cc、约60cc、约70cc、约80cc、约90cc或约100cc的血液抽取物中活化。不受理论的束缚，包括如本文所述的多次抽血和再输注的方法可选择某些免疫细胞群体。在一些实施方案中，包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物与第二疗法组合(例如，在其之前、与其同时或在其之后)施用。例如，第二疗法可以包括但不限于抗病毒疗法(例如，西多福韦、白介素-2、阿糖胞苷(ARA-C)或那他珠单抗(natalizumab))、嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法、T细胞受体(TCR)-T细胞疗法、化学疗法、辐射、免疫抑制剂(例如，环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、FK506抗体或糖皮质激素)、拮抗剂(例如，PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、CTLA4拮抗剂、CD47拮抗剂、SIRPα拮抗剂、CD40激动剂、CSF1/CSF1R拮抗剂或STING激动剂中的一种或多种)或免疫消融剂(例如，抗CD52抗体(例如，阿仑单抗(alemtuzumab))、抗CD3抗体、细胞毒素、氟达拉滨、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸、类固醇、FR901228或放射)。
在一些实施方案中，包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物与使用化疗剂(例如，氟达拉滨、外照射放射疗法(XRT)、环磷酰胺或Rituxan)的骨髓移植或淋巴细胞消融疗法组合(例如，在其之前、与其同时或在其之后)施用。在某些实施方案中，受试者经历高剂量化疗的标准治疗，随后进行外周血干细胞移植。在某些实施方案中，移植后，受试者接受包含如本文所述的免疫细胞的药物组合物的输注。本文所述的药物组合物可在手术之前或之后施用。
待施用于受试者的任何前述疗法的剂量将随着所治疗的疾病、病症或病症并且基于特定受试者而变化。可以根据本领域接受的实践来进行针对人类施用的剂量缩放。例如，对于成人，阿仑单抗的剂量通常将为约1mg至约100mg，通常每天施用，持续约1天至约30天的时段，例如，每天约1mg至约10mg的日剂量(例如，如美国专利号6,120,766中所述，该专利特此以引用方式整体并入)。
治疗方法
本公开尤其提供了治疗受试者的疾病或病症(例如，本文所述的疾病或病症)的方法，所述方法包括递送包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物。在一些实施方案中，向患有疾病或病症的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。如本文所述的药物组合物可以用于制造用于治疗受试者的疾病或病症或者刺激受试者的免疫响应的药物。
待用本文所述的方法治疗的受试者可以是哺乳动物，例如灵长类动物，例如人(例如，患有本文所述的疾病或病症或者处于患有本文所述的疾病或病症的风险中的患者)。在一些实施方案中，免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)对于受试者可以是自体的、同种异体的或异种的。如本文所述的药物组合物可以根据本文所述的给药方案单独或与一种或多种治疗剂、程序或形式组合施用于受试者。
包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物可以用于治疗或预防与肿瘤或癌症相关的疾病、神经变性疾病或病症、炎性疾病或病症、心血管疾病或病症、纤维化疾病或病症、与淀粉样变性相关的疾病以及它们的组合。
提供了一种用包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物治疗受试者的癌症或肿瘤(例如，减少、抑制或延迟其进展中的一种或多种)的方法。受试者可以患有成人或儿童形式的癌症。癌症可处于早期、中期或晚期，或者可以是转移性癌症。癌症可以包括但不限于实体瘤、血液癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤)或转移性病变。实体瘤的实例包括恶性肿瘤，例如肉瘤和癌，例如各种器官系统的腺癌，诸如影响肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠(例如结肠)、肛门、生殖器和泌尿生殖道(例如肾、尿路上皮、膀胱细胞、前列腺)、咽、CNS(例如，脑、神经或神经胶质细胞)、头和颈、皮肤(例如黑素瘤，例如皮肤黑素瘤)、胰腺和骨(例如脊索瘤)的那些。
在一些实施方案中，癌症选自肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，具有鳞状和/或非鳞状组织学的非小细胞肺癌(NSCLC)或NSCLC腺癌)或小细胞肺癌(SCLC))、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌或黑素瘤(例如，晚期黑素瘤))、卵巢癌、间皮瘤、膀胱癌、软组织肉瘤(例如，血管外皮细胞瘤(HPC))、骨癌(骨肉瘤)、肾癌(例如，肾脏癌(例如，肾细胞癌))、肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、前列腺癌、乳腺癌(例如，不表达雌激素受体、孕酮受体或Her2/neu中的一种、两种或全部的乳腺癌，例如三阴性乳腺癌)、结直肠癌(例如，复发性结直肠癌或转移性结直肠癌，例如微卫星不稳定性结直肠癌、微卫星稳定性结直肠癌、错配修复熟练性结直肠癌或错配修复缺陷性结直肠癌)、鼻咽癌、十二指肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肛门癌、胃食管癌、甲状腺癌(例如，未分化甲状腺癌)、宫颈癌(例如，宫颈鳞状细胞癌)、神经内分泌肿瘤(NET)(例如，非典型肺类癌肿瘤)、淋巴组织增生性疾病(例如，移植后淋巴组织增生性疾病)、淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)或白血病(例如，髓样白血病或淋巴样白血病)。
在一些实施方案中，癌症是脑肿瘤，例如成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤或复发性脑肿瘤。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌，例如晚期胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是皮肤癌，例如黑素瘤(例如II-IV期黑素瘤、HLA-A2阳性黑素瘤、不可切除的黑素瘤或转移性黑素瘤)或Merkel细胞癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌，例如肾细胞癌(RCC)(例如转移性肾细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌，例如转移性乳腺癌或IV期乳腺癌，例如三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是病毒相关癌症。在一些实施方案中，癌症是肛管癌(例如肛管鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌(例如宫颈鳞状细胞癌)。在一些实施方案中，癌症是胃癌(例如EB病毒(EBV)阳性胃癌或者胃或胃食管连接癌)。在一些实施方案中，癌症是头颈癌(例如HPV阳性和阴性头颈鳞状细胞癌(SCCHN))。在一些实施方案中，癌症是鼻咽癌(NPC)。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌，例如复发性结直肠癌、转移性结直肠癌，例如微卫星不稳定性结直肠癌、微卫星稳定性结直肠癌、错配修复熟练性结直肠癌或错配修复缺陷性结直肠癌。
在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，癌症是白血病，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性白血病或急性白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如复发性或难治性HL或DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤。
包含如本文所述的免疫细胞(例如，干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞)的药物组合物可以用于增强或调节受试者的免疫响应。在一个实施方案中，本文所述的药物组合物增强、刺激或增加受试者(例如，患有本文所述的疾病或病症或者处于本文所述的疾病或病症的风险中的受试者)的免疫响应。在某些实施方案中，受试者是免疫受损的或处于免疫受损的风险中。例如，受试者正在经历或已经历化疗治疗和/或放射疗法。
在一些实施方案中，受试者患有炎性病症(例如，慢性或急性炎性病症)或处于发展该炎性病症的风险中。在一些实施方案中，受试者患有自身免疫疾病或病症或者处于发展自身免疫疾病或病症的风险中。可以用本文所述的方法治疗的示例性自身免疫疾病包括但不限于阿尔茨海默病、哮喘(例如，支气管哮喘)、变态反应(例如，特应性变态反应)、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、动脉粥样硬化、白塞病、乳糜泻、心肌病、克罗恩病、肝硬化、糖尿病、糖尿病性视网膜病、湿疹、纤维肌痛、纤维肌炎、肾小球肾炎、移植物抗宿主病(GVHD)、格林-巴利综合征、溶血性贫血、多发性硬化、重症肌无力、骨关节炎、多软骨炎、银屑病、类风湿性关节炎、脓毒症、中风、血管炎、呼吸机诱导的肺损伤、移植排斥、雷诺现象、赖特综合征、风湿热、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风或韦格纳肉芽肿。
本文所述的药物组合物的施用可以任何方便的方式(例如，注射、摄取、输液、吸入、植入或移植)进行。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过注射或输注施用。本文所述的药物组合物可经动脉、皮下、静脉内、皮内、肿瘤内、节内、髓内、肌内或腹膜内施用于患者。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物胃肠外(例如，静脉内、皮下、腹膜内或肌内)施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过静脉内输注或注射施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物通过肌内或皮下注射施用。本文所述的药物组合物可直接注射到受试者的炎症位点、局部疾病位点、淋巴结、器官、肿瘤或感染位点。
本文中提及的所有公布、专利申请、专利和其他参考文献(包括GenBank登录号)以引用方式整体并入。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的而非旨在限制。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料，但是本文描述了合适的方法和材料。
通过以下实施例进一步说明本公开。提供实施例仅用于说明目的。不应将其解释为以任何方式限制本公开的范围或内容。
实施例
提供以下实施例以便向技术人员描述如何制备并使用本文所述的方法和组合物，并且以下实施例不旨在限制本公开的范围。
实施例1：将融合蛋白运输到HEK293T细胞的细胞表面
在第0天，使用Lipofectamine 3000用质粒DNA瞬时转染HEK 293T细胞。在第2天，评价HEK293T细胞的由本公开的示例性构建体表达的融合蛋白的表达和运输(参见图5A和图5B)。对融合蛋白N末端的FLAG标签进行免疫染色表明融合蛋白正确折叠并运输到细胞表面，同时进行蛋白质印迹以检测全长融合蛋白质量。
如图6A所示，相对于未转染的细胞，用编码融合蛋白的构建体转染HEK293T细胞未影响细胞的存活力。如图6B所示，HEK细胞能够在细胞表面处表达3种单独的融合蛋白(IFN-β和IFNAR1、IL-4和IL2Rγc以及IL-4和IL13Rα)，如对FLAG标签进行免疫染色所指示。另外，如图7所示，在IFNβ-IFNAR1和IL4-IL13Rα组中通过抗体检测到的FLAG标签与mCherry表达之间存在相关性。蛋白质印迹分析进一步证实了融合蛋白的表达(见图8)。通过使用靶向细胞因子(其为小分子质量)的抗体，检测到由与细胞因子受体直接融合产生的较大分子质量。与细胞因子受体融合在IFNβ的情况下特别明显。IFNAR1被高度糖基化，使其质量增加到几乎2倍，超过了基于氨基酸确认的预测质量，并导致蛋白质印迹中的条带模糊。通过靶向细胞因子IFNβ，蛋白质印迹捕获IFNAR1的糖基化性质，证明这两种蛋白质的融合。
实施例2：融合蛋白在原代巨噬细胞中的表达
在第0天，用包含融合蛋白的VPX-慢病毒(MOI 10)转导巨噬细胞。在第2天，用新鲜培养基替换巨噬细胞培养基。在第4天，进行流式细胞术(FCM)以分析由本公开的示例性构建体编码的融合蛋白的表面表达，其中对融合蛋白的N末端的FLAG标签进行免疫染色(见图9)。
如图10A所示，相对于未转染的巨噬细胞，用编码融合蛋白的构建体转染巨噬细胞降低了细胞的存活力。如图10A和图10B所示，在巨噬细胞的表面成功表达基于IL4的融合蛋白，而在巨噬细胞的表面未检测到基于IFN-β的融合蛋白。与实施例1中的那些相比，这些结果表明巨噬细胞可能比HEK293T细胞对每种融合蛋白的设计更敏感。另外，这些结果可以表明表面表达对于信号传导不是必需的，例如，功能性信号传导级联可以从内质网发生。总蛋白表达可以使用蛋白质印迹来测定，而流式细胞术加细胞透化可以用于测定细胞内表达。基于IFN-β的融合蛋白在细胞表面表达也是可能的，但在系统的信噪比中无法检测到。最后，图11A和图11B所示的结果说明了用包含融合蛋白的VPX-慢病毒转导的巨噬细胞中的存活力、P2A-mCherry表达和融合蛋白的表面表达。
实施例3：促炎融合蛋白对促炎和抗炎标记的影响
在第0天，用包含融合蛋白的VPX-慢病毒(MOI 10)转导巨噬细胞。在第3天，用新鲜培养基替换巨噬细胞培养基。在第4天，进行流式细胞术(FCM)以分析促炎(即，M1)(CD80和CD86)和抗炎(即，M2)(CD163和CD206)标记。
如图12A和图12B所示，用促炎融合蛋白(IFNβ-IFNAR1)转导成功地诱导了促炎巨噬细胞表型，其中促炎标记上调并且抗炎标记下调。单独用慢病毒转导诱导了促炎表型，因此重要的是要注意IFNβ-IFNAR1融合蛋白极化巨噬细胞超过了单独的慢病毒(由mCherry对照表示)的效果。
尽管在巨噬细胞表面处未检测到IFNβ-IFNAR1(参见实施例2)，但该M1/M2组的结果表明，融合蛋白功能可能不需要表面表达。
实施例4：细胞因子和CAR共表达对巨噬细胞存活力和CAR表达的影响
巨噬细胞衍生自外周血CD14+单核细胞，使用10ng/mL GM-CSF使其分化7天。在有或没有50μM编码细胞因子的mRNA的情况下用50μM编码抗HER2 CAR(CAR1)的mRNA(包含化学修饰)电穿孔原代人单核细胞衍生的巨噬细胞。使用流式细胞术，在24小时后量化活细胞的百分比(图13)。另外，使用流式细胞术评价CAR+细胞的百分比。如图14所示，在与或不与细胞因子mRNA共转染的情况下，超过50％的用CAR转染的巨噬细胞在24小时内在其表面表达CAR。
实施例5：细胞因子和CAR共表达对细胞因子表达的影响
用50μM CAR mRNA或者用50μM CAR mRNA和50μM编码IFN-γ、IL-10、CCL19或CXCL12的mRNA转染2x 106个人巨噬细胞(见图15、16、17和18)。电穿孔后24小时收集上清液，并使用MSD仪器评价细胞因子水平。如图15所示，用CAR mRNA和IFN-γmRNA转染的巨噬细胞(CAR1+IFNg组)分泌高水平的IFN-γ，而用CAR mRNA和编码IL-10、CCL19或CXCL12的mRNA转染未导致IFN-γ分泌。类似地，如图16所示，用CAR和IL-10mRNA共转染的巨噬细胞分泌高水平的IL-10，而用CAR mRNA和编码IFN-γ、CCL19或CXCL12的mRNA转染的巨噬细胞未导致IL-10分泌。而且，如图17所示，用CAR mRNA和CCL19 mRNA转染的巨噬细胞分泌高水平的CCL19，而用CAR mRNA和编码IFN-γ、IL-10或CXCL12的mRNA转染未导致CCL19分泌。最后，如图18所示，用CAR mRNA和CXCL12 mRNA转染的巨噬细胞比用CAR mRNA和编码IFN-γ、IL-10或CCL19的mRNA转染分泌更高水平的CXCL12。CCL19和CXCL12都是导致T细胞和其他免疫细胞募集的化学引诱物趋化因子。
实施例6：细胞因子和CAR共表达对巨噬细胞表型的影响
为了评价转染的巨噬细胞自极化成促炎(M1)或抗炎(M2)表型的能力，在电穿孔后24小时使用流式细胞术评价巨噬细胞表型。如图19所示，用CAR mRNA和IFN-γmRNA电穿孔的巨噬细胞(CAR1+IFNg组)证明人M1巨噬细胞标记CD80和CD86的表面表达水平最高。这些数据证明用CAR mRNA和IFN-γmRNA共转染巨噬细胞允许极化成M1表型。如图20所示，用CARmRNA和IL-10mRNA电穿孔的巨噬细胞(CAR+IL10组)证明人M2巨噬细胞标记CD163和CD206的表面表达水平最高。这些数据证明用CAR mRNA和IL-10mRNA共转染巨噬细胞允许极化成M2表型。
示例性序列
表2a—内源蛋白质(促炎细胞因子)的氨基酸序列
/>
表2b—内源蛋白质(抗炎细胞因子)的氨基酸序列
表3a—内源蛋白质(促炎细胞因子受体)的氨基酸序列
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表3b—内源蛋白质(抗炎细胞因子受体)的氨基酸序列
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表4a—内源蛋白质(促炎细胞因子)的密码子优化DNA序列
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表4b—内源蛋白质(抗炎细胞因子)的密码子优化DNA序列
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表5a—内源蛋白质(促炎细胞因子受体)的密码子优化DNA序列
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表5b—内源蛋白质(抗炎细胞因子受体)的密码子优化DNA序列
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表6—工程化蛋白质(细胞因子)的氨基酸序列
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表7—工程化蛋白质(细胞因子)的密码子优化DNA序列
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表8—接头和信号肽的序列
表9—全融合蛋白(设计有代表性信号肽(CD8a)和柔性接头(接头26)的所有构建体)的氨基酸序列
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表10-全构建体(设计有代表性信号肽(CD8a)和柔性接头(接头26)的所有构建体)的密码子优化的DNA序列
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表11a—示例性抗HER2嵌合抗原受体(CAR)的氨基酸序列
表11b—示例性抗HER2嵌合抗原受体(CAR)的DNA序列
/>
表12—示例性趋化因子的氨基酸序列
等效方案
本领域技术人员应理解，本领域技术人员将容易想到对本公开的各种改变、修改和改进。此类改变、修改和改进旨在成为本公开的一部分，并且旨在落入本发明的精神和范围内。因此，前面的描述和附图仅是示例性的，并且本公开中描述的任何发明在随后的权利要求书中进一步详细描述。
本领域技术人员应理解可归因于如本文所述的测定或其他方法中获得的值的典型的标准偏差或误差。本文中为了描述本发明的背景并提供关于其实践的额外细节所引用的出版物、网址和其他参考材料由此以引用的方式整体并入。
序列表
<110> 凯瑞斯马治疗公司(CARISMA THERAPEUTICS INC.)
<120> 自极化免疫细胞
<130> 2012851-0124
<140> PCT/US2022/014936
<141> 2022-02-02
<150> 63/144,860
<151> 2021-02-02
<160> 179
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 165
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met
1 5 10 15
Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp
20 25 30
Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln
35 40 45
Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe
50 55 60
Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu
65 70 75 80
Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu
85 90 95
Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys
100 105 110
Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu
115 120 125
Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg
130 135 140
Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser
145 150 155 160
Leu Arg Ser Lys Glu
165
<210> 2
<211> 166
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg Ser Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg Leu Glu Tyr Cys Leu
20 25 30
Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu Ile Lys Gln Leu Gln
35 40 45
Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile Tyr Glu Met Leu Gln
50 55 60
Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser Ser Thr Gly Trp Asn
65 70 75 80
Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val Tyr His Gln Ile Asn
85 90 95
His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu Lys Glu Asp Phe Thr
100 105 110
Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys Arg Tyr Tyr Gly Arg
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Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser His Cys Ala Trp Thr
130 135 140
Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr Phe Ile Asn Arg Leu
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Leu Arg Asn
165
<210> 3
<211> 138
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 3
Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn
1 5 10 15
Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile
20 25 30
Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln
35 40 45
Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln
50 55 60
Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu Asp Met Asn Val Lys
65 70 75 80
Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr
85 90 95
Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala Ile His Glu
100 105 110
Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys
115 120 125
Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg Gly
130 135
<210> 4
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
Val Arg Ser Ser Ser Arg Thr Pro Ser Asp Lys Pro Val Ala His Val
1 5 10 15
Val Ala Asn Pro Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg
20 25 30
Ala Asn Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu
35 40 45
Val Val Pro Ser Glu Gly Leu Tyr Leu Ile Tyr Ser Gln Val Leu Phe
50 55 60
Lys Gly Gln Gly Cys Pro Ser Thr His Val Leu Leu Thr His Thr Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ile Ala Val Ser Tyr Gln Thr Lys Val Asn Leu Leu Ser Ala
85 90 95
Ile Lys Ser Pro Cys Gln Arg Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys
100 105 110
Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys
115 120 125
Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg Pro Asp Tyr Leu Asp Phe
130 135 140
Ala Glu Ser Gly Gln Val Tyr Phe Gly Ile Ile Ala Leu
145 150 155
<210> 5
<211> 153
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Ala Pro Val Arg Ser Leu Asn Cys Thr Leu Arg Asp Ser Gln Gln Lys
1 5 10 15
Ser Leu Val Met Ser Gly Pro Tyr Glu Leu Lys Ala Leu His Leu Gln
20 25 30
Gly Gln Asp Met Glu Gln Gln Val Val Phe Ser Met Ser Phe Val Gln
35 40 45
Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys Ile Pro Val Ala Leu Gly Leu Lys Glu
50 55 60
Lys Asn Leu Tyr Leu Ser Cys Val Leu Lys Asp Asp Lys Pro Thr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Glu Ser Val Asp Pro Lys Asn Tyr Pro Lys Lys Lys Met Glu
85 90 95
Lys Arg Phe Val Phe Asn Lys Ile Glu Ile Asn Asn Lys Leu Glu Phe
100 105 110
Glu Ser Ala Gln Phe Pro Asn Trp Tyr Ile Ser Thr Ser Gln Ala Glu
115 120 125
Asn Met Pro Val Phe Leu Gly Gly Thr Lys Gly Gly Gln Asp Ile Thr
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Asp Phe Thr Met Gln Phe Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln
1 5 10 15
Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu
20 25 30
Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met
35 40 45
Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro
50 55 60
Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu
65 70 75 80
Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr
85 90 95
Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg
100 105 110
Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys
115 120 125
Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala
130 135 140
Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met
145 150 155 160
Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met
180
<210> 7
<211> 197
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 7
Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu
1 5 10 15
His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys
20 25 30
Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp
35 40 45
His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu
50 55 60
Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr
65 70 75 80
Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe
85 90 95
Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr
100 105 110
Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys
115 120 125
Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu
130 135 140
Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser
145 150 155 160
Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu
165 170 175
Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser
180 185 190
Tyr Leu Asn Ala Ser
195
<210> 8
<211> 306
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser
305
<210> 9
<211> 129
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 9
His Lys Cys Asp Ile Thr Leu Gln Glu Ile Ile Lys Thr Leu Asn Ser
1 5 10 15
Leu Thr Glu Gln Lys Thr Leu Cys Thr Glu Leu Thr Val Thr Asp Ile
20 25 30
Phe Ala Ala Ser Lys Asn Thr Thr Glu Lys Glu Thr Phe Cys Arg Ala
35 40 45
Ala Thr Val Leu Arg Gln Phe Tyr Ser His His Glu Lys Asp Thr Arg
50 55 60
Cys Leu Gly Ala Thr Ala Gln Gln Phe His Arg His Lys Gln Leu Ile
65 70 75 80
Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly Leu
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Asn Ser Cys Pro Val Lys Glu Ala Asn Gln Ser Thr Leu Glu Asn Phe
100 105 110
Leu Glu Arg Leu Lys Thr Ile Met Arg Glu Lys Tyr Ser Lys Cys Ser
115 120 125
Ser
<210> 10
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 10
Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro
1 5 10 15
Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg
20 25 30
Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala
50 55 60
Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu
100 105 110
Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe
115 120 125
Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp
130 135 140
Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
145 150 155 160
<210> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
Leu Thr Cys Leu Gly Gly Phe Ala Ser Pro Gly Pro Val Pro Pro Ser
1 5 10 15
Thr Ala Leu Arg Glu Leu Ile Glu Glu Leu Val Asn Ile Thr Gln Asn
20 25 30
Gln Lys Ala Pro Leu Cys Asn Gly Ser Met Val Trp Ser Ile Asn Leu
35 40 45
Thr Ala Gly Met Tyr Cys Ala Ala Leu Glu Ser Leu Ile Asn Val Ser
50 55 60
Gly Cys Ser Ala Ile Glu Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys
65 70 75 80
Pro His Lys Val Ser Ala Gly Gln Phe Ser Ser Leu His Val Arg Asp
85 90 95
Thr Lys Ile Glu Val Ala Gln Phe Val Lys Asp Leu Leu Leu His Leu
100 105 110
Lys Lys Leu Phe Arg Glu Gly Arg Phe Asn
115 120
<210> 12
<211> 157
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 12
Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu Asn
1 5 10 15
Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp
20 25 30
Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro Arg Thr Ile Phe Ile
35 40 45
Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly Met Ala Val Thr Ile
50 55 60
Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn Lys Ile
65 70 75 80
Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn Ile Lys Asp Thr Lys
85 90 95
Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro Gly His Asp Asn Lys
100 105 110
Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr Phe Leu Ala Cys Glu
115 120 125
Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys Lys Glu Asp Glu Leu
130 135 140
Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu Asp
145 150 155
<210> 13
<211> 530
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln Lys Val Glu Val Asp Ile Ile Asp Asp
1 5 10 15
Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser Val Gly Asn Val
20 25 30
Thr Phe Ser Phe Asp Tyr Gln Lys Thr Gly Met Asp Asn Trp Ile Lys
35 40 45
Leu Ser Gly Cys Gln Asn Ile Thr Ser Thr Lys Cys Asn Phe Ser Ser
50 55 60
Leu Lys Leu Asn Val Tyr Glu Glu Ile Lys Leu Arg Ile Arg Ala Glu
65 70 75 80
Lys Glu Asn Thr Ser Ser Trp Tyr Glu Val Asp Ser Phe Thr Pro Phe
85 90 95
Arg Lys Ala Gln Ile Gly Pro Pro Glu Val His Leu Glu Ala Glu Asp
100 105 110
Lys Ala Ile Val Ile His Ile Ser Pro Gly Thr Lys Asp Ser Val Met
115 120 125
Trp Ala Leu Asp Gly Leu Ser Phe Thr Tyr Ser Leu Val Ile Trp Lys
130 135 140
Asn Ser Ser Gly Val Glu Glu Arg Ile Glu Asn Ile Tyr Ser Arg His
145 150 155 160
Lys Ile Tyr Lys Leu Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys Leu Lys Val Lys
165 170 175
Ala Ala Leu Leu Thr Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr Ser Pro Val His
180 185 190
Cys Ile Lys Thr Thr Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro Pro Glu Asn Ile
195 200 205
Glu Val Ser Val Gln Asn Gln Asn Tyr Val Leu Lys Trp Asp Tyr Thr
210 215 220
Tyr Ala Asn Met Thr Phe Gln Val Gln Trp Leu His Ala Phe Leu Lys
225 230 235 240
Arg Asn Pro Gly Asn His Leu Tyr Lys Trp Lys Gln Ile Pro Asp Cys
245 250 255
Glu Asn Val Lys Thr Thr Gln Cys Val Phe Pro Gln Asn Val Phe Gln
260 265 270
Lys Gly Ile Tyr Leu Leu Arg Val Gln Ala Ser Asp Gly Asn Asn Thr
275 280 285
Ser Phe Trp Ser Glu Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu Ile Gln Ala Phe
290 295 300
Leu Leu Pro Pro Val Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser Asp Ser Phe His
305 310 315 320
Ile Tyr Ile Gly Ala Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr Pro Val Ile Gln
325 330 335
Asp Tyr Pro Leu Ile Tyr Glu Ile Ile Phe Trp Glu Asn Thr Ser Asn
340 345 350
Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu Lys Lys Thr Asp Val Thr Val Pro Asn
355 360 365
Leu Lys Pro Leu Thr Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg Ala His Thr Met
370 375 380
Asp Glu Lys Leu Asn Lys Ser Ser Val Phe Ser Asp Ala Val Cys Glu
385 390 395 400
Lys Thr Lys Pro Gly Asn Thr Ser Lys Ile Trp Leu Ile Val Gly Ile
405 410 415
Cys Ile Ala Leu Phe Ala Leu Pro Phe Val Ile Tyr Ala Ala Lys Val
420 425 430
Phe Leu Arg Cys Ile Asn Tyr Val Phe Phe Pro Ser Leu Lys Pro Ser
435 440 445
Ser Ser Ile Asp Glu Tyr Phe Ser Glu Gln Pro Leu Lys Asn Leu Leu
450 455 460
Leu Ser Thr Ser Glu Glu Gln Ile Glu Lys Cys Phe Ile Ile Glu Asn
465 470 475 480
Ile Ser Thr Ile Ala Thr Val Glu Glu Thr Asn Gln Thr Asp Glu Asp
485 490 495
His Lys Lys Tyr Ser Ser Gln Thr Ser Gln Asp Ser Gly Asn Tyr Ser
500 505 510
Asn Glu Asp Glu Ser Glu Ser Lys Thr Ser Glu Glu Leu Gln Gln Asp
515 520 525
Phe Val
530
<210> 14
<211> 489
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser Cys Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp Glu Leu Lys Asn
20 25 30
His Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu Tyr Thr Ile Met Ser
35 40 45
Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala Asn Thr Thr Arg
50 55 60
Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr His Glu Ala Tyr
65 70 75 80
Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr Leu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe Glu Pro Pro Glu
100 105 110
Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val Met Val Lys Phe
115 120 125
Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu Ser Leu Val Ile
130 135 140
Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His Lys Pro Glu Ile Lys
145 150 155 160
Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile Asp Lys Leu Ile Pro
165 170 175
Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His Ser Asp Glu Gln
180 185 190
Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu Pro Pro Gly Gln
195 200 205
Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys Ile Gly Gly Ile Ile Thr Val
210 215 220
Phe Leu Ile Ala Leu Val Leu Thr Ser Thr Ile Val Thr Leu Lys Trp
225 230 235 240
Ile Gly Tyr Ile Cys Leu Arg Asn Ser Leu Pro Lys Val Leu Asn Phe
245 250 255
His Asn Phe Leu Ala Trp Pro Phe Pro Asn Leu Pro Pro Leu Glu Ala
260 265 270
Met Asp Met Val Glu Val Ile Tyr Ile Asn Arg Lys Lys Lys Val Trp
275 280 285
Asp Tyr Asn Tyr Asp Asp Glu Ser Asp Ser Asp Thr Glu Ala Ala Pro
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Leu Gly Gln Ala Ser Ala Thr Ser Thr Glu Ser Gln Leu Ile Asp Pro
325 330 335
Glu Ser Glu Glu Glu Pro Asp Leu Pro Glu Val Asp Val Glu Leu Pro
340 345 350
Thr Met Pro Lys Asp Ser Pro Gln Gln Leu Glu Leu Leu Ser Gly Pro
355 360 365
Cys Glu Arg Arg Lys Ser Pro Leu Gln Asp Pro Phe Pro Glu Glu Asp
370 375 380
Tyr Ser Ser Thr Glu Gly Ser Gly Gly Arg Ile Thr Phe Asn Val Asp
385 390 395 400
Leu Asn Ser Val Phe Leu Arg Val Leu Asp Asp Glu Asp Ser Asp Asp
405 410 415
Leu Glu Ala Pro Leu Met Leu Ser Ser His Leu Glu Glu Met Val Asp
420 425 430
Pro Glu Asp Pro Asp Asn Val Gln Ser Asn His Leu Leu Ala Ser Gly
435 440 445
Glu Gly Thr Gln Pro Thr Phe Pro Ser Pro Ser Ser Glu Gly Leu Trp
450 455 460
Ser Glu Asp Ala Pro Ser Asp Gln Ser Asp Thr Ser Glu Ser Asp Val
465 470 475 480
Asp Leu Gly Asp Gly Tyr Ile Met Arg
485
<210> 15
<211> 472
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
Glu Met Gly Thr Ala Asp Leu Gly Pro Ser Ser Val Pro Thr Pro Thr
1 5 10 15
Asn Val Thr Ile Glu Ser Tyr Asn Met Asn Pro Ile Val Tyr Trp Glu
20 25 30
Tyr Gln Ile Met Pro Gln Val Pro Val Phe Thr Val Glu Val Lys Asn
35 40 45
Tyr Gly Val Lys Asn Ser Glu Trp Ile Asp Ala Cys Ile Asn Ile Ser
50 55 60
His His Tyr Cys Asn Ile Ser Asp His Val Gly Asp Pro Ser Asn Ser
65 70 75 80
Leu Trp Val Arg Val Lys Ala Arg Val Gly Gln Lys Glu Ser Ala Tyr
85 90 95
Ala Lys Ser Glu Glu Phe Ala Val Cys Arg Asp Gly Lys Ile Gly Pro
100 105 110
Pro Lys Leu Asp Ile Arg Lys Glu Glu Lys Gln Ile Met Ile Asp Ile
115 120 125
Phe His Pro Ser Val Phe Val Asn Gly Asp Glu Gln Glu Val Asp Tyr
130 135 140
Asp Pro Glu Thr Thr Cys Tyr Ile Arg Val Tyr Asn Val Tyr Val Arg
145 150 155 160
Met Asn Gly Ser Glu Ile Gln Tyr Lys Ile Leu Thr Gln Lys Glu Asp
165 170 175
Asp Cys Asp Glu Ile Gln Cys Gln Leu Ala Ile Pro Val Ser Ser Leu
180 185 190
Asn Ser Gln Tyr Cys Val Ser Ala Glu Gly Val Leu His Val Trp Gly
195 200 205
Val Thr Thr Glu Lys Ser Lys Glu Val Cys Ile Thr Ile Phe Asn Ser
210 215 220
Ser Ile Lys Gly Ser Leu Trp Ile Pro Val Val Ala Ala Leu Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Val Leu Ser Leu Val Phe Ile Cys Phe Tyr Ile Lys Lys Ile
245 250 255
Asn Pro Leu Lys Glu Lys Ser Ile Ile Leu Pro Lys Ser Leu Ile Ser
260 265 270
Val Val Arg Ser Ala Thr Leu Glu Thr Lys Pro Glu Ser Lys Tyr Val
275 280 285
Ser Leu Ile Thr Ser Tyr Gln Pro Phe Ser Leu Glu Lys Glu Val Val
290 295 300
Cys Glu Glu Pro Leu Ser Pro Ala Thr Val Pro Gly Met His Thr Glu
305 310 315 320
Asp Asn Pro Gly Lys Val Glu His Thr Glu Glu Leu Ser Ser Ile Thr
325 330 335
Glu Val Val Thr Thr Glu Glu Asn Ile Pro Asp Val Val Pro Gly Ser
340 345 350
His Leu Thr Pro Ile Glu Arg Glu Ser Ser Ser Pro Leu Ser Ser Asn
355 360 365
Gln Ser Glu Pro Gly Ser Ile Ala Leu Asn Ser Tyr His Ser Arg Asn
370 375 380
Cys Ser Glu Ser Asp His Ser Arg Asn Gly Phe Asp Thr Asp Ser Ser
385 390 395 400
Cys Leu Glu Ser His Ser Ser Leu Ser Asp Ser Glu Phe Pro Pro Asn
405 410 415
Asn Lys Gly Glu Ile Lys Thr Glu Gly Gln Glu Leu Ile Thr Val Ile
420 425 430
Lys Ala Pro Thr Ser Phe Gly Tyr Asp Lys Pro His Val Leu Val Asp
435 440 445
Leu Leu Val Asp Asp Ser Gly Lys Glu Ser Leu Ile Gly Tyr Arg Pro
450 455 460
Thr Glu Asp Ser Lys Glu Phe Ser
465 470
<210> 16
<211> 316
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
Ala Pro Pro Asp Pro Leu Ser Gln Leu Pro Ala Pro Gln His Pro Lys
1 5 10 15
Ile Arg Leu Tyr Asn Ala Glu Gln Val Leu Ser Trp Glu Pro Val Ala
20 25 30
Leu Ser Asn Ser Thr Arg Pro Val Val Tyr Gln Val Gln Phe Lys Tyr
35 40 45
Thr Asp Ser Lys Trp Phe Thr Ala Asp Ile Met Ser Ile Gly Val Asn
50 55 60
Cys Thr Gln Ile Thr Ala Thr Glu Cys Asp Phe Thr Ala Ala Ser Pro
65 70 75 80
Ser Ala Gly Phe Pro Met Asp Phe Asn Val Thr Leu Arg Leu Arg Ala
85 90 95
Glu Leu Gly Ala Leu His Ser Ala Trp Val Thr Met Pro Trp Phe Gln
100 105 110
His Tyr Arg Asn Val Thr Val Gly Pro Pro Glu Asn Ile Glu Val Thr
115 120 125
Pro Gly Glu Gly Ser Leu Ile Ile Arg Phe Ser Ser Pro Phe Asp Ile
130 135 140
Ala Asp Thr Ser Thr Ala Phe Phe Cys Tyr Tyr Val His Tyr Trp Glu
145 150 155 160
Lys Gly Gly Ile Gln Gln Val Lys Gly Pro Phe Arg Ser Asn Ser Ile
165 170 175
Ser Leu Asp Asn Leu Lys Pro Ser Arg Val Tyr Cys Leu Gln Val Gln
180 185 190
Ala Gln Leu Leu Trp Asn Lys Ser Asn Ile Phe Arg Val Gly His Leu
195 200 205
Ser Asn Ile Ser Cys Tyr Glu Thr Met Ala Asp Ala Ser Thr Glu Leu
210 215 220
Gln Gln Val Ile Leu Ile Ser Val Gly Thr Phe Ser Leu Leu Ser Val
225 230 235 240
Leu Ala Gly Ala Cys Phe Phe Leu Val Leu Lys Tyr Arg Gly Leu Ile
245 250 255
Lys Tyr Trp Phe His Thr Pro Pro Ser Ile Pro Leu Gln Ile Glu Glu
260 265 270
Tyr Leu Lys Asp Pro Thr Gln Pro Ile Leu Glu Ala Leu Asp Lys Asp
275 280 285
Ser Ser Pro Lys Asp Asp Val Trp Asp Ser Val Ser Ile Ile Ser Phe
290 295 300
Pro Glu Lys Glu Gln Glu Asp Val Leu Gln Thr Leu
305 310 315
<210> 17
<211> 426
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 17
Leu Val Pro His Leu Gly Asp Arg Glu Lys Arg Asp Ser Val Cys Pro
1 5 10 15
Gln Gly Lys Tyr Ile His Pro Gln Asn Asn Ser Ile Cys Cys Thr Lys
20 25 30
Cys His Lys Gly Thr Tyr Leu Tyr Asn Asp Cys Pro Gly Pro Gly Gln
35 40 45
Asp Thr Asp Cys Arg Glu Cys Glu Ser Gly Ser Phe Thr Ala Ser Glu
50 55 60
Asn His Leu Arg His Cys Leu Ser Cys Ser Lys Cys Arg Lys Glu Met
65 70 75 80
Gly Gln Val Glu Ile Ser Ser Cys Thr Val Asp Arg Asp Thr Val Cys
85 90 95
Gly Cys Arg Lys Asn Gln Tyr Arg His Tyr Trp Ser Glu Asn Leu Phe
100 105 110
Gln Cys Phe Asn Cys Ser Leu Cys Leu Asn Gly Thr Val His Leu Ser
115 120 125
Cys Gln Glu Lys Gln Asn Thr Val Cys Thr Cys His Ala Gly Phe Phe
130 135 140
Leu Arg Glu Asn Glu Cys Val Ser Cys Ser Asn Cys Lys Lys Ser Leu
145 150 155 160
Glu Cys Thr Lys Leu Cys Leu Pro Gln Ile Glu Asn Val Lys Gly Thr
165 170 175
Glu Asp Ser Gly Thr Thr Val Leu Leu Pro Leu Val Ile Phe Phe Gly
180 185 190
Leu Cys Leu Leu Ser Leu Leu Phe Ile Gly Leu Met Tyr Arg Tyr Gln
195 200 205
Arg Trp Lys Ser Lys Leu Tyr Ser Ile Val Cys Gly Lys Ser Thr Pro
210 215 220
Glu Lys Glu Gly Glu Leu Glu Gly Thr Thr Thr Lys Pro Leu Ala Pro
225 230 235 240
Asn Pro Ser Phe Ser Pro Thr Pro Gly Phe Thr Pro Thr Leu Gly Phe
245 250 255
Ser Pro Val Pro Ser Ser Thr Phe Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Thr Pro
260 265 270
Gly Asp Cys Pro Asn Phe Ala Ala Pro Arg Arg Glu Val Ala Pro Pro
275 280 285
Tyr Gln Gly Ala Asp Pro Ile Leu Ala Thr Ala Leu Ala Ser Asp Pro
290 295 300
Ile Pro Asn Pro Leu Gln Lys Trp Glu Asp Ser Ala His Lys Pro Gln
305 310 315 320
Ser Leu Asp Thr Asp Asp Pro Ala Thr Leu Tyr Ala Val Val Glu Asn
325 330 335
Val Pro Pro Leu Arg Trp Lys Glu Phe Val Arg Arg Leu Gly Leu Ser
340 345 350
Asp His Glu Ile Asp Arg Leu Glu Leu Gln Asn Gly Arg Cys Leu Arg
355 360 365
Glu Ala Gln Tyr Ser Met Leu Ala Thr Trp Arg Arg Arg Thr Pro Arg
370 375 380
Arg Glu Ala Thr Leu Glu Leu Leu Gly Arg Val Leu Arg Asp Met Asp
385 390 395 400
Leu Leu Gly Cys Leu Glu Asp Ile Glu Glu Ala Leu Cys Gly Pro Ala
405 410 415
Ala Leu Pro Pro Ala Pro Ser Leu Leu Arg
420 425
<210> 18
<211> 439
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln Thr Ala Gln Met Cys Cys
20 25 30
Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys Val Phe Cys Thr Lys Thr
35 40 45
Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp Ser Thr Tyr Thr Gln Leu
50 55 60
Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser
65 70 75 80
Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys
85 90 95
Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys
100 105 110
Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg Pro Gly Phe Gly Val Ala
115 120 125
Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val Cys Lys Pro Cys Ala Pro
130 135 140
Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr Asp Ile Cys Arg Pro His
145 150 155 160
Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly Asn Ala Ser Met Asp Ala
165 170 175
Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser Met Ala Pro Gly Ala Val
180 185 190
His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser Gln His Thr Gln Pro Thr
195 200 205
Pro Glu Pro Ser Thr Ala Pro Ser Thr Ser Phe Leu Leu Pro Met Gly
210 215 220
Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly Asp Phe Ala Leu Pro Val
225 230 235 240
Gly Leu Ile Val Gly Val Thr Ala Leu Gly Leu Leu Ile Ile Gly Val
245 250 255
Val Asn Cys Val Ile Met Thr Gln Val Lys Lys Lys Pro Leu Cys Leu
260 265 270
Gln Arg Glu Ala Lys Val Pro His Leu Pro Ala Asp Lys Ala Arg Gly
275 280 285
Thr Gln Gly Pro Glu Gln Gln His Leu Leu Ile Thr Ala Pro Ser Ser
290 295 300
Ser Ser Ser Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser Ala Leu Asp Arg Arg Ala
305 310 315 320
Pro Thr Arg Asn Gln Pro Gln Ala Pro Gly Val Glu Ala Ser Gly Ala
325 330 335
Gly Glu Ala Arg Ala Ser Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ser Pro Gly Gly
340 345 350
His Gly Thr Gln Val Asn Val Thr Cys Ile Val Asn Val Cys Ser Ser
355 360 365
Ser Asp His Ser Ser Gln Cys Ser Ser Gln Ala Ser Ser Thr Met Gly
370 375 380
Asp Thr Asp Ser Ser Pro Ser Glu Ser Pro Lys Asp Glu Gln Val Pro
385 390 395 400
Phe Ser Lys Glu Glu Cys Ala Phe Arg Ser Gln Leu Glu Thr Pro Glu
405 410 415
Thr Leu Leu Gly Ser Thr Glu Glu Lys Pro Leu Pro Leu Gly Val Pro
420 425 430
Asp Ala Gly Met Lys Pro Ser
435
<210> 19
<211> 552
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
Leu Glu Ala Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu Val
1 5 10 15
Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro Asn
20 25 30
Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr Pro
35 40 45
Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys Leu
50 55 60
Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys Val
65 70 75 80
Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys Phe
85 90 95
Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe Lys
100 105 110
Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr Met
115 120 125
Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp Tyr
130 135 140
Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly Val
145 150 155 160
Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly Asn
165 170 175
Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro Ile
180 185 190
Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr Arg
195 200 205
Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu Gly
210 215 220
Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp Ile
225 230 235 240
Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro Val
245 250 255
Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg Arg
260 265 270
Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg Phe
275 280 285
Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile Asp
290 295 300
Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Phe Gln Lys His
305 310 315 320
Met Ile Gly Ile Cys Val Thr Leu Thr Val Ile Ile Val Cys Ser Val
325 330 335
Phe Ile Tyr Lys Ile Phe Lys Ile Asp Ile Val Leu Trp Tyr Arg Asp
340 345 350
Ser Cys Tyr Asp Phe Leu Pro Ile Lys Ala Ser Asp Gly Lys Thr Tyr
355 360 365
Asp Ala Tyr Ile Leu Tyr Pro Lys Thr Val Gly Glu Gly Ser Thr Ser
370 375 380
Asp Cys Asp Ile Phe Val Phe Lys Val Leu Pro Glu Val Leu Glu Lys
385 390 395 400
Gln Cys Gly Tyr Lys Leu Phe Ile Tyr Gly Arg Asp Asp Tyr Val Gly
405 410 415
Glu Asp Ile Val Glu Val Ile Asn Glu Asn Val Lys Lys Ser Arg Arg
420 425 430
Leu Ile Ile Ile Leu Val Arg Glu Thr Ser Gly Phe Ser Trp Leu Gly
435 440 445
Gly Ser Ser Glu Glu Gln Ile Ala Met Tyr Asn Ala Leu Val Gln Asp
450 455 460
Gly Ile Lys Val Val Leu Leu Glu Leu Glu Lys Ile Gln Asp Tyr Glu
465 470 475 480
Lys Met Pro Glu Ser Ile Lys Phe Ile Lys Gln Lys His Gly Ala Ile
485 490 495
Arg Trp Ser Gly Asp Phe Thr Gln Gly Pro Gln Ser Ala Lys Thr Arg
500 505 510
Phe Trp Lys Asn Val Arg Tyr His Met Pro Val Gln Arg Arg Ser Pro
515 520 525
Ser Ser Lys His Gln Leu Leu Ser Pro Ala Thr Lys Glu Lys Leu Gln
530 535 540
Arg Glu Ala His Val Pro Leu Gly
545 550
<210> 20
<211> 550
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
Ser Glu Arg Cys Asp Asp Trp Gly Leu Asp Thr Met Arg Gln Ile Gln
1 5 10 15
Val Phe Glu Asp Glu Pro Ala Arg Ile Lys Cys Pro Leu Phe Glu His
20 25 30
Phe Leu Lys Phe Asn Tyr Ser Thr Ala His Ser Ala Gly Leu Thr Leu
35 40 45
Ile Trp Tyr Trp Thr Arg Gln Asp Arg Asp Leu Glu Glu Pro Ile Asn
50 55 60
Phe Arg Leu Pro Glu Asn Arg Ile Ser Lys Glu Lys Asp Val Leu Trp
65 70 75 80
Phe Arg Pro Thr Leu Leu Asn Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Cys Met Leu
85 90 95
Arg Asn Thr Thr Tyr Cys Ser Lys Val Ala Phe Pro Leu Glu Val Val
100 105 110
Gln Lys Asp Ser Cys Phe Asn Ser Pro Met Lys Leu Pro Val His Lys
115 120 125
Leu Tyr Ile Glu Tyr Gly Ile Gln Arg Ile Thr Cys Pro Asn Val Asp
130 135 140
Gly Tyr Phe Pro Ser Ser Val Lys Pro Thr Ile Thr Trp Tyr Met Gly
145 150 155 160
Cys Tyr Lys Ile Gln Asn Phe Asn Asn Val Ile Pro Glu Gly Met Asn
165 170 175
Leu Ser Phe Leu Ile Ala Leu Ile Ser Asn Asn Gly Asn Tyr Thr Cys
180 185 190
Val Val Thr Tyr Pro Glu Asn Gly Arg Thr Phe His Leu Thr Arg Thr
195 200 205
Leu Thr Val Lys Val Val Gly Ser Pro Lys Asn Ala Val Pro Pro Val
210 215 220
Ile His Ser Pro Asn Asp His Val Val Tyr Glu Lys Glu Pro Gly Glu
225 230 235 240
Glu Leu Leu Ile Pro Cys Thr Val Tyr Phe Ser Phe Leu Met Asp Ser
245 250 255
Arg Asn Glu Val Trp Trp Thr Ile Asp Gly Lys Lys Pro Asp Asp Ile
260 265 270
Thr Ile Asp Val Thr Ile Asn Glu Ser Ile Ser His Ser Arg Thr Glu
275 280 285
Asp Glu Thr Arg Thr Gln Ile Leu Ser Ile Lys Lys Val Thr Ser Glu
290 295 300
Asp Leu Lys Arg Ser Tyr Val Cys His Ala Arg Ser Ala Lys Gly Glu
305 310 315 320
Val Ala Lys Ala Ala Lys Val Lys Gln Lys Val Pro Ala Pro Arg Tyr
325 330 335
Thr Val Glu Leu Ala Cys Gly Phe Gly Ala Thr Val Leu Leu Val Val
340 345 350
Ile Leu Ile Val Val Tyr His Val Tyr Trp Leu Glu Met Val Leu Phe
355 360 365
Tyr Arg Ala His Phe Gly Thr Asp Glu Thr Ile Leu Asp Gly Lys Glu
370 375 380
Tyr Asp Ile Tyr Val Ser Tyr Ala Arg Asn Ala Glu Glu Glu Glu Phe
385 390 395 400
Val Leu Leu Thr Leu Arg Gly Val Leu Glu Asn Glu Phe Gly Tyr Lys
405 410 415
Leu Cys Ile Phe Asp Arg Asp Ser Leu Pro Gly Gly Ile Val Thr Asp
420 425 430
Glu Thr Leu Ser Phe Ile Gln Lys Ser Arg Arg Leu Leu Val Val Leu
435 440 445
Ser Pro Asn Tyr Val Leu Gln Gly Thr Gln Ala Leu Leu Glu Leu Lys
450 455 460
Ala Gly Leu Glu Asn Met Ala Ser Arg Gly Asn Ile Asn Val Ile Leu
465 470 475 480
Val Gln Tyr Lys Ala Val Lys Glu Thr Lys Val Lys Glu Leu Lys Arg
485 490 495
Ala Lys Thr Val Leu Thr Val Ile Lys Trp Lys Gly Glu Lys Ser Lys
500 505 510
Tyr Pro Gln Gly Arg Phe Trp Lys Gln Leu Gln Val Ala Met Pro Val
515 520 525
Lys Lys Ser Pro Arg Arg Ser Ser Ser Asp Glu Gln Gly Leu Ser Tyr
530 535 540
Ser Ser Leu Lys Asn Val
545 550
<210> 21
<211> 449
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg Gly Val Leu
1 5 10 15
Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro Gly Val Glu
20 25 30
Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys Pro Ala Ala
35 40 45
Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg Leu Leu Leu
50 55 60
Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Tyr Arg Ala
65 70 75 80
Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val Pro Pro Glu
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Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser Asn Val Val
100 105 110
Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr Lys Ala Val
115 120 125
Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp Phe Gln Glu
130 135 140
Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys Gln Leu Ala
145 150 155 160
Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met Cys Val Ala
165 170 175
Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe Gln Gly Cys
180 185 190
Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val Thr Ala Val
195 200 205
Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp Pro His Ser
210 215 220
Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg Tyr Arg Ala
225 230 235 240
Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp Leu Gln His
245 250 255
His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His Val Val Gln
260 265 270
Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser Glu Trp Ser
275 280 285
Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser Pro Pro Ala
290 295 300
Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr Asn Lys Asp
305 310 315 320
Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr Ser Leu Pro
325 330 335
Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu Val Ala Gly
340 345 350
Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile Val Leu Arg
355 360 365
Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly Lys Thr Ser
370 375 380
Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu Arg Pro Arg
385 390 395 400
Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val Ser Pro Ser
405 410 415
Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro Asp Ala Arg
420 425 430
Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr Phe Phe Pro
435 440 445
Arg
<210> 22
<211> 896
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser Pro Glu Ser Pro Val Val
1 5 10 15
Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys Val Leu Lys Glu Lys Cys
20 25 30
Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr Ile Val Trp Lys Thr Asn
35 40 45
His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr Ile Ile Asn Arg Thr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser Leu Asn Ile Gln Leu Thr
65 70 75 80
Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu Gln Asn Val Tyr Gly Ile
85 90 95
Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys Pro Lys Asn Leu Ser Cys
100 105 110
Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys Glu Trp Asp Gly Gly Arg
115 120 125
Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ser Glu Trp Ala Thr
130 135 140
His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg Asp Thr Pro Thr Ser Cys
145 150 155 160
Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val Asn Ile Glu Val Trp Val
165 170 175
Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr Ser Asp His Ile Asn Phe
180 185 190
Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro Pro His Asn Leu Ser Val
195 200 205
Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu Lys Leu Thr Trp Thr Asn
210 215 220
Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg
225 230 235 240
Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile Pro Pro Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp Leu Lys Pro Phe Thr Glu
260 265 270
Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu Asp Gly Lys Gly Tyr Trp
275 280 285
Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile Thr Tyr Glu Asp Arg Pro
290 295 300
Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile Asp Pro Ser His Thr Gln
305 310 315 320
Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys Thr Leu Pro Pro Phe Glu
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435 440 445
Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr Tyr Leu Arg Gly Asn Leu
450 455 460
Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val Thr Pro Val Tyr Ala Asp
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Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala Tyr Leu Lys Gln Ala Pro
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Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr Ile Ile Gly Asn Glu Thr
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Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu Tyr Thr Leu Ser Ser Leu
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Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met Ala Ala Tyr Thr Asp Glu
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Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe Thr Thr Pro Lys Phe Ala
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Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro Val Cys Leu Ala Phe Leu
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Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys Phe Asn Lys Arg Asp Leu
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Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro Asp Pro Ser Lys Ser His
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Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe Pro Glu Asp Leu Lys Ser
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Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn Thr Glu Gly His Ser Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Lys Ile Val Asn Phe Val Ser Val Gly Pro Thr Tyr Met Arg Val Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 28
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245 250 255
Phe Ile Phe Ile Ser Gln Arg Pro Ser Pro Glu Thr Gln Asp Thr Ile
260 265 270
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Glu Glu Lys Ala Thr Lys Thr Gly Cys Leu Glu Glu Glu Ser Pro Leu
435 440 445
Thr Asp Gly Leu Gly Pro Lys Phe Gly Arg Cys Leu Val Asp Glu Ala
450 455 460
Gly Leu His Pro Pro Ala Leu Ala Lys Gly Tyr Leu Lys Gln Asp Pro
465 470 475 480
Leu Glu Met Thr Leu Ala Ser Ser Gly Ala Pro Thr Gly Gln Trp Asn
485 490 495
Gln Pro Thr Glu Glu Trp Ser Leu Leu Ala Leu Ser Ser Cys Ser Asp
500 505 510
Leu Gly Ile Ser Asp Trp Ser Phe Ala His Asp Leu Ala Pro Leu Gly
515 520 525
Cys Val Ala Ala Pro Gly Gly Leu Leu Gly Ser Phe Asn Ser Asp Leu
530 535 540
Val Thr Leu Pro Leu Ile Ser Ser Leu Gln Ser Ser Glu
545 550 555
<210> 29
<211> 306
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 29
Met Val Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asn Ile Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly Asn Leu Thr
20 25 30
Phe Thr Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp Lys Cys Met
35 40 45
Asn Thr Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser Lys Tyr Gly
50 55 60
Asp His Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu His Ser Asp
65 70 75 80
Trp Val Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile Ile Gly Pro
85 90 95
Pro Gly Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His Met Arg Phe
100 105 110
Leu Ala Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr Met Lys Asn
115 120 125
Val Tyr Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys Asn Gly Thr
130 135 140
Asp Glu Lys Phe Gln Ile Thr Pro Gln Tyr Asp Phe Glu Val Leu Arg
145 150 155 160
Asn Leu Glu Pro Trp Thr Thr Tyr Cys Val Gln Val Arg Gly Phe Leu
165 170 175
Pro Asp Arg Asn Lys Ala Gly Glu Trp Ser Glu Pro Val Cys Glu Gln
180 185 190
Thr Thr His Asp Glu Thr Val Pro Ser Trp Met Val Ala Val Ile Leu
195 200 205
Met Ala Ser Val Phe Met Val Cys Leu Ala Leu Leu Gly Cys Phe Ala
210 215 220
Leu Leu Trp Cys Val Tyr Lys Lys Thr Lys Tyr Ala Phe Ser Pro Arg
225 230 235 240
Asn Ser Leu Pro Gln His Leu Lys Glu Phe Leu Gly His Pro His His
245 250 255
Asn Thr Leu Leu Phe Phe Ser Phe Pro Leu Ser Asp Glu Asn Asp Val
260 265 270
Phe Asp Lys Leu Ser Val Ile Ala Glu Asp Ser Glu Ser Gly Lys Gln
275 280 285
Asn Pro Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly Gln Gly Pro
290 295 300
Gln Ser
305
<210> 30
<211> 523
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His Ile Thr Val Val Glu Gly Glu
1 5 10 15
Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu Ile Glu
20 25 30
Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gln Glu His Val
35 40 45
Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg Ile Ala Leu His Asp Cys Val
50 55 60
Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr Phe Phe
65 70 75 80
Gln Met Lys Asn Tyr Thr Gln Lys Trp Lys Leu Asn Val Ile Arg Arg
85 90 95
Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gln Val Thr Ser Lys Ile Val
100 105 110
Glu Val Lys Lys Phe Phe Gln Ile Thr Cys Glu Asn Ser Tyr Tyr Gln
115 120 125
Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys Leu Leu
130 135 140
Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr Ile Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu
145 150 155 160
Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn Gly Lys
165 170 175
Leu Phe Asn Ile Thr Lys Thr Phe Asn Ile Thr Ile Val Glu Asp Arg
180 185 190
Ser Asn Ile Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His Val Ala
195 200 205
Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn
210 215 220
Glu Glu Asp Val Ile Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp
225 230 235 240
Pro Asn Ile His Glu Glu Lys Glu Met Arg Ile Met Thr Pro Glu Gly
245 250 255
Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg Ile Glu Asn Ile Gly Glu Ser
260 265 270
Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Ser Phe Ile Leu Val Arg Lys Ala Asp Met Ala Asp Ile
290 295 300
Pro Gly His Val Phe Thr Arg Gly Met Ile Ile Ala Val Leu Ile Leu
305 310 315 320
Val Ala Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val Ile Tyr Arg Val Asp
325 330 335
Leu Val Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg Asp Glu Thr Leu Thr
340 345 350
Asp Gly Lys Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Leu Lys Glu Cys Arg
355 360 365
Pro Glu Asn Gly Glu Glu His Thr Phe Ala Val Glu Ile Leu Pro Arg
370 375 380
Val Leu Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys Ile Phe Glu Arg Asp
385 390 395 400
Val Val Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu Ile His Ser Leu Ile Glu
405 410 415
Lys Ser Arg Arg Leu Ile Ile Val Leu Ser Lys Ser Tyr Met Ser Asn
420 425 430
Glu Val Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu Val Glu
435 440 445
Arg Lys Ile Lys Ile Ile Leu Ile Glu Phe Thr Pro Val Thr Asp Phe
450 455 460
Thr Phe Leu Pro Gln Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser His Arg Val Leu
465 470 475 480
Lys Trp Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn Ser Arg Phe Trp Lys
485 490 495
Asn Leu Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val Lys Pro Gly Arg Asp
500 505 510
Glu Pro Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser
515 520
<210> 31
<211> 580
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Phe Asn Ile Ser Gly Cys Ser Thr Lys Lys Leu Leu Trp Thr Tyr Ser
1 5 10 15
Thr Arg Ser Glu Glu Glu Phe Val Leu Phe Cys Asp Leu Pro Glu Pro
20 25 30
Gln Lys Ser His Phe Cys His Arg Asn Arg Leu Ser Pro Lys Gln Val
35 40 45
Pro Glu His Leu Pro Phe Met Gly Ser Asn Asp Leu Ser Asp Val Gln
50 55 60
Trp Tyr Gln Gln Pro Ser Asn Gly Asp Pro Leu Glu Asp Ile Arg Lys
65 70 75 80
Ser Tyr Pro His Ile Ile Gln Asp Lys Cys Thr Leu His Phe Leu Thr
85 90 95
Pro Gly Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Ile Cys Arg Pro Lys Met Ile
100 105 110
Lys Ser Pro Tyr Asp Val Ala Cys Cys Val Lys Met Ile Leu Glu Val
115 120 125
Lys Pro Gln Thr Asn Ala Ser Cys Glu Tyr Ser Ala Ser His Lys Gln
130 135 140
Asp Leu Leu Leu Gly Ser Thr Gly Ser Ile Ser Cys Pro Ser Leu Ser
145 150 155 160
Cys Gln Ser Asp Ala Gln Ser Pro Ala Val Thr Trp Tyr Lys Asn Gly
165 170 175
Lys Leu Leu Ser Val Glu Arg Ser Asn Arg Ile Val Val Asp Glu Val
180 185 190
Tyr Asp Tyr His Gln Gly Thr Tyr Val Cys Asp Tyr Thr Gln Ser Asp
195 200 205
Thr Val Ser Ser Trp Thr Val Arg Ala Val Val Gln Val Arg Thr Ile
210 215 220
Val Gly Asp Thr Lys Leu Lys Pro Asp Ile Leu Asp Pro Val Glu Asp
225 230 235 240
Thr Leu Glu Val Glu Leu Gly Lys Pro Leu Thr Ile Ser Cys Lys Ala
245 250 255
Arg Phe Gly Phe Glu Arg Val Phe Asn Pro Val Ile Lys Trp Tyr Ile
260 265 270
Lys Asp Ser Asp Leu Glu Trp Glu Val Ser Val Pro Glu Ala Lys Ser
275 280 285
Ile Lys Ser Thr Leu Lys Asp Glu Ile Ile Glu Arg Asn Ile Ile Leu
290 295 300
Glu Lys Val Thr Gln Arg Asp Leu Arg Arg Lys Phe Val Cys Phe Val
305 310 315 320
Gln Asn Ser Ile Gly Asn Thr Thr Gln Ser Val Gln Leu Lys Glu Lys
325 330 335
Arg Gly Val Val Leu Leu Tyr Ile Leu Leu Gly Thr Ile Gly Thr Leu
340 345 350
Val Ala Val Leu Ala Ala Ser Ala Leu Leu Tyr Arg His Trp Ile Glu
355 360 365
Ile Val Leu Leu Tyr Arg Thr Tyr Gln Ser Lys Asp Gln Thr Leu Gly
370 375 380
Asp Lys Lys Asp Phe Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ala Lys Trp Ser Ser
385 390 395 400
Phe Pro Ser Glu Ala Thr Ser Ser Leu Ser Glu Glu His Leu Ala Leu
405 410 415
Ser Leu Phe Pro Asp Val Leu Glu Asn Lys Tyr Gly Tyr Ser Leu Cys
420 425 430
Leu Leu Glu Arg Asp Val Ala Pro Gly Gly Val Tyr Ala Glu Asp Ile
435 440 445
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530 535 540
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Gln Trp Lys Gly Leu Ser Arg Thr Glu Thr Thr Gly Arg Ser Ser Gln
565 570 575
Pro Lys Glu Trp
580
<210> 32
<211> 495
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 32
tgcgaccttc cacagaccca ttccctcggc tctcgaagaa ctctgatgtt gctggcccag 60
atgcggaaga tttctctttt ctcatgtctg aaagacaggc acgactttgg ttttccccag 120
gaggagttcg gaaaccagtt ccagaaagcg gaaaccattc ctgtgctgca cgaaatgatc 180
caacaaattt tcaacctgtt ttcaactaaa gatagctccg ctgcatggga cgagacactc 240
ctcgataagt tttatacaga gctttaccag cagttaaatg atctggaagc ttgtgtcatc 300
caaggggtcg gcgtaaccga gacgcccctg atgaaggagg atagcatact ggcagtgcgg 360
aagtacttcc agaggatcac cctctatcta aaggaaaaaa agtacagtcc gtgcgcctgg 420
gaagtggtta gagccgaaat catgcgtagc ttttccttat ctacaaattt gcaggagtcg 480
ttgcgcagta aagag 495
<210> 33
<211> 498
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 33
atgagttata atttactcgg atttctacag cggtctagca acttccaatg tcagaagctg 60
ctgtggcaac tcaacggcag gctggagtac tgcctcaaag atagaatgaa ctttgatatt 120
cccgaagaaa tcaagcagct tcagcagttc cagaaagagg acgccgcact aaccatatac 180
gagatgctgc agaacatttt cgctatattc agacaggact cgtcctctac tggatggaat 240
gagaccatcg tcgagaattt gctggccaat gtgtatcatc aaattaacca cctcaagacg 300
gtgcttgaag aaaagttgga aaaagaggac ttcactagag gcaaactgat gtcatccctt 360
cacctcaaac gctactatgg gaggatcctg cactacttaa aggcgaagga gtatagccat 420
tgcgcttgga caatcgttcg cgtagagatt ctgcggaatt tttactttat caatcgtttg 480
acaggttacc tgcgaaac 498
<210> 34
<211> 414
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 34
caggatccct acgtgaagga agcagaaaat ctcaaaaagt atttcaatgc gggccatagc 60
gatgtggccg ataacggcac cctgtttctg gggattctta agaattggaa agaggagtct 120
gataggaaga ttatgcagtc ccagatcgtg agcttctatt tcaagctgtt caaaaacttc 180
aaagacgacc agtcgatcca aaaatctgtt gagacaataa aagaggacat gaatgtgaag 240
ttttttaatt caaacaaaaa gaagcgcgac gattttgaga aattaacgaa ctactccgtc 300
accgacttga acgtacaacg aaaggctatt cacgaactaa tccaggtcat ggctgaactg 360
agtcctgccg ccaagactgg taagcgtaaa cggagtcaga tgctctttag agga 414
<210> 35
<211> 471
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 35
gtgcgatctt caagccggac accctcagac aagccagtgg cacacgtggt agcgaaccca 60
caagctgagg ggcagctcca gtggctcaat cggcgtgcca acgccctgtt agccaatggg 120
gtcgagctta gggacaacca acttgtggta ccctcggaag gattatactt gatttacagt 180
caggtgctgt tcaaaggaca gggctgccct tccacacatg ttctgctcac tcacacgatc 240
tcccgcattg cagtgtctta tcagaccaag gtcaacttgc taagcgctat caaaagtcca 300
tgtcagagag agaccccgga gggtgctgag gctaagcctt ggtacgaacc tatttatctg 360
ggcggagtct ttcaactgga aaaaggtgat agactgagcg cagagatcaa taggcccgat 420
tacctggact tcgccgaatc cggccaggtt tattttggga taatcgccct c 471
<210> 36
<211> 459
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 36
gcgcctgtca gaagcctcaa ctgcacgctg agggactcac agcaaaagag cctggtcatg 60
agtggcccct acgagctgaa agcactccac cttcaggggc aggacatgga acaacaggtg 120
gttttctcca tgtctttcgt acagggagag gagtctaacg ataagatccc cgtggctttg 180
ggcttaaaag agaaaaacct gtatctgagc tgtgtgctaa aggacgataa gcccacactt 240
cagctcgagt ccgttgatcc aaaaaattat ccaaagaaga aaatggaaaa gcggtttgtg 300
tttaacaaga ttgagattaa taacaaattg gaattcgaat cagcccagtt ccctaattgg 360
tacatcagta cctctcaagc cgaaaatatg ccggtgtttc tgggagggac caagggtggc 420
caggatataa cagacttcac tatgcagttt gtctcgtcc 459
<210> 37
<211> 549
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 37
gtgccgcccg gggaagatag caaggatgtg gctgctcctc acaggcagcc actgacaagc 60
agcgagagaa tcgacaagca aataaggtat attcttgatg gaatcagcgc gctgcgaaag 120
gagacatgta acaagtcgaa tatgtgcgag tcttccaaag aagcacttgc tgaaaataat 180
ctgaacctcc caaaaatggc cgagaaagac ggctgctttc agtccggttt taacgaggag 240
acttgtttag taaagattat aacgggcttg ttggaattcg aagtctacct agaatacctc 300
caaaatagat tcgagagtag tgaggaacag gcccgcgctg ttcagatgtc aacaaaagtg 360
ttgatccaat tcctgcagaa aaaagccaag aacttagatg caatcaccac acctgacccc 420
actaccaatg cctctctgct caccaagctg caagcccaga accagtggct gcaggacatg 480
actacccatc taattctgcg gtcttttaag gagttcctcc agtcatccct gcgtgcactt 540
cggcagatg 549
<210> 38
<211> 591
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 38
cgaaatctgc cagtggctac ccccgacccg ggcatgtttc cctgcctcca tcatagccag 60
aatctgctca gagcggtcag caacatgcta cagaaggccc gccagacctt agagttttac 120
ccttgcacct ctgaggaaat cgatcacgaa gacatcacca aagataagac tagcaccgtt 180
gaagcctgtc tcccattgga acttacaaaa aatgaatctt gtctgaattc cagagagaca 240
tcttttatca ctaatggaag ttgcctcgcc agtcggaaaa cttccttcat gatggccctg 300
tgtctgagtt caatctacga ggatcttaag atgtatcaag tggaattcaa aacgatgaac 360
gcaaaactgt tgatggatcc taagaggcag atatttttgg atcagaacat gttagctgtg 420
atcgacgagc tgatgcaagc actcaacttc aactcagaga cagtccccca gaagtcctcc 480
ctggaggagc ctgacttcta caagacgaaa attaagctat gcattctgct tcacgcattc 540
aggatacggg ccgtaacaat tgaccgtgtg atgagctatc tgaacgcttc g 591
<210> 39
<211> 918
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 39
atctgggagc tcaaaaagga tgtttatgtg gtcgaacttg actggtaccc ggacgcacca 60
ggggagatgg tggtgttgac ctgcgacacc cccgaagagg acgggattac atggactttg 120
gaccagtcca gtgaagtcct gggctcggga aagaccctga ctatccaggt gaaggagttc 180
ggagatgctg gacaatatac atgccacaag ggcggggaag ttttgagcca ttccctcctg 240
ctgctgcata aaaaagagga tggtatttgg agcactgata ttctgaaaga ccagaaggaa 300
cccaagaaca aaacttttct gcggtgtgag gccaagaatt acagtggaag attcacctgt 360
tggtggttaa ccacaatctc taccgatctt accttttccg tcaaatcaag tcgcggcagc 420
agcgatccac agggcgtgac gtgcggcgct gccacactaa gcgcggagag agtgcggggt 480
gacaacaagg aatacgagta ctccgttgag tgtcaagaag actctgcatg ccctgccgca 540
gaggaatcat taccgatcga agtaatggtg gatgctgttc acaaactgaa gtatgaaaac 600
tacacttctt catttttcat aagggacatt atcaagcctg atcctccaaa gaacctccaa 660
cttaaaccac tcaagaatag ccgtcaggta gaggtgtcct gggagtaccc cgatacctgg 720
tcaacgcccc actcatattt ctccctgacg ttctgtgtgc aggtgcaggg gaaatccaag 780
agggagaaga aagacagggt ctttacagat aagacatctg ccactgtcat ctgcagaaaa 840
aatgcctcta tatccgtgcg agcccaggac cgctactatt ctagtagctg gagcgagtgg 900
gctagtgtac cttgttcg 918
<210> 40
<211> 387
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 40
cacaagtgtg atattacact ccaagaaata atcaagaccc tgaacagcct aaccgagcag 60
aaaactctct gtacggaatt gaccgttacc gatatcttcg cagctagtaa gaatacaact 120
gaaaaagaga cgttttgtcg tgccgccaca gtcctgaggc agttttattc acatcacgag 180
aaagacaccc ggtgccttgg ggcaactgcc caacagtttc atcgccacaa acagctgatc 240
agattcttga agcggctgga caggaatctc tggggattag ctggcctgaa ttcttgcccc 300
gtgaaggagg cgaaccagag cactctggag aacttcctgg aacgacttaa gacaattatg 360
agagagaagt actccaaatg ctcctct 387
<210> 41
<211> 480
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 41
tcacccggac agggtactca atctgaaaat agttgcaccc attttccagg aaatctgcct 60
aacatgctga gggacttacg cgatgcattt tcgcgtgtaa aaacattctt tcagatgaaa 120
gatcaactgg ataacctgtt gctaaaagag agcctgcttg aggatttcaa gggctatctg 180
ggctgtcagg cgctctccga aatgattcaa ttctacctcg aagaggtgat gccccaggcc 240
gagaaccagg acccagacat caaggcccac gtgaattctc tgggggagaa tctgaaaacg 300
ctcagattgc gactcagacg gtgccacagg tttttacctt gtgaaaacaa gagcaaagcc 360
gttgagcagg tcaagaacgc ttttaataag cttcaggaaa aagggatcta taaggcaatg 420
tccgagttcg acatattcat taattacatt gaggcttaca tgaccatgaa gatccggaac 480
<210> 42
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 42
ttaacatgtc tgggcgggtt cgcctcacct ggaccagttc ccccttcaac cgctctcaga 60
gaactgattg aggagctcgt caatatcacc cagaaccaaa aagccccact ctgcaatgga 120
agtatggtgt ggtctattaa cttgactgcc ggcatgtact gtgccgcact ggagtctttg 180
atcaacgtgt ccgggtgcag tgcaatcgaa aagacgcagc ggatgctgag cggcttttgc 240
ccccacaagg tgagcgctgg tcagttttcc agccttcacg tgcgagatac aaagatagaa 300
gtagcgcagt tcgtcaagga cctgctgctg catcttaaaa aactatttcg cgagggtagg 360
ttcaat 366
<210> 43
<211> 471
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 43
tattttggca aactcgaaag taagctgagc gtgattcgga atcttaacga tcaggtgtta 60
ttcatcgatc aaggcaacag accactcttt gaagatatga cagattcaga ctgtagggat 120
aatgccccta ggaccatctt tattataagc atgtataagg actctcagcc ccgcggtatg 180
gcagtaacga ttagcgttaa gtgcgagaag atttctacac tttcatgcga aaacaaaatc 240
atctccttca aagagatgaa ccctcccgat aatatcaaag ataccaagtc ggacataatt 300
ttctttcaga gatccgtccc aggacacgac aataagatgc aattcgaatc cagcagttac 360
gagggatact ttctggcttg tgagaaggaa cgtgacttgt tcaaactgat cctgaagaaa 420
gaggacgagc taggggaccg atctatcatg ttcactgtgc agaacgagga c 471
<210> 44
<211> 1590
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 44
aagaacctga aatccccaca gaaagtcgag gtggacatca tcgatgacaa tttcatctta 60
agatggaacc gtagcgatga gtccgtcgga aatgtcacat tttcttttga ttatcagaag 120
accgggatgg acaactggat taagctgtcc ggttgccaga acataaccag taccaagtgt 180
aacttcagca gcctcaaact caatgtatat gaggaaatca agctgaggat ccgggccgag 240
aaggaaaaca caagctcctg gtatgaagtt gattcattta ctccatttcg aaaagcgcaa 300
ataggacccc cggaagttca cctcgaggct gaagataaag caattgtaat acacatatcg 360
cctggcacca aggactctgt gatgtgggct ttagatgggc tgtcattcac gtacagcctg 420
gtgatctgga agaacagttc tggggtggag gagagaatag aaaacattta tagtcgccac 480
aaaatctaca aattgtcacc cgaaacaacc tattgcctga aggtcaaggc ggcactattg 540
acgtcctgga agatcggcgt gtactcacca gtgcattgta taaagacaac agtggaaaac 600
gagcttcccc cgccggagaa tattgaggtt tccgtgcaga atcagaatta tgtgttgaag 660
tgggactaca catatgccaa tatgaccttc caggttcaat ggcttcatgc atttctgaaa 720
agaaaccctg gtaaccacct ttacaaatgg aagcagattc ctgactgcga gaatgtcaag 780
accacacagt gcgtgtttcc tcaaaacgtt ttccagaaag gcatctatct gctacgggtc 840
caggcttccg atggcaataa tacctcattt tggagcgagg aaattaaatt cgacactgaa 900
atccaagcct tcctactccc tcccgtattt aacatcagga gtctgtctga tagcttccat 960
atttacatcg gtgctcccaa gcagtctgga aacactcccg tgatccagga ttaccccctc 1020
atctacgaga tcattttctg ggaaaacacc tctaacgccg aacggaagat tatagagaag 1080
aaaactgacg tcactgtgcc taacctgaaa ccattaactg tctattgcgt caaagctagg 1140
gcccacacca tggatgaaaa actgaacaag tctagcgtgt tcagcgacgc agtttgtgag 1200
aaaacgaagc caggaaatac ttctaagatt tggcttatcg tgggcatttg tatcgctctg 1260
ttcgcactgc cctttgtaat ctacgccgcc aaggtttttc tccgctgtat taattatgtg 1320
tttttcccat ccctgaagcc atcatcgtcg attgacgagt acttctctga gcaacctctt 1380
aaaaacctgt tgttgtccac cagtgaagag cagattgaga aatgcttcat tatcgaaaat 1440
atttcaacaa tcgccacagt ggaggagacg aatcagaccg acgaggacca taagaagtac 1500
agcagtcaga catctcagga ttccgggaat tacagcaatg aagatgaaag tgaatccaaa 1560
actagcgagg agctccaaca ggactttgtg 1590
<210> 45
<211> 1467
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 45
atcagctacg actcccccga ttacaccgac gagtcctgta cctttaaaat ctccctacgt 60
aacttcaggt ccattctctc ctgggaactg aaaaaccata gcattgtgcc gactcactat 120
acactgctgt ataccataat gtctaaaccc gaggatctga aggtggtgaa gaactgtgcg 180
aacaccacaa gatccttctg cgacctgaca gatgagtggc gatctaccca tgaagcctac 240
gtcacggtcc tcgagggctt cagcggtaat accacacttt tcagctgctc acataacttt 300
tggttggcca tcgatatgtc ctttgaacca cccgagttcg agattgtcgg tttcacaaac 360
cacatcaatg tcatggtgaa atttccttct attgtcgagg aagaactcca gtttgatttg 420
agcctcgtga ttgaggagca gtcagaggga atcgtgaaga agcataagcc cgaaataaag 480
ggaaatatga gtgggaactt cacttacata atcgacaagc tcatccccaa cacgaattat 540
tgtgtgtcag tgtatctcga gcactcggat gagcaagccg tgatcaagtc tccacttaag 600
tgcactctcc tgccgccagg ccaggagtca gagagcgctg aatcggctaa gataggcggg 660
atcattaccg tcttcctcat cgcactggtg ttgacttcta ctattgttac cctgaagtgg 720
atcggataca tctgcttgcg caactctctg ccaaaagttc taaactttca caattttctg 780
gcctggccct tccccaatct tcctcctctg gaggccatgg acatggttga ggttatctat 840
ataaatcgga aaaaaaaagt ctgggactac aattacgatg acgaaagtga ctcagacacg 900
gaggccgcac caaggacctc tggagggggc tatactatgc acggccttac cgtgagacct 960
ttaggacagg catctgctac aagcactgaa agccagctga ttgacccaga gagcgaggaa 1020
gagcctgatc taccagaagt ggatgtagag ctgccgacaa tgcctaagga ctccccccaa 1080
cagctcgaac tgttgagcgg cccttgtgaa aggcgcaaaa gtcccttgca agatccgttc 1140
cctgaagaag actatagcag taccgaagga tccggcggtc ggattacatt caacgtggat 1200
ttaaatagtg tatttttacg ggttctggac gatgaggaca gtgatgatct ggaggcgccc 1260
cttatgctgt cctcccatct ggaggagatg gtagaccccg aagatccaga taacgtgcag 1320
tctaatcacc ttctggcttc cggggaaggt actcagccaa cctttcctag tccttcttca 1380
gagggcttat ggtcagaaga cgcaccaagc gatcagtcag acacaagtga gagcgacgta 1440
gacctcgggg acgggtacat tatgaga 1467
<210> 46
<211> 1416
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 46
gaaatgggga ctgccgactt gggacctagc agtgtcccca ctcccaccaa cgtgaccatc 60
gagtcttata atatgaatcc tattgtttat tgggaatatc agatcatgcc tcaggttcca 120
gtgttcactg ttgaagtgaa aaattacgga gtgaagaact cagagtggat agacgcttgc 180
ataaacatat ctcaccatta ctgcaatatt tccgaccacg tgggcgaccc cagcaacagt 240
ttgtgggtca gagtgaaagc tcgcgtgggc cagaaggaga gtgcttatgc caaaagcgaa 300
gaattcgccg tttgtagaga tggcaagatc gggcccccca aattagacat tcgcaaagaa 360
gaaaaacaaa ttatgatcga tatcttccat ccctctgtct tcgtcaacgg cgacgaacag 420
gaggtagatt atgatccaga gacaacgtgt tacatcaggg tatacaacgt ttacgtgagg 480
atgaatgggt cagagatcca gtataagatc ctcactcaaa aggaggacga ctgtgacgaa 540
attcagtgtc aactcgccat cccagtgtct tcgctgaata gccagtactg cgtgtctgcc 600
gagggtgtgc ttcacgtttg gggagtcaca actgaaaagt ccaaagaagt ttgtattacc 660
atttttaaca gctctatcaa gggctccctg tggataccag tggtggcggc actgctgctg 720
ttccttgtac tcagcctggt cttcatctgc ttctatatta agaagatcaa ccctctgaag 780
gagaagagca tcatactacc caagtcgctt atctcagtcg tgcggtccgc caccctagaa 840
actaagcccg aatcaaaata tgtatccctg atcacaagct accagccatt ttcattagag 900
aaagaagtcg tgtgcgagga gcctctgtcc ccagcaactg tgccaggtat gcatacggag 960
gacaatccgg gtaaagtaga gcacaccgag gagctgtcca gcattacaga ggtcgtcacc 1020
acagaggaga acatacccga tgtggtgcct ggaagtcatc tcacacctat tgagcgtgaa 1080
tctagcagtc ccttgtcttc taatcagagt gaaccgggga gtattgcatt aaactcctac 1140
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<210> 47
<211> 948
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 47
gccccccctg atcctctctc acagctaccc gccccacagc atcccaagat aagactgtac 60
aatgccgagc aggtgcttag ctgggagccc gtggcactat caaacagtac gagacccgtg 120
gtgtaccagg tacagttcaa gtacacagac agcaagtggt ttaccgctga cattatgagc 180
attggagtca attgcactca gatcaccgca accgagtgtg actttacagc agcttcaccc 240
tccgccggat tccctatgga cttcaacgtc actctgcggc ttcgtgcaga actgggcgct 300
cttcattccg cctgggtgac aatgccttgg ttccagcact atcggaacgt caccgtaggg 360
ccccctgaaa atatcgaagt aacccctgga gaaggttcgc tgataataag gttcagctct 420
ccgtttgaca ttgctgatac atccactgcg ttcttctgct actatgtgca ctactgggag 480
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aatattttcc gagttggcca cctgtctaat atctcctgtt atgagaccat ggccgacgca 660
tctacggagt tgcagcaggt catcctcatt tctgtgggca cattttccct gctgtcggtt 720
ctggccggtg cctgtttttt tctcgttttg aaataccgcg gcttgatcaa atactggttt 780
cataccccac catcaatacc attacagatc gaagagtatc ttaaagatcc aactcagcca 840
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<210> 48
<211> 1278
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 48
ttggtacccc atcttggcga ccgagagaaa cgggatagtg tctgtcccca agggaaatat 60
atacacccac agaataactc tatctgctgc actaagtgcc ataaaggaac gtacctttat 120
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gaatgtacaa agctgtgtct gccccaaatc gagaacgtga aaggaactga ggacagtggt 540
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<210> 49
<211> 1317
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 49
ctgcctgccc aggtcgcttt tacaccatat gcacctgagc ctggttccac gtgtaggctt 60
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gcaaaagtct tttgtacaaa gacgtcagat accgtgtgcg acagctgcga agatagcacc 180
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tgtcgtccag gcttcggtgt ggcaagacct ggaacagaga cttcagacgt cgtttgtaag 420
ccctgcgccc ctggcacatt ctccaatacc acctcatcta ccgacatatg cagaccccac 480
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acttctccca ctcggtctat ggctcccggt gccgtgcatt taccccaacc cgtgagcact 600
cggagccaac acacacagcc aacacccgag ccaagtaccg ccccgagtac cagcttccta 660
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gggctaatcg tcggggtgac ggcgctcgga ttgctcatta tcggagtggt aaactgcgtg 780
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tctactgaag agaaaccact ccctcttggc gtgccagatg cgggaatgaa gccgtcg 1317
<210> 50
<211> 1656
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 50
ctcgaggccg ataagtgcaa agaaagagag gaaaaaatca ttctggtttc tagcgccaac 60
gaaatcgatg tccgcccctg tccactgaat cctaacgagc ataaggggac tataacatgg 120
tataaggacg acagcaagac ccctgtgtct acagaacaag caagcaggat acaccagcac 180
aaagaaaagc tttggtttgt accagcaaag gtcgaggaca gcgggcatta ttattgcgtg 240
gtacgaaaca gttcttactg cctcagaatc aagatttccg ctaagtttgt cgagaacgaa 300
cctaacttat gttacaacgc acaggctatt tttaaacaga agctcccagt tgctggggat 360
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ctgcaatggt acaaggactg caaacccctt ttgctcgaca atattcactt cagcggagtg 480
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tattatagcg tagaaaatcc tgcgaacaag aggcggtcga ctctgataac tgtcctgaac 840
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cacgggatcg acgccgccta cattcagctg atctaccccg taaccaattt ccagaagcac 960
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aaggcatcgg atggcaaaac ctacgacgct tacatcttgt acccaaagac cgtgggagaa 1140
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cagtgtggct ataaactgtt catctatggc cgggatgact acgtgggcga ggatatagtt 1260
gaagtcataa atgaaaatgt taagaaatca cggaggctga tcatcattct agtgcgggag 1320
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<210> 51
<211> 1650
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 51
tccgagcggt gcgatgattg gggcttagat accatgcggc agattcaggt gttcgaagac 60
gagcctgctc gcattaaatg cccgctcttt gagcacttcc tgaagtttaa ttacagcact 120
gctcactccg caggactcac actgatctgg tattggacac gccaagacag agatctggag 180
gagcccatta attttaggct ccccgagaac aggatctcta aggagaagga cgtgctgtgg 240
tttcggccga cactactgaa cgatactggg aattacacat gtatgcttcg aaatactacc 300
tattgctcca aggtggcttt tccacttgag gtggtgcaga aagacagctg ttttaatagc 360
ccaatgaaac tgcccgtgca caagctgtac atcgaatatg gcatacagag aatcacatgc 420
cctaacgtcg acggctactt ccctagctca gttaagccga ccataacttg gtatatgggc 480
tgctataaaa tacagaactt caataatgta atccccgagg gtatgaactt gagtttcctg 540
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cgcacattcc atttgacaag gacgttaact gtcaaggtag tgggtagtcc taagaatgca 660
gttcctcccg tgattcacag ccctaatgat cacgtggtgt atgaaaaaga accaggtgaa 720
gaactcctga tcccctgcac ggtgtacttc tcttttttaa tggactcccg taatgaagtt 780
tggtggacca tcgacggcaa aaaacctgat gatattacca tcgacgtgac aatcaacgag 840
agcatttcac atagtcggac cgaagatgag acaagaaccc agattcttag cataaaaaaa 900
gtgacttctg aagacctgaa gcgcagttac gtatgtcacg cgcgatccgc aaaaggggaa 960
gttgccaagg ctgccaaggt gaagcagaaa gtccctgccc cacggtacac cgtagagctg 1020
gcctgtggct tcggagctac ggttttgctg gttgttatcc ttatcgtcgt ctatcatgtg 1080
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<210> 52
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 52
cttgcaccaa gacgctgtcc ggctcaggag gtcgctaggg gagtgctgac ctcgctgccg 60
ggcgactccg tgaccctgac atgtcctgga gtggagcctg aggacaacgc aacagttcac 120
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ccctccctca ccaccaaagc ggttctcctc gtacgtaagt tccaaaactc tcctgccgaa 420
gattttcaag agccatgtca gtatagccag gagagtcaga agttctcatg ccagcttgca 480
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tctccaccag ccgaaaacga agtgtccacc cctatgcagg ctctgactac taataaggat 960
gacgataata tcttgtttag ggactccgca aatgctacat cactgcctgt acaggattcc 1020
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gacaatacca gtagccataa taggcccgac gcccgagacc ctcgctcccc atacgatatc 1320
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<210> 53
<211> 2688
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 53
gaactcctgg acccctgcgg gtatattagc cccgagtctc ccgtggtgca actgcattct 60
aacttcaccg cagtttgtgt gctcaaagaa aagtgtatgg attacttcca tgttaacgcc 120
aactacattg tgtggaaaac taatcatttt acgataccaa aggagcagta cacaattatc 180
aacagaaccg catcatccgt cacatttacc gatatcgcct ccttgaacat tcagctgaca 240
tgtaatatct taacattcgg tcaactggaa caaaacgtgt atggcatcac catcatctct 300
ggacttcctc cagaaaaacc caaaaatttg tcgtgtatcg tgaatgaggg aaaaaaaatg 360
cgctgtgaat gggacggggg ccgggagact cacctcgaga cgaacttcac ccttaagtca 420
gagtgggcga cacataaatt tgccgactgc aaagcaaaga gagatacccc cacttcctgc 480
accgtcgact attcaactgt gtacttcgtc aacattgagg tgtgggtgga ggcggagaat 540
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aacccacccc acaacctgtc cgtcattaat tcagaggagc taagttctat actcaagtta 660
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actaaagatg cttcaacctg gtcacagatc ccaccggagg acaccgcctc tacaaggtca 780
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atactggatt atgaggtcac actgacccgc tggaaaagtc acttgcagaa ctatacagta 1080
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cgaaacctgg tgggaaaatc tgacgccgcg gtactgacta tccctgcttg tgactttcag 1200
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tggaccacac caagggaaag cgtcaaaaag tatattctcg agtggtgcgt tctgagcgac 1320
aaggccccat gtattacaga ctggcaacag gaggacggga cagttcatcg gacatatctg 1380
cgcggcaatc tagctgaaag taaatgctac cttatcaccg tcacgccagt ctacgccgac 1440
ggcccgggct ctccagagtc aatcaaggct tacctaaagc aggcccctcc ctctaagggg 1500
ccaactgtga gaacaaaaaa ggtaggtaag aatgaagccg tcctggagtg ggatcaactg 1560
ccagtggacg tacagaacgg tttcattcgc aactacacca tcttttacag gacgatcatt 1620
gggaatgaga cagcagtgaa cgtggattct tcccataccg aatacacgct cagcagtctg 1680
acgtcggaca cattgtacat ggtcaggatg gctgcatata cagacgaagg agggaaggat 1740
gggcctgagt tcacctttac cacccctaag ttcgctcagg gcgagattga agcaattgtg 1800
gtgcccgtat gcctggcctt tctccttacg acactgctgg gtgttctctt ttgctttaat 1860
aagcgggacc tcatcaagaa acacatttgg cctaatgtgc ccgaccccag caaaagtcac 1920
atagcccagt ggagccctca tactcccccc cgtcataatt ttaatagcaa ggatcagatg 1980
tacagcgacg gcaattttac agacgtgtcc gtcgtcgaaa tagaagctaa tgataagaag 2040
ccctttcctg aagacctgaa atccttggac ttattcaaaa aggagaagat caataccgaa 2100
gggcactcct cagggatagg gggcagcagt tgcatgtcct catcccgtcc ctctatcagc 2160
tccagcgatg agaacgagag cagccagaat actagttcca ctgttcagta cagcactgta 2220
gttcacagtg gctatagaca tcaggtcccg agtgttcagg tgttctccag gagtgaatct 2280
acccagccgt tgttagactc agaagaacgc ccagaagacc tgcagctggt ggaccacgtg 2340
gatggaggtg atggcattct gccgcgccag caatacttta agcagaactg ttctcagcat 2400
gaatccagcc ctgacatctc tcactttgag cgaagcaaac aggtgtcaag cgtgaacgaa 2460
gaggatttcg ttcggcttaa gcaacagata tctgaccaca tctcacaatc ctgcggaagt 2520
ggacaaatga agatgtttca ggaggttagt gcggccgatg ctttcggccc tggcactgag 2580
ggtcaggtgg aaagattcga gacagtgggt atggaagccg ctacagatga gggaatgccc 2640
aaaagctacc tcccacaaac cgtgcggcag ggaggatata tgccacag 2688
<210> 54
<211> 1917
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 54
tgcagaacta gcgaatgttg tttccaggac cccccgtatc ccgacgccga ttccggaagc 60
gcatccggac cacgtgacct gcggtgctat cggatttcta gcgataggta cgaatgctca 120
tggcagtacg aggggcccac tgctggggtg agtcacttct taagatgctg tttaagttcc 180
gggaggtgct gctatttcgc cgcagggtca gctactcgac tacagttttc tgaccaggct 240
ggagtaagcg tgctttatac agtgacactg tgggtcgaat cctgggccag gaaccaaacg 300
gagaagtcac ccgaggtgac cctgcaactg tataactcag tcaaatacga gcctcctctg 360
ggtgacatta aagtgtcgaa actcgccgga cagcttagaa tggagtggga gacccccgat 420
aaccaggttg gcgcagaggt gcagttccgg caccgaacac cctcatctcc ttggaaactg 480
ggcgattgtg gtccgcagga cgacgatacc gagagttgct tgtgtcccct agagatgaat 540
gtcgcacagg agtttcagct gaggaggcgt cagctcggca gccaaggcag ttcttggtca 600
aaatggtcct cccccgtctg cgttccccct gaaaatcctc cacagccgca ggttcgattc 660
agcgtggaac aactcgggca ggacgggaga cgccgcttga ctcttaagga gcaaccaacg 720
cagctcgaac tcccagaagg ttgccagggc ctggcacctg gcaccgaggt gacctaccgt 780
ttgcagttac atatgcttag ttgcccttgt aaggccaagg ctacacggac ccttcaccta 840
ggcaaaatgc catacctaag cggtgctgca tacaacgtgg cggtcatttc ttccaaccag 900
ttcggacccg gtctgaatca gacctggcac atccccgcag atacccatac cgaacctgtg 960
gcgctgaata tcagcgtggg cacaaatggc actacgatgt attggccggc ccgcgctcaa 1020
tctatgactt actgcatcga atggcagcct gttgggcaag atggaggact cgcgacatgc 1080
agccttactg ccccgcagga ccctgatcca gcaggtatgg ccacttattc ttggagccgc 1140
gagtccgggg ccatgggaca ggagaagtgt tactacatca ccatatttgc gtcagctcat 1200
ccagaaaagc tgaccctgtg gtcaaccgtt ctgagcacat accacttcgg gggcaatgcg 1260
tccgctgcag gcaccccaca ccacgtgtcg gtgaaaaacc actctctgga cagtgtgagt 1320
gttgactggg ccccaagcct gttgtccaca tgtcccgggg tgctcaagga atatgttgtc 1380
cgctgtcgag acgaggactc caaacaagtg tcggaacatc ccgtacagcc aacggagacc 1440
caagtcactc tgtctggact gagagccggc gtggcctaca cagtccaagt gcgggcagat 1500
acagcttggt tacggggcgt atggagccag ccacaaaggt tcagcattga ggtacaggtc 1560
tctgattggt tgattttttt tgccagtctg ggcagttttc tctctatcct gttggtcgga 1620
gtgttgggct atctgggact gaatcgcgcc gccagacatc tgtgcccccc actcccaacc 1680
ccatgtgcct cctccgccat agaatttcct gggggtaaag agacatggca gtggatcaac 1740
cctgtagact tccaggagga ggctagcctc caggaagccc tggttgtgga aatgtcatgg 1800
gataagggcg agagaacgga acctctcgag aagactgaac ttcccgaggg agctcctgag 1860
ctcgcacttg acacagaact gtctttagag gatggggata ggtgtaaggc taagatg 1917
<210> 55
<211> 2517
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 55
aaaattgatg cgtgcaaacg cggcgatgtg accgtgaaac cgagccatgt gattctgctg 60
ggcagcaccg tgaacattac ctgcagcctg aaaccgcgcc agggctgctt tcattatagc 120
cgccgcaaca aactgattct gtataaattt gatcgccgca ttaactttca tcatggccat 180
agcctgaaca gccaggtgac cggcctgccg ctgggcacca ccctgtttgt gtgcaaactg 240
gcgtgcatta acagcgatga aattcagatt tgcggcgcgg aaatttttgt gggcgtggcg 300
ccggaacagc cgcagaacct gagctgcatt cagaaaggcg aacagggcac cgtggcgtgc 360
acctgggaac gcggccgcga tacccatctg tataccgaat ataccctgca gctgagcggc 420
ccgaaaaacc tgacctggca gaaacagtgc aaagatattt attgcgatta tctggatttt 480
ggcattaacc tgaccccgga aagcccggaa agcaacttta ccgcgaaagt gaccgcggtg 540
aacagcctgg gcagcagcag cagcctgccg agcaccttta cctttctgga tattgtgcgc 600
ccgctgccgc cgtgggatat tcgcattaaa tttcagaaag cgagcgtgag ccgctgcacc 660
ctgtattggc gcgatgaagg cctggtgctg ctgaaccgcc tgcgctatcg cccgagcaac 720
agccgcctgt ggaacatggt gaacgtgacc aaagcgaaag gccgccatga tctgctggat 780
ctgaaaccgt ttaccgaata tgaatttcag attagcagca aactgcatct gtataaaggc 840
agctggagcg attggagcga aagcctgcgc gcgcagaccc cggaagaaga accgaccggc 900
atgctggatg tgtggtatat gaaacgccat attgattata gccgccagca gattagcctg 960
ttttggaaaa acctgagcgt gagcgaagcg cgcggcaaaa ttctgcatta tcaggtgacc 1020
ctgcaggaac tgaccggcgg caaagcgatg acccagaaca ttaccggcca taccagctgg 1080
accaccgtga ttccgcgcac cggcaactgg gcggtggcgg tgagcgcggc gaacagcaaa 1140
ggcagcagcc tgccgacccg cattaacatt atgaacctgt gcgaagcggg cctgctggcg 1200
ccgcgccagg tgagcgcgaa cagcgaaggc atggataaca ttctggtgac ctggcagccg 1260
ccgcgcaaag atccgagcgc ggtgcaggaa tatgtggtgg aatggcgcga actgcatccg 1320
ggcggcgata cccaggtgcc gctgaactgg ctgcgcagcc gcccgtataa cgtgagcgcg 1380
ctgattagcg aaaacattaa aagctatatt tgctatgaaa ttcgcgtgta tgcgctgagc 1440
ggcgatcagg gcggctgcag cagcattctg ggcaacagca aacataaagc gccgctgagc 1500
ggcccgcata ttaacgcgat taccgaagaa aaaggcagca ttctgattag ctggaacagc 1560
attccggtgc aggaacagat gggctgcctg ctgcattatc gcatttattg gaaagaacgc 1620
gatagcaaca gccagccgca gctgtgcgaa attccgtatc gcgtgagcca gaacagccat 1680
ccgattaaca gcctgcagcc gcgcgtgacc tatgtgctgt ggatgaccgc gctgaccgcg 1740
gcgggcgaaa gcagccatgg caacgaacgc gaattttgcc tgcagggcaa agcgaactgg 1800
atggcgtttg tggcgccgag catttgcatt gcgattatta tggtgggcat ttttagcacc 1860
cattattttc agcagaaagt gtttgtgctg ctggcggcgc tgcgcccgca gtggtgcagc 1920
cgcgaaattc cggatccggc gaacagcacc tgcgcgaaaa aatatccgat tgcggaagaa 1980
aaaacccagc tgccgctgga tcgcctgctg attgattggc cgaccccgga agatccggaa 2040
ccgctggtga ttagcgaagt gctgcatcag gtgaccccgg tgtttcgcca tccgccgtgc 2100
agcaactggc cgcagcgcga aaaaggcatt cagggccatc aggcgagcga aaaagatatg 2160
atgcatagcg cgagcagccc gccgccgccg cgcgcgctgc aggcggaaag ccgccagctg 2220
gtggatctgt ataaagtgct ggaaagccgc ggcagcgatc cgaaaccgga aaacccggcg 2280
tgcccgtgga ccgtgctgcc ggcgggcgat ctgccgaccc atgatggcta tctgccgagc 2340
aacattgatg atctgccgag ccatgaagcg ccgctggcgg atagcctgga agaactggaa 2400
ccgcagcata ttagcctgag cgtgtttccg agcagcagcc tgcatccgct gacctttagc 2460
tgcggcgata aactgaccct ggatcagctg aaaatgcgct gcgatagcct gatgctg 2517
<210> 56
<211> 2400
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 56
atgaaagtgc tgcaggaacc gacctgcgtg agcgattata tgagcattag cacctgcgaa 60
tggaaaatga acggcccgac caactgcagc accgaactgc gcctgctgta tcagctggtg 120
tttctgctga gcgaagcgca tacctgcatt ccggaaaaca acggcggcgc gggctgcgtg 180
tgccatctgc tgatggatga tgtggtgagc gcggataact ataccctgga tctgtgggcg 240
ggccagcagc tgctgtggaa aggcagcttt aaaccgagcg aacatgtgaa accgcgcgcg 300
ccgggcaacc tgaccgtgca taccaacgtg agcgataccc tgctgctgac ctggagcaac 360
ccgtatccgc cggataacta tctgtataac catctgacct atgcggtgaa catttggagc 420
gaaaacgatc cggcggattt tcgcatttat aacgtgacct atctggaacc gagcctgcgc 480
attgcggcga gcaccctgaa aagcggcatt agctatcgcg cgcgcgtgcg cgcgtgggcg 540
cagtgctata acaccacctg gagcgaatgg agcccgagca ccaaatggca taacagctat 600
cgcgaaccgt ttgaacagca tctgctgctg ggcgtgagcg tgagctgcat tgtgattctg 660
gcggtgtgcc tgctgtgcta tgtgagcatt accaaaatta aaaaagaatg gtgggatcag 720
attccgaacc cggcgcgcag ccgcctggtg gcgattatta ttcaggatgc gcagggcagc 780
cagtgggaaa aacgcagccg cggccaggaa ccggcgaaat gcccgcattg gaaaaactgc 840
ctgaccaaac tgctgccgtg ctttctggaa cataacatga aacgcgatga agatccgcat 900
aaagcggcga aagaaatgcc gtttcagggc agcggcaaaa gcgcgtggtg cccggtggaa 960
attagcaaaa ccgtgctgtg gccggaaagc attagcgtgg tgcgctgcgt ggaactgttt 1020
gaagcgccgg tggaatgcga agaagaagaa gaagtggaag aagaaaaagg cagcttttgc 1080
gcgagcccgg aaagcagccg cgatgatttt caggaaggcc gcgaaggcat tgtggcgcgc 1140
ctgaccgaaa gcctgtttct ggatctgctg ggcgaagaaa acggcggctt ttgccagcag 1200
gatatgggcg aaagctgcct gctgccgccg agcggcagca ccagcgcgca tatgccgtgg 1260
gatgaatttc cgagcgcggg cccgaaagaa gcgccgccgt ggggcaaaga acagccgctg 1320
catctggaac cgagcccgcc ggcgagcccg acccagagcc cggataacct gacctgcacc 1380
gaaaccccgc tggtgattgc gggcaacccg gcgtatcgca gctttagcaa cagcctgagc 1440
cagagcccgt gcccgcgcga actgggcccg gatccgctgc tggcgcgcca tctggaagaa 1500
gtggaaccgg aaatgccgtg cgtgccgcag ctgagcgaac cgaccaccgt gccgcagccg 1560
gaaccggaaa cctgggaaca gattctgcgc cgcaacgtgc tgcagcatgg cgcggcggcg 1620
gcgccggtga gcgcgccgac cagcggctat caggaatttg tgcatgcggt ggaacagggc 1680
ggcacccagg cgagcgcggt ggtgggcctg ggcccgccgg gcgaagcggg ctataaagcg 1740
tttagcagcc tgctggcgag cagcgcggtg agcccggaaa aatgcggctt tggcgcgagc 1800
agcggcgaag aaggctataa accgtttcag gatctgattc cgggctgccc gggcgatccg 1860
gcgccggtgc cggtgccgct gtttaccttt ggcctggatc gcgaaccgcc gcgcagcccg 1920
cagagcagcc atctgccgag cagcagcccg gaacatctgg gcctggaacc gggcgaaaaa 1980
gtggaagata tgccgaaacc gccgctgccg caggaacagg cgaccgatcc gctggtggat 2040
agcctgggca gcggcattgt gtatagcgcg ctgacctgcc atctgtgcgg ccatctgaaa 2100
cagtgccatg gccaggaaga tggcggccag accccggtga tggcgagccc gtgctgcggc 2160
tgctgctgcg gcgatcgcag cagcccgccg accaccccgc tgcgcgcgcc ggatccgagc 2220
ccgggcggcg tgccgctgga agcgagcctg tgcccggcga gcctggcgcc gagcggcatt 2280
agcgaaaaaa gcaaaagcag cagcagcttt catccggcgc cgggcaacgc gcagagcagc 2340
agccagaccc cgaaaattgt gaactttgtg agcgtgggcc cgacctatat gcgcgtgagc 2400
<210> 57
<211> 1041
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 57
ctgaacacaa caattctcac ccctaacggc aacgaagaca ctaccgcaga ttttttcctc 60
actactatgc ccactgattc cctttccgtg tcgaccttgc cgctgccaga agtgcagtgc 120
ttcgtcttta atgttgagta tatgaattgt acatggaatt ctagcagcga accgcagcca 180
accaatttga cattgcacta ctggtataaa aactcagata acgacaaagt gcagaagtgt 240
tcccactact tatttagcga ggaaataacc tctgggtgcc agctgcagaa gaaggagatc 300
catctgtacc agaccttcgt cgtgcagctc caggatccac gggaaccacg ccggcaagct 360
acccaaatgc taaagctgca aaatctcgtt atcccatggg cacctgagaa tttgacactt 420
cataagctgt cggaatccca gctggagctc aattggaaca accgtttcct caaccattgt 480
ctggagcacc tggtgcagta cagaaccgac tgggaccata gttggacgga gcagagtgtc 540
gattatagac acaaattctc actaccctca gtggacgggc agaagaggta cacatttaga 600
gtaaggagtc ggttcaatcc cctgtgcggg tccgcccaac actggagtga gtggtctcat 660
cctattcact ggggcagcaa cacgtccaag gagaaccctt tcttgtttgc tctggaagct 720
gttgtgattt cagtaggctc tatgggatta atcatcagcc tcctgtgtgt ctatttttgg 780
ctggagcgaa caatgcccag gatccccact ctcaaaaatc tggaagacct tgtgacggag 840
tatcacggca acttcagcgc gtggtctggc gtctctaaag gtcttgccga gagcctgcag 900
cctgattaca gtgagcgctt atgcctggtg agcgagatac cacctaaagg aggagccctt 960
ggtgaaggac cgggggcatc cccctgtaat caacactcac catactgggc ccccccctgc 1020
tataccctaa agcctgaaac t 1041
<210> 58
<211> 1218
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 58
ggcggcggcg gcgcggcgcc gaccgaaacc cagccgccgg tgaccaacct gagcgtgagc 60
gtggaaaacc tgtgcaccgt gatttggacc tggaacccgc cggaaggcgc gagcagcaac 120
tgcagcctgt ggtattttag ccattttggc gataaacagg ataaaaaaat tgcgccggaa 180
acccgccgca gcattgaagt gccgctgaac gaacgcattt gcctgcaggt gggcagccag 240
tgcagcacca acgaaagcga aaaaccgagc attctggtgg aaaaatgcat tagcccgccg 300
gaaggcgatc cggaaagcgc ggtgaccgaa ctgcagtgca tttggcataa cctgagctat 360
atgaaatgca gctggctgcc gggccgcaac accagcccgg ataccaacta taccctgtat 420
tattggcatc gcagcctgga aaaaattcat cagtgcgaaa acatttttcg cgaaggccag 480
tattttggct gcagctttga tctgaccaaa gtgaaagata gcagctttga acagcatagc 540
gtgcagatta tggtgaaaga taacgcgggc aaaattaaac cgagctttaa cattgtgccg 600
ctgaccagcc gcgtgaaacc ggatccgccg catattaaaa acctgagctt tcataacgat 660
gatctgtatg tgcagtggga aaacccgcag aactttatta gccgctgcct gttttatgaa 720
gtggaagtga acaacagcca gaccgaaacc cataacgtgt tttatgtgca ggaagcgaaa 780
tgcgaaaacc cggaatttga acgcaacgtg gaaaacacca gctgctttat ggtgccgggc 840
gtgctgccgg ataccctgaa caccgtgcgc attcgcgtga aaaccaacaa actgtgctat 900
gaagatgata aactgtggag caactggagc caggaaatga gcattggcaa aaaacgcaac 960
agcaccctgt atattaccat gctgctgatt gtgccggtga ttgtggcggg cgcgattatt 1020
gtgctgctgc tgtatctgaa acgcctgaaa attattattt ttccgccgat tccggatccg 1080
ggcaaaattt ttaaagaaat gtttggcgat cagaacgatg ataccctgca ttggaaaaaa 1140
tatgatattt atgaaaaaca gaccaaagaa gaaaccgata gcgtggtgct gattgaaaac 1200
ctgaaaaaag cgagccag 1218
<210> 59
<211> 1671
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 59
catgggaccg agctccccag tcctccttct gtttggttcg aagccgaatt ctttcaccat 60
attctgcact ggactcctat cccaaatcaa tcagaatcaa catgttacga ggtggcactg 120
ctgaggtacg gaatcgagtc ttggaatagc atttcaaact gtagccaaac cctgtcttac 180
gatcttaccg ctgtgacgct ggacctgtat catagcaacg gctaccgtgc cagggttagg 240
gcagttgatg gcagcagaca ctccaattgg acagttacga atacccgatt cagtgtcgac 300
gaggtgactt taactgtcgg gagtgttaac cttgaaattc acaacgggtt catattggga 360
aagatccagc tcccccggcc aaaaatggcc ccagccaacg acacatacga gagtatattt 420
tctcatttta gagagtatga gatcgcaatc cgcaaggtgc ctgggaattt cacatttact 480
cataagaagg taaaacacga gaacttctcc ttgctcacct ccggcgaagt gggggagttc 540
tgcgtgcagg tgaagccctc ggtggcttca cgctccaata aaggcatgtg gagcaaagaa 600
gaatgtattt ctctgactcg gcagtacttt accgtgacta acgtaatcat attttttgcc 660
ttcgtgctcc tgctgtctgg tgccctggcc tattgcctgg cgcttcaact ttatgtgcgg 720
aggaggaaga agctgccgtc cgtgctgttg tttaagaaac cgtctccctt catttttatc 780
agccagcgcc cctcacccga aacacaggat actattcacc cccttgacga agaagccttc 840
cttaaagtgt cccccgagct aaaaaacctc gacctgcacg ggtccaccga tagcgggttt 900
ggtagcacca aaccatcctt gcaaaccgag gagccccagt tcttgctccc tgatccacac 960
ccacaggctg acagaacgtt gggaaacaga gagcccccag tcctggggga ttcctgttcg 1020
tcagggtcta gtaatagtac cgatagcggg atttgcctgc aggagccgag cctgtcaccc 1080
tcaaccggtc cgacctggga gcagcaagta ggatctaact cccgcgggca ggatgactcc 1140
ggcatagacc tcgtacagaa ttcggaaggc cgggcgggtg acacacaggg cggctccgct 1200
ctgggccacc attccccacc agagcccgag gtccctggcg aggaggaccc tgcagccgtc 1260
gcttttcaag gctatctgcg tcagacacga tgtgctgaag agaaagctac taagacggga 1320
tgtcttgaag aggaatctcc gcttacagac ggattgggac caaagttcgg cagatgccta 1380
gtggatgagg cgggactaca tcctcccgca ttagcaaagg gctacctgaa gcaggatcca 1440
ctagaaatga cactggcctc atctggcgcc cctacaggac agtggaacca gccaaccgaa 1500
gagtggtcct tgctcgcttt aagctcttgc agtgacctgg gtatctcaga ttggagtttt 1560
gcacacgacc tcgcccctct gggttgcgtc gccgctcctg gtggactctt aggaagtttc 1620
aatagcgatc tcgtcactct gcctctcatc agtagcttac agagcagcga a 1671
<210> 60
<211> 918
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 60
atggtaccac cacctgaaaa tgtgaggatg aactctgtga attttaagaa cattctccag 60
tgggaaagtc ccgcttttgc taaggggaac ctgaccttca cagcccaata cttatcctac 120
cgaatcttcc aagacaagtg catgaatacc actttaactg aatgcgactt ctcaagcctg 180
tctaagtatg gcgatcatac actgcgggtt cgtgccgagt ttgccgacga gcactctgac 240
tgggtgaata taaccttctg ccccgtcgat gatactataa ttgggccacc aggtatgcaa 300
gttgaagtgt tggcagattc gctgcacatg aggtttctcg cccccaaaat cgagaacgag 360
tacgagacct ggacgatgaa gaatgtctac aactcttgga catataatgt tcagtattgg 420
aaaaacggaa ccgacgagaa gtttcagatc actccgcagt atgatttcga agtcctgaga 480
aacctcgagc cttggacaac ttactgtgtc caagtgcgcg gctttctccc tgaccggaac 540
aaggcaggag agtggtcaga accggtgtgt gagcagacca cccacgacga gacagtaccc 600
agctggatgg tagctgtgat ccttatggcc tccgtgttca tggtttgtct agctttgttg 660
ggctgttttg cccttctatg gtgcgtctat aaaaagacca aatacgcgtt ttcacctaga 720
aacagccttc cacagcacct caaggagttc ctggggcatc ctcatcacaa tacactgctg 780
ttcttctcct tccccctgag tgacgaaaac gatgtgtttg ataaactgtc cgtgattgca 840
gaagacagtg agtccggcaa acagaatcca ggagatagtt gcagcctggg tacgcctccc 900
ggacagggcc cccagagc 918
<210> 61
<211> 1569
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 61
gccgagagct gcactagccg gccccatata actgtggtcg aaggggagcc attctatctg 60
aaacattgtt cctgctccct tgcccatgaa attgaaacca caaccaagag ctggtacaaa 120
tctagtgggt ctcaagagca cgtcgagttg aacccaagat catctagtag gatcgccctg 180
catgactgcg ttctagagtt ttggccggtg gaattaaatg acaccggatc ttacttcttc 240
cagatgaaga attacaccca gaaatggaag ctgaacgtga tacgacgcaa caagcactca 300
tgcttcacag aacgtcaggt gacctcgaaa atcgtggaag tgaaaaagtt ctttcagatt 360
acatgcgaga acagttacta tcaaacgcta gtgaatagca cgagcctgta caaaaactgt 420
aagaaacttc tgctggagaa caataaaaac cctactatca aaaaaaatgc agaattcgag 480
gatcagggct attacagttg tgtgcatttt ctccaccaca atggtaagct attcaatatc 540
accaagacgt tcaacatcac cattgtggag gatcgctcca acatagtacc tgtgttattg 600
ggtcctaaac ttaaccacgt ggcagtggag ctggggaaaa acgtgagact caattgctca 660
gccttgctga acgaagagga tgttatttat tggatgtttg gggaagaaaa tggaagtgac 720
ccgaacattc acgaagagaa ggagatgcga atcatgacac cagaggggaa atggcacgcg 780
agtaaggtcc tcagaattga aaatattggc gaatcaaatc tcaacgtcct ctataactgt 840
accgtagcat ccacaggcgg cactgatact aagtccttta tccttgtgcg taaggccgat 900
atggctgaca tccccggcca cgtattcaca cggggaatga tcattgctgt tctgatcctg 960
gtggcagtag tgtgtttggt tactgtatgt gttatctacc gcgtggactt agttctgttt 1020
tataggcacc tgacccgaag agacgaaacc cttacagatg gcaagactta tgacgcgttc 1080
gtgtcgtatc ttaaagaatg ccggcccgag aatggagagg agcacacgtt tgctgtcgaa 1140
attctcccca gagtcctgga gaagcatttt ggttacaagc tgtgcatctt cgaaagagac 1200
gtcgtgcccg gtggcgccgt ggtcgacgag atacattccc tgatcgagaa gtcccgcagg 1260
ttgatcatag tcctctcaaa gtcttacatg agcaatgagg tgcggtacga actcgagagc 1320
ggactgcatg aggctttagt cgagaggaag attaagatta ttttgatcga gtttacacct 1380
gtgactgact ttaccttcct ccctcagtca ctgaaactcc ttaagtctca cagggtactg 1440
aagtggaaag ctgataaatc cctctcttat aatagccggt tttggaagaa cctattgtac 1500
ctgatgccag ccaaaacagt caagcctgga cgcgatgagc ccgaagttct gccagttctg 1560
agcgagtcc 1569
<210> 62
<211> 1740
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 62
tttaatatct ctggatgcag tacgaagaaa ttgctctgga catactctac taggagcgag 60
gaagagttcg tgcttttctg cgatttacca gaaccacaga aatcccattt ttgtcacaga 120
aatcgtcttt ctcctaagca ggttcccgaa cacctgccct tcatgggctc caacgacctt 180
agtgacgttc aatggtacca gcaaccaagc aatggcgacc ctctggaaga catacgcaag 240
agttaccccc atattatcca ggataaatgc acgctacatt tcctgacccc aggcgtcaac 300
aacagtggat cttatatatg taggcctaag atgatcaaat ccccctacga cgtggcttgt 360
tgcgtcaaga tgattctcga ggtgaagccc cagaccaatg cctcatgtga gtactccgcc 420
tctcacaaac aggaccttct gctggggtcg accggcagta taagctgccc atcgctctct 480
tgtcagagtg atgcgcagag ccctgctgtg acatggtaca aaaacggaaa gctactgtca 540
gtggagcgct caaaccgtat tgtagtagac gaagtctacg actatcacca aggcacctac 600
gtgtgcgatt atacacagtc tgatacggtc tccagttgga ctgtgcgggc cgtggtgcag 660
gtacggacca tcgtggggga cacaaaactg aagcccgaca tccttgatcc agttgaggac 720
accctggagg tggagctcgg gaagcccctg actatctcct gtaaagcaag atttggcttc 780
gagcgagtat ttaaccctgt tatcaagtgg tatattaaag atagcgatct cgagtgggag 840
gtatcagtgc ctgaagccaa atccatcaaa tcaactctga aggatgaaat cattgagcga 900
aatattattc ttgagaaggt tacccagcgc gatctccgcc gcaaatttgt ctgcttcgtg 960
caaaacagca taggcaatac tactcagagc gtgcagctga aagagaagcg tggtgtcgtc 1020
ttgttgtaca tcctgctcgg aacaattggt acactcgtag ccgtgttggc cgcctcagcc 1080
ctgctctaca ggcattggat tgaaatcgtg ttgctttaca ggacatatca gagcaaggac 1140
cagactctgg gcgacaaaaa ggatttcgat gcattcgtta gctatgctaa atggtcttca 1200
tttcctagcg aagctacatc ctccctgagc gaggaacact tagccttatc actgtttcca 1260
gatgtgttag aaaataaata tggctatagc ctgtgtttgc tggagcgcga cgttgcacca 1320
gggggggtgt atgctgaaga catcgtcagc atcatcaagc ggtccaggag gggaatattt 1380
atattaagcc ctaactacgt caacggtcca tcgattttcg aactgcaggc tgcagtgaac 1440
ttggcgctcg atgaccagac gctcaagctg attctcatca agttctgcta ctttcaagag 1500
cccgagtctc ttcctcacct agtcaagaag gcgctgagag tcctgccgac cgtgacatgg 1560
cgaggactaa agtctgtgcc gccgaattcc agattctggg caaagatgcg gtatcatatg 1620
cccgttaaaa attcccaagg ttttacttgg aaccagctgc ggattaccag tcggatcttc 1680
cagtggaagg ggctgtctag aaccgagacc accggaagat ccagtcaacc caaagaatgg 1740
<210> 63
<211> 262
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 63
Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn
1 5 10 15
Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile
20 25 30
Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln
35 40 45
Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln
50 55 60
Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu Asp Met Asn Val Lys
65 70 75 80
Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr
85 90 95
Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala Ile His Glu
100 105 110
Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Gly Ala Asn Val Ser Gly Glu Phe
115 120 125
Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser
130 135 140
Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn Trp
145 150 155 160
Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe
165 170 175
Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys
180 185 190
Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser
195 200 205
Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn Tyr Ser Val
210 215 220
Thr Asp Leu Asn Val Gln Arg Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val
225 230 235 240
Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser
245 250 255
Gln Met Leu Phe Arg Gly
260
<210> 64
<211> 168
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 64
Asn Tyr Pro Lys Lys Lys Met Glu Lys Arg Phe Val Phe Asn Lys Ile
1 5 10 15
Glu Ile Asn Asn Lys Leu Glu Phe Glu Ser Ala Gln Phe Pro Asn Trp
20 25 30
Tyr Ile Ser Thr Ser Gln Ala Glu Asn Met Pro Val Phe Leu Gly Gly
35 40 45
Thr Lys Gly Gly Gln Asp Ile Thr Asp Phe Thr Met Gln Phe Val Ser
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Ala Pro Val Arg Ser Leu Asn Cys Thr Leu Arg Asp Ser Gln Gln Lys
85 90 95
Ser Leu Val Met Ser Gly Pro Tyr Glu Leu Lys Ala Leu His Leu Gln
100 105 110
Gly Gln Asp Met Glu Gln Gln Val Val Phe Ser Met Ser Phe Val Gln
115 120 125
Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys Ile Pro Val Ala Leu Gly Leu Lys Glu
130 135 140
Lys Asn Leu Tyr Leu Ser Cys Val Leu Lys Asp Asp Lys Pro Thr Leu
145 150 155 160
Gln Leu Glu Ser Val Asp Pro Lys
165
<210> 65
<211> 521
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 65
Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr
1 5 10 15
Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu
20 25 30
Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly
35 40 45
Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly
50 55 60
Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu
65 70 75 80
Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys
85 90 95
Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys
100 105 110
Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr
115 120 125
Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln
130 135 140
Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly
145 150 155 160
Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala
165 170 175
Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala
180 185 190
Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
195 200 205
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu
210 215 220
Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp
225 230 235 240
Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln
245 250 255
Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr
260 265 270
Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala
275 280 285
Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro
290 295 300
Cys Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
305 310 315 320
Ser Thr Lys Gly Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met
325 330 335
Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn
340 345 350
Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser
355 360 365
Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val
370 375 380
Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn
385 390 395 400
Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg
405 410 415
Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp
420 425 430
Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu
435 440 445
Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val
450 455 460
Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro
465 470 475 480
Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys
485 490 495
Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp
500 505 510
Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser
515 520
<210> 66
<211> 134
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 66
Asn Thr Thr Glu Lys Glu Thr Phe Cys Arg Ala Ala Thr Val Leu Arg
1 5 10 15
Gln Phe Tyr Ser His His Glu Lys Asp Thr Arg Cys Leu Gly Ala Thr
20 25 30
Ala Gln Gln Phe His Arg His Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg
35 40 45
Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly Leu Asn Ser Cys Pro Val
50 55 60
Lys Glu Ala Asn Gln Ser Thr Leu Glu Asn Phe Leu Glu Arg Leu Lys
65 70 75 80
Thr Ile Met Arg Glu Lys Tyr Ser Lys Cys Ser Ser Gly Gly Asn Gly
85 90 95
Gly His Lys Cys Asp Ile Thr Leu Gln Glu Ile Ile Lys Thr Leu Asn
100 105 110
Ser Leu Thr Glu Gln Lys Thr Leu Cys Thr Glu Leu Thr Val Thr Asp
115 120 125
Ile Phe Ala Ala Ser Lys
130
<210> 67
<211> 166
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 67
Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro
1 5 10 15
Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg
20 25 30
Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala
50 55 60
Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu
100 105 110
Pro Cys Glu Asn Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Ser Lys Ala Val Glu
115 120 125
Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys
130 135 140
Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met
145 150 155 160
Thr Met Lys Ile Arg Asn
165
<210> 68
<211> 175
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 68
Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu
1 5 10 15
Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala
20 25 30
His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu
35 40 45
Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val
50 55 60
Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr
65 70 75 80
Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr
85 90 95
Met Thr Met Lys Ile Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn
115 120 125
Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu
130 135 140
Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln
145 150 155 160
Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys
165 170 175
<210> 69
<211> 335
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 69
Ser Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro
1 5 10 15
Gly Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg
20 25 30
Val Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu
35 40 45
Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala
50 55 60
Leu Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu
85 90 95
Asn Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu
100 105 110
Pro Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe
115 120 125
Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp
130 135 140
Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly
180 185 190
Asn Leu Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val
195 200 205
Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys
210 215 220
Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu Gly Cys Gln Ala Leu
225 230 235 240
Ser Glu Met Ile Gln Phe Tyr Leu Glu Glu Val Met Pro Gln Ala Glu
245 250 255
Asn Gln Asp Pro Asp Ile Lys Ala His Val Asn Ser Leu Gly Glu Asn
260 265 270
Leu Lys Thr Leu Arg Leu Arg Leu Arg Arg Cys His Arg Phe Leu Pro
275 280 285
Cys Glu Asn Lys Ser Lys Ala Val Glu Gln Val Lys Asn Ala Phe Asn
290 295 300
Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met Ser Glu Phe Asp Ile
305 310 315 320
Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met Lys Ile Arg Asn
325 330 335
<210> 70
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 70
Val Ser Ala Gly Gln Phe Ser Ser Leu His Val Arg Asp Thr Lys Ile
1 5 10 15
Glu Val Ala Gln Phe Val Lys Asp Leu Leu Leu His Leu Lys Lys Leu
20 25 30
Phe Arg Glu Gly Arg Phe Asn Gly Gly Gly Gly Ser Leu Thr Cys Leu
35 40 45
Gly Gly Phe Ala Ser Pro Gly Pro Val Pro Pro Ser Thr Ala Leu Arg
50 55 60
Glu Leu Ile Glu Glu Leu Val Asn Ile Thr Gln Asn Gln Lys Ala Pro
65 70 75 80
Leu Cys Asn Gly Ser Met Val Trp Ser Ile Asn Leu Thr Ala Gly Met
85 90 95
Tyr Cys Ala Ala Leu Glu Ser Leu Ile Asn Val Ser Gly Cys Ser Ala
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro His Lys
115 120 125
<210> 71
<211> 786
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 71
caggatccct acgtgaaaga agccgagaac ttaaagaaat atttcaacgc aggccattca 60
gacgtcgctg ataatggaac actttttttg ggcattctga aaaattggaa ggaagaatcg 120
gaccgaaaaa ttatgcagag ccagatagta tccttttatt tcaagttatt taaaaacttc 180
aaagacgatc agtctatcca aaaaagtgtg gagactatca aggaggacat gaatgtgaag 240
ttcttcaaca gcaataaaaa gaaacgggat gactttgaaa agctcaccaa ttactcagtc 300
actgatctga acgtgcagag aaaggcgatt catgagctaa tccaagtgat ggctgagctc 360
ggagccaacg tgagcggaga gtttgtgaag gaagccgaga atctgaagaa gtatttcaac 420
gctggtcact ctgacgtggc agataacggc acgctgttcc tggggatcct gaagaattgg 480
aaagaagagt ccgacaggaa gattatgcaa tcccagatcg tcagtttcta ctttaagctt 540
ttcaagaatt tcaaagacga tcagagtatc cagaagtctg tcgagaccat aaaagaagac 600
atgaatgtaa agttttttaa ttcaaacaaa aagaagcgtg acgatttcga aaaactcacc 660
aactactccg ttacagatct gaacgttcag agaaaagcca ttcacgagtt gatccaagtt 720
atggccgagc tctctcctgc agctaagaca ggtaagagga aacggagcca gatgctgttt 780
cgcggg 786
<210> 72
<211> 504
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 72
aactacccca aaaaaaagat ggagaagcgg tttgttttta acaagattga gatcaacaat 60
aagctggaat tcgagtctgc gcagttccca aactggtata ttagcacatc gcaagcagaa 120
aatatgcccg tgttcctcgg cggaaccaaa ggcgggcagg atatcacaga ctttacgatg 180
cagttcgtgt catctggtgg tggtggaagc ggcgggggag gcagtggggg aggcgggtcc 240
gccccagtga ggtccctgaa ctgtacctta agagactcac agcaaaagtc cctggtcatg 300
tctggcccct acgaactgaa agcccttcac ctgcaggggc aagatatgga gcagcaggtg 360
gttttcagca tgagttttgt acagggcgaa gagagtaatg acaagatacc tgtggctcta 420
ggactcaagg aaaagaattt gtatctcagc tgcgtcctga aggacgataa acctactctt 480
cagttggagt ccgtcgatcc gaaa 504
<210> 73
<211> 1563
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 73
atctgggagc tcaaaaagga tgtttatgtg gtcgaacttg actggtaccc ggacgcacca 60
ggggagatgg tggtgttgac ctgcgacacc cccgaagagg acgggattac atggactttg 120
gaccagtcca gtgaagtcct gggctcggga aagaccctga ctatccaggt gaaggagttc 180
ggagatgctg gacaatatac atgccacaag ggcggggaag ttttgagcca ttccctcctg 240
ctgctgcata aaaaagagga tggtatttgg agcactgata ttctgaaaga ccagaaggaa 300
cccaagaaca aaacttttct gcggtgtgag gccaagaatt acagtggaag attcacctgt 360
tggtggttaa ccacaatctc taccgatctt accttttccg tcaaatcaag tcgcggcagc 420
agcgatccac agggcgtgac gtgcggcgct gccacactaa gcgcggagag agtgcggggt 480
gacaacaagg aatacgagta ctccgttgag tgtcaagaag actctgcatg ccctgccgca 540
gaggaatcat taccgatcga agtaatggtg gatgctgttc acaaactgaa gtatgaaaac 600
tacacttctt catttttcat aagggacatt atcaagcctg atcctccaaa gaacctccaa 660
cttaaaccac tcaagaatag ccgtcaggta gaggtgtcct gggagtaccc cgatacctgg 720
tcaacgcccc actcatattt ctccctgacg ttctgtgtgc aggtgcaggg gaaatccaag 780
agggagaaga aagacagggt ctttacagat aagacatctg ccactgtcat ctgcagaaaa 840
aatgcctcta tatccgtgcg agcccaggac cgctactatt ctagtagctg gagcgagtgg 900
gctagtgtac cttgttcggg ctcaaccagc ggatccggga aacccggttc tggcgagggg 960
agtacaaagg gacgaaatct gccagtggct acccccgacc cgggcatgtt tccctgcctc 1020
catcatagcc agaatctgct cagagcggtc agcaacatgc tacagaaggc ccgccagacc 1080
ttagagtttt acccttgcac ctctgaggaa atcgatcacg aagacatcac caaagataag 1140
actagcaccg ttgaagcctg tctcccattg gaacttacaa aaaatgaatc ttgtctgaat 1200
tccagagaga catcttttat cactaatgga agttgcctcg ccagtcggaa aacttccttc 1260
atgatggccc tgtgtctgag ttcaatctac gaggatctta agatgtatca agtggaattc 1320
aaaacgatga acgcaaaact gttgatggat cctaagaggc agatattttt ggatcagaac 1380
atgttagctg tgatcgacga gctgatgcaa gcactcaact tcaactcaga gacagtcccc 1440
cagaagtcct ccctggagga gcctgacttc tacaagacga aaattaagct atgcattctg 1500
cttcacgcat tcaggatacg ggccgtaaca attgaccgtg tgatgagcta tctgaacgct 1560
tcg 1563
<210> 74
<211> 402
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 74
aatacgactg agaaagagac cttttgtagg gctgccacag tcctgcggca gttctatagt 60
caccatgaga aagacaccag atgtctgggg gcaaccgctc agcaattcca tagacacaag 120
cagttaatcc gatttctgaa gcggcttgat cgtaacttgt ggggactagc cggcctgaac 180
tcatgccccg tgaaagaagc gaatcagtcc actcttgaga acttcctcga aaggctcaag 240
acaattatgc gcgaaaagta cagcaagtgc agctctggcg gaaacggtgg gcacaagtgt 300
gatattacgc tccaagaaat catcaagact ctgaactccc tgaccgagca gaaaacactt 360
tgcactgagt tgacagtgac cgacatattc gccgctagca aa 402
<210> 75
<211> 498
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 75
tcgcctggcc agggaacgca gagtgaaaat agctgtaccc actttcccgg caacctacca 60
aatatgctca gagatctgcg ggatgcattc tcccgggtga agacattttt ccaaatgaag 120
gatcagttgg acaaccttct gttgaaggag tcactcttag aggacttcaa gggatacctg 180
gggtgccaag ccctgtctga gatgattcag ttctacctcg aagaggtaat gccacaggcc 240
gaaaaccagg accctgatat aaaagctcat gtcaatagtt taggcgagaa tctgaaaact 300
ctcaggctgc gtctgcgaag atgccaccgc tttctgccct gtgagaacgg gggagggtct 360
ggtggcaaaa gcaaagctgt ggagcaagtt aaaaatgcat tcaacaaact tcaggagaag 420
ggtatttata aggcgatgtc cgaatttgac atctttatta attacatcga agcctatatg 480
accatgaaga tcaggaac 498
<210> 76
<211> 525
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 76
ggttacttgg gctgtcaggc tctgagtgaa atgattcagt tctatcttga agaggttatg 60
cctcaggcgg agaaccaaga cccagacatc aaggcccatg tgaactctct cggggagaat 120
ctgaaaacac tgcgactgcg gttaagacgt tgccacaggt tcctaccctg cgaaaataaa 180
agcaaggccg tcgagcaagt gaaaaacgca ttcaataaac tccaggaaaa gggaatttac 240
aaggccatgt ccgagtttga tatctttata aactatattg aggcttacat gaccatgaag 300
atccgcaatg gtggtggtgg aagcggcggg ggaggcagtg ggggaggcgg gtcctcccct 360
ggccagggaa ctcagtcaga aaatagctgc acacactttc cagggaatct ccccaacatg 420
ttgagagatc tgagggacgc cttctctcgg gtgaaaacct ttttccaaat gaaagaccag 480
ctggacaacc tccttctgaa ggagagttta ctagaggatt tcaag 525
<210> 77
<211> 1005
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 77
tctccgggac agggaaccca gagcgaaaac tcctgcactc attttcctgg caacctcccc 60
aatatgctgc gagacttgcg cgacgcattc tcaagggtga agacgttctt ccagatgaag 120
gatcaactgg acaacttatt gctgaaagaa tctctgctcg aggatttcaa aggatacctg 180
ggatgtcagg cactgagcga gatgatccaa ttttacctgg aggaggtcat gcctcaggct 240
gagaatcagg atcctgacat caaggcccac gtgaacagtc ttggagagaa tcttaagacc 300
cttaggctga gacttagacg gtgtcaccgc tttctgccct gcgaaaataa atcaaaagcg 360
gtggaacagg ttaagaacgc ttttaataag ctgcaggaaa agggcattta taaagctatg 420
agtgaatttg acattttcat taactatatc gaggcctata tgacaatgaa aattaggaac 480
gggggaggcg ggagcggggg cggcggctca ggcggtgggg ggtcctctcc aggtcaagga 540
acacaatctg agaactcctg cacacacttc cccggcaatc taccaaacat gctcagagat 600
ctcagggacg cgttcagtcg agtgaaaact ttcttccaga tgaaggatca gctggacaat 660
ctactgctga aagaaagctt gcttgaggat tttaaaggct atctgggttg tcaggcctta 720
tcggagatga tccagtttta cttggaggaa gttatgcctc aggcagaaaa ccaagacccc 780
gatatcaagg ctcatgtgaa ttccctcggt gaaaacctaa agaccttacg cctgcgtctc 840
agacggtgtc atcggttttt gccatgcgag aataagtcca aagccgtaga gcaggtcaag 900
aatgccttca ataagctcca ggagaagggg atatacaaag caatgagcga atttgacatt 960
ttcatcaact acatagaggc ctacatgacc atgaagatcc ggaac 1005
<210> 78
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 78
gtgagcgcgg gccagtttag cagcctgcat gtgcgcgata ccaaaattga agtggcgcag 60
tttgtgaaag atctgctgct gcatctgaaa aaactgtttc gcgaaggccg ctttaacgga 120
ggaggtggat ctctgacctg cctgggcggc tttgcgagcc cgggcccggt gccgccgagc 180
accgcgctgc gcgaactgat tgaagaactg gtgaacatta cccagaacca gaaagcgccg 240
ctgtgcaacg gcagcatggt gtggagcatt aacctgaccg cgggcatgta ttgcgcggcg 300
ctggaaagcc tgattaacgt gagcggctgc agcgcgattg aaaaaaccca gcgcatgctg 360
agcggctttt gcccgcataa a 381
<210> 79
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 79
ggtggtggtg gaagcggcgg gggaggcagt gggggaggcg ggtcc 45
<210> 80
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 80
ggctcaacca gcggatccgg gaaacccggt tctggcgagg ggagtacaaa ggga 54
<210> 81
<211> 78
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 81
tctggaggcg gaagcggggg tggcggcagc ggcggtggag gatcaggtgg cggggggtcc 60
gggggcggaa gtctgcag 78
<210> 82
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 82
atggccttgc ctgtgaccgc attactgctt ccactcgccc tgctcctgca cgctgcgaga 60
ccc 63
<210> 83
<211> 742
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 83
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser
20 25 30
Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe
35 40 45
Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe
50 55 60
Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met
65 70 75 80
Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala
85 90 95
Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln
100 105 110
Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu
115 120 125
Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe
130 135 140
Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala
145 150 155 160
Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr
165 170 175
Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Ser Gly Gly Gly Ser Gly
180 185 190
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Gly Ser Leu Gln Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln Lys Val Glu Val Asp
210 215 220
Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn Arg Ser Asp Glu Ser
225 230 235 240
Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp Tyr Gln Lys Thr Gly Met Asp
245 250 255
Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln Asn Ile Thr Ser Thr Lys Cys
260 265 270
Asn Phe Ser Ser Leu Lys Leu Asn Val Tyr Glu Glu Ile Lys Leu Arg
275 280 285
Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser Ser Trp Tyr Glu Val Asp Ser
290 295 300
Phe Thr Pro Phe Arg Lys Ala Gln Ile Gly Pro Pro Glu Val His Leu
305 310 315 320
Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile His Ile Ser Pro Gly Thr Lys
325 330 335
Asp Ser Val Met Trp Ala Leu Asp Gly Leu Ser Phe Thr Tyr Ser Leu
340 345 350
Val Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val Glu Glu Arg Ile Glu Asn Ile
355 360 365
Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu Ser Pro Glu Thr Thr Tyr Cys
370 375 380
Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr Ser Trp Lys Ile Gly Val Tyr
385 390 395 400
Ser Pro Val His Cys Ile Lys Thr Thr Val Glu Asn Glu Leu Pro Pro
405 410 415
Pro Glu Asn Ile Glu Val Ser Val Gln Asn Gln Asn Tyr Val Leu Lys
420 425 430
Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr Phe Gln Val Gln Trp Leu His
435 440 445
Ala Phe Leu Lys Arg Asn Pro Gly Asn His Leu Tyr Lys Trp Lys Gln
450 455 460
Ile Pro Asp Cys Glu Asn Val Lys Thr Thr Gln Cys Val Phe Pro Gln
465 470 475 480
Asn Val Phe Gln Lys Gly Ile Tyr Leu Leu Arg Val Gln Ala Ser Asp
485 490 495
Gly Asn Asn Thr Ser Phe Trp Ser Glu Glu Ile Lys Phe Asp Thr Glu
500 505 510
Ile Gln Ala Phe Leu Leu Pro Pro Val Phe Asn Ile Arg Ser Leu Ser
515 520 525
Asp Ser Phe His Ile Tyr Ile Gly Ala Pro Lys Gln Ser Gly Asn Thr
530 535 540
Pro Val Ile Gln Asp Tyr Pro Leu Ile Tyr Glu Ile Ile Phe Trp Glu
545 550 555 560
Asn Thr Ser Asn Ala Glu Arg Lys Ile Ile Glu Lys Lys Thr Asp Val
565 570 575
Thr Val Pro Asn Leu Lys Pro Leu Thr Val Tyr Cys Val Lys Ala Arg
580 585 590
Ala His Thr Met Asp Glu Lys Leu Asn Lys Ser Ser Val Phe Ser Asp
595 600 605
Ala Val Cys Glu Lys Thr Lys Pro Gly Asn Thr Ser Lys Ile Trp Leu
610 615 620
Ile Val Gly Ile Cys Ile Ala Leu Phe Ala Leu Pro Phe Val Ile Tyr
625 630 635 640
Ala Ala Lys Val Phe Leu Arg Cys Ile Asn Tyr Val Phe Phe Pro Ser
645 650 655
Leu Lys Pro Ser Ser Ser Ile Asp Glu Tyr Phe Ser Glu Gln Pro Leu
660 665 670
Lys Asn Leu Leu Leu Ser Thr Ser Glu Glu Gln Ile Glu Lys Cys Phe
675 680 685
Ile Ile Glu Asn Ile Ser Thr Ile Ala Thr Val Glu Glu Thr Asn Gln
690 695 700
Thr Asp Glu Asp His Lys Lys Tyr Ser Ser Gln Thr Ser Gln Asp Ser
705 710 715 720
Gly Asn Tyr Ser Asn Glu Asp Glu Ser Glu Ser Lys Thr Ser Glu Glu
725 730 735
Leu Gln Gln Asp Phe Val
740
<210> 84
<211> 701
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 84
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser
20 25 30
Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe
35 40 45
Ser Cys Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe
50 55 60
Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met
65 70 75 80
Ile Gln Gln Ile Phe Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala
85 90 95
Trp Asp Glu Thr Leu Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln
100 105 110
Leu Asn Asp Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu
115 120 125
Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe
130 135 140
Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala
145 150 155 160
Trp Glu Val Val Arg Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr
165 170 175
Asn Leu Gln Glu Ser Leu Arg Ser Lys Glu Ser Gly Gly Gly Ser Gly
180 185 190
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Gly Ser Leu Gln Ile Ser Tyr Asp Ser Pro Asp Tyr Thr Asp Glu Ser
210 215 220
Cys Thr Phe Lys Ile Ser Leu Arg Asn Phe Arg Ser Ile Leu Ser Trp
225 230 235 240
Glu Leu Lys Asn His Ser Ile Val Pro Thr His Tyr Thr Leu Leu Tyr
245 250 255
Thr Ile Met Ser Lys Pro Glu Asp Leu Lys Val Val Lys Asn Cys Ala
260 265 270
Asn Thr Thr Arg Ser Phe Cys Asp Leu Thr Asp Glu Trp Arg Ser Thr
275 280 285
His Glu Ala Tyr Val Thr Val Leu Glu Gly Phe Ser Gly Asn Thr Thr
290 295 300
Leu Phe Ser Cys Ser His Asn Phe Trp Leu Ala Ile Asp Met Ser Phe
305 310 315 320
Glu Pro Pro Glu Phe Glu Ile Val Gly Phe Thr Asn His Ile Asn Val
325 330 335
Met Val Lys Phe Pro Ser Ile Val Glu Glu Glu Leu Gln Phe Asp Leu
340 345 350
Ser Leu Val Ile Glu Glu Gln Ser Glu Gly Ile Val Lys Lys His Lys
355 360 365
Pro Glu Ile Lys Gly Asn Met Ser Gly Asn Phe Thr Tyr Ile Ile Asp
370 375 380
Lys Leu Ile Pro Asn Thr Asn Tyr Cys Val Ser Val Tyr Leu Glu His
385 390 395 400
Ser Asp Glu Gln Ala Val Ile Lys Ser Pro Leu Lys Cys Thr Leu Leu
405 410 415
Pro Pro Gly Gln Glu Ser Glu Ser Ala Glu Ser Ala Lys Ile Gly Gly
420 425 430
Ile Ile Thr Val Phe Leu Ile Ala Leu Val Leu Thr Ser Thr Ile Val
435 440 445
Thr Leu Lys Trp Ile Gly Tyr Ile Cys Leu Arg Asn Ser Leu Pro Lys
450 455 460
Val Leu Asn Phe His Asn Phe Leu Ala Trp Pro Phe Pro Asn Leu Pro
465 470 475 480
Pro Leu Glu Ala Met Asp Met Val Glu Val Ile Tyr Ile Asn Arg Lys
485 490 495
Lys Lys Val Trp Asp Tyr Asn Tyr Asp Asp Glu Ser Asp Ser Asp Thr
500 505 510
Glu Ala Ala Pro Arg Thr Ser Gly Gly Gly Tyr Thr Met His Gly Leu
515 520 525
Thr Val Arg Pro Leu Gly Gln Ala Ser Ala Thr Ser Thr Glu Ser Gln
530 535 540
Leu Ile Asp Pro Glu Ser Glu Glu Glu Pro Asp Leu Pro Glu Val Asp
545 550 555 560
Val Glu Leu Pro Thr Met Pro Lys Asp Ser Pro Gln Gln Leu Glu Leu
565 570 575
Leu Ser Gly Pro Cys Glu Arg Arg Lys Ser Pro Leu Gln Asp Pro Phe
580 585 590
Pro Glu Glu Asp Tyr Ser Ser Thr Glu Gly Ser Gly Gly Arg Ile Thr
595 600 605
Phe Asn Val Asp Leu Asn Ser Val Phe Leu Arg Val Leu Asp Asp Glu
610 615 620
Asp Ser Asp Asp Leu Glu Ala Pro Leu Met Leu Ser Ser His Leu Glu
625 630 635 640
Glu Met Val Asp Pro Glu Asp Pro Asp Asn Val Gln Ser Asn His Leu
645 650 655
Leu Ala Ser Gly Glu Gly Thr Gln Pro Thr Phe Pro Ser Pro Ser Ser
660 665 670
Glu Gly Leu Trp Ser Glu Asp Ala Pro Ser Asp Gln Ser Asp Thr Ser
675 680 685
Glu Ser Asp Val Asp Leu Gly Asp Gly Tyr Ile Met Arg
690 695 700
<210> 85
<211> 743
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 85
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
20 25 30
Ser Ser Asn Phe Gln Cys Gln Lys Leu Leu Trp Gln Leu Asn Gly Arg
35 40 45
Leu Glu Tyr Cys Leu Lys Asp Arg Met Asn Phe Asp Ile Pro Glu Glu
50 55 60
Ile Lys Gln Leu Gln Gln Phe Gln Lys Glu Asp Ala Ala Leu Thr Ile
65 70 75 80
Tyr Glu Met Leu Gln Asn Ile Phe Ala Ile Phe Arg Gln Asp Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Gly Trp Asn Glu Thr Ile Val Glu Asn Leu Leu Ala Asn Val
100 105 110
Tyr His Gln Ile Asn His Leu Lys Thr Val Leu Glu Glu Lys Leu Glu
115 120 125
Lys Glu Asp Phe Thr Arg Gly Lys Leu Met Ser Ser Leu His Leu Lys
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Arg Tyr Tyr Gly Arg Ile Leu His Tyr Leu Lys Ala Lys Glu Tyr Ser
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His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
165 170 175
Phe Ile Asn Arg Leu Thr Gly Tyr Leu Arg Asn Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
195 200 205
Gly Gly Ser Leu Gln Lys Asn Leu Lys Ser Pro Gln Lys Val Glu Val
210 215 220
Asp Ile Ile Asp Asp Asn Phe Ile Leu Arg Trp Asn Arg Ser Asp Glu
225 230 235 240
Ser Val Gly Asn Val Thr Phe Ser Phe Asp Tyr Gln Lys Thr Gly Met
245 250 255
Asp Asn Trp Ile Lys Leu Ser Gly Cys Gln Asn Ile Thr Ser Thr Lys
260 265 270
Cys Asn Phe Ser Ser Leu Lys Leu Asn Val Tyr Glu Glu Ile Lys Leu
275 280 285
Arg Ile Arg Ala Glu Lys Glu Asn Thr Ser Ser Trp Tyr Glu Val Asp
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305 310 315 320
Leu Glu Ala Glu Asp Lys Ala Ile Val Ile His Ile Ser Pro Gly Thr
325 330 335
Lys Asp Ser Val Met Trp Ala Leu Asp Gly Leu Ser Phe Thr Tyr Ser
340 345 350
Leu Val Ile Trp Lys Asn Ser Ser Gly Val Glu Glu Arg Ile Glu Asn
355 360 365
Ile Tyr Ser Arg His Lys Ile Tyr Lys Leu Ser Pro Glu Thr Thr Tyr
370 375 380
Cys Leu Lys Val Lys Ala Ala Leu Leu Thr Ser Trp Lys Ile Gly Val
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405 410 415
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Lys Trp Asp Tyr Thr Tyr Ala Asn Met Thr Phe Gln Val Gln Trp Leu
435 440 445
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580 585 590
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595 600 605
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
Ser Gly Asn Tyr Ser Asn Glu Asp Glu Ser Glu Ser Lys Thr Ser Glu
725 730 735
Glu Leu Gln Gln Asp Phe Val
740
<210> 86
<211> 702
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 86
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Met Ser Tyr Asn Leu Leu Gly Phe Leu Gln Arg
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130 135 140
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145 150 155 160
His Cys Ala Trp Thr Ile Val Arg Val Glu Ile Leu Arg Asn Phe Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
195 200 205
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385 390 395 400
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565 570 575
Leu Leu Ser Gly Pro Cys Glu Arg Arg Lys Ser Pro Leu Gln Asp Pro
580 585 590
Phe Pro Glu Glu Asp Tyr Ser Ser Thr Glu Gly Ser Gly Gly Arg Ile
595 600 605
Thr Phe Asn Val Asp Leu Asn Ser Val Phe Leu Arg Val Leu Asp Asp
610 615 620
Glu Asp Ser Asp Asp Leu Glu Ala Pro Leu Met Leu Ser Ser His Leu
625 630 635 640
Glu Glu Met Val Asp Pro Glu Asp Pro Asp Asn Val Gln Ser Asn His
645 650 655
Leu Leu Ala Ser Gly Glu Gly Thr Gln Pro Thr Phe Pro Ser Pro Ser
660 665 670
Ser Glu Gly Leu Trp Ser Glu Asp Ala Pro Ser Asp Gln Ser Asp Thr
675 680 685
Ser Glu Ser Asp Val Asp Leu Gly Asp Gly Tyr Ile Met Arg
690 695 700
<210> 87
<211> 657
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 87
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu
20 25 30
Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr
35 40 45
Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp Arg Lys
50 55 60
Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe Lys Asn
65 70 75 80
Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile Lys Glu
85 90 95
Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg Asp Asp
100 105 110
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115 120 125
Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
165 170 175
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Glu Met Gly Thr Ala Asp Leu
180 185 190
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
Arg Val Gly Gln Lys Glu Ser Ala Tyr Ala Lys Ser Glu Glu Phe Ala
275 280 285
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290 295 300
Glu Glu Lys Gln Ile Met Ile Asp Ile Phe His Pro Ser Val Phe Val
305 310 315 320
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325 330 335
Ile Arg Val Tyr Asn Val Tyr Val Arg Met Asn Gly Ser Glu Ile Gln
340 345 350
Tyr Lys Ile Leu Thr Gln Lys Glu Asp Asp Cys Asp Glu Ile Gln Cys
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385 390 395 400
Glu Val Cys Ile Thr Ile Phe Asn Ser Ser Ile Lys Gly Ser Leu Trp
405 410 415
Ile Pro Val Val Ala Ala Leu Leu Leu Phe Leu Val Leu Ser Leu Val
420 425 430
Phe Ile Cys Phe Tyr Ile Lys Lys Ile Asn Pro Leu Lys Glu Lys Ser
435 440 445
Ile Ile Leu Pro Lys Ser Leu Ile Ser Val Val Arg Ser Ala Thr Leu
450 455 460
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500 505 510
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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Lys Glu Ser Leu Ile Gly Tyr Arg Pro Thr Glu Asp Ser Lys Glu Phe
645 650 655
Ser
<210> 88
<211> 501
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 88
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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500
<210> 89
<211> 781
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 89
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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435 440 445
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Glu Ser Lys Tyr Val Ser Leu Ile Thr Ser Tyr Gln Pro Phe Ser Leu
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Leu Ser Ser Ile Thr Glu Val Val Thr Thr Glu Glu Asn Ile Pro Asp
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His Val Leu Val Asp Leu Leu Val Asp Asp Ser Gly Lys Glu Ser Leu
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770 775 780
<210> 90
<211> 625
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 90
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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Gly Gly Ser Leu Gln Ala Pro Pro Asp Pro Leu Ser Gln Leu Pro Ala
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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435 440 445
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Ser Ile Ile Ser Phe Pro Glu Lys Glu Gln Glu Asp Val Leu Gln Thr
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Leu
625
<210> 91
<211> 630
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 91
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610 615 620
Ala Pro Ser Leu Leu Arg
625 630
<210> 92
<211> 643
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 92
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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260 265 270
Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser Asp Gln Val Glu
275 280 285
Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys Thr Cys Arg Pro
290 295 300
Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys Arg Leu Cys Ala
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Leu Glu Ser Ser Ala Ser Ala Leu Asp Arg Arg Ala Pro Thr Arg Asn
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Gln Pro Gln Ala Pro Gly Val Glu Ala Ser Gly Ala Gly Glu Ala Arg
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Ala Ser Thr Gly Ser Ser Asp Ser Ser Pro Gly Gly His Gly Thr Gln
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Val Asn Val Thr Cys Ile Val Asn Val Cys Ser Ser Ser Asp His Ser
565 570 575
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580 585 590
Ser Pro Ser Glu Ser Pro Lys Asp Glu Gln Val Pro Phe Ser Lys Glu
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610 615 620
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625 630 635 640
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<210> 93
<211> 752
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 93
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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515 520 525
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545 550 555 560
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<210> 94
<211> 750
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 94
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595 600 605
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<210> 95
<211> 767
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 95
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<211> 765
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 96
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<211> 679
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 97
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 101
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro His Lys Cys Asp Ile Thr Leu Gln Glu Ile Ile
20 25 30
Lys Thr Leu Asn Ser Leu Thr Glu Gln Lys Thr Leu Cys Thr Glu Leu
35 40 45
Thr Val Thr Asp Ile Phe Ala Ala Ser Lys Asn Thr Thr Glu Lys Glu
50 55 60
Thr Phe Cys Arg Ala Ala Thr Val Leu Arg Gln Phe Tyr Ser His His
65 70 75 80
Glu Lys Asp Thr Arg Cys Leu Gly Ala Thr Ala Gln Gln Phe His Arg
85 90 95
His Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp
100 105 110
Gly Leu Ala Gly Leu Asn Ser Cys Pro Val Lys Glu Ala Asn Gln Ser
115 120 125
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130 135 140
Tyr Ser Lys Cys Ser Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln
165 170 175
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
180 185 190
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210 215 220
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
225 230 235 240
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
245 250 255
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
260 265 270
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
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305 310 315 320
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325 330 335
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
340 345 350
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355 360 365
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385 390 395 400
Leu Cys Tyr Val Ser Ile Thr Lys Ile Lys Lys Glu Trp Trp Asp Gln
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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705 710 715 720
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770 775 780
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850 855 860
Ser Ala Leu Thr Cys His Leu Cys Gly His Leu Lys Gln Cys His Gly
865 870 875 880
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885 890 895
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930 935 940
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945 950 955 960
Lys Ile Val Asn Phe Val Ser Val Gly Pro Thr Tyr Met Arg Val Ser
965 970 975
<210> 102
<211> 523
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 102
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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Lys Thr Leu Asn Ser Leu Thr Glu Gln Lys Thr Leu Cys Thr Glu Leu
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435 440 445
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515 520
<210> 103
<211> 582
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 103
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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435 440 445
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580
<210> 104
<211> 981
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 104
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Thr Thr Glu Lys Glu Thr Phe Cys Arg Ala
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Ala Thr Val Leu Arg Gln Phe Tyr Ser His His Glu Lys Asp Thr Arg
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115 120 125
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Leu Thr Val Thr Asp Ile Phe Ala Ala Ser Lys Ser Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
165 170 175
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195 200 205
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245 250 255
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275 280 285
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Pro Asp Asn Tyr Leu Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp
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Ser Glu Asn Asp Pro Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Phe Glu Gln His Leu Leu Leu Gly Val Ser Val Ser Cys Ile Val Ile
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Leu Ala Val Cys Leu Leu Cys Tyr Val Ser Ile Thr Lys Ile Lys Lys
405 410 415
Glu Trp Trp Asp Gln Ile Pro Asn Pro Ala Arg Ser Arg Leu Val Ala
420 425 430
Ile Ile Ile Gln Asp Ala Gln Gly Ser Gln Trp Glu Lys Arg Ser Arg
435 440 445
Gly Gln Glu Pro Ala Lys Cys Pro His Trp Lys Asn Cys Leu Thr Lys
450 455 460
Leu Leu Pro Cys Phe Leu Glu His Asn Met Lys Arg Asp Glu Asp Pro
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His Lys Ala Ala Lys Glu Met Pro Phe Gln Gly Ser Gly Lys Ser Ala
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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625 630 635 640
Thr Glu Thr Pro Leu Val Ile Ala Gly Asn Pro Ala Tyr Arg Ser Phe
645 650 655
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660 665 670
Pro Leu Leu Ala Arg His Leu Glu Glu Val Glu Pro Glu Met Pro Cys
675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
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725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Pro Ala Pro Val Pro Val Pro Leu Phe Thr Phe Gly Leu Asp Arg Glu
805 810 815
Pro Pro Arg Ser Pro Gln Ser Ser His Leu Pro Ser Ser Ser Pro Glu
820 825 830
His Leu Gly Leu Glu Pro Gly Glu Lys Val Glu Asp Met Pro Lys Pro
835 840 845
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850 855 860
Ser Gly Ile Val Tyr Ser Ala Leu Thr Cys His Leu Cys Gly His Leu
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885 890 895
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915 920 925
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930 935 940
Ser Lys Ser Ser Ser Ser Phe His Pro Ala Pro Gly Asn Ala Gln Ser
945 950 955 960
Ser Ser Gln Thr Pro Lys Ile Val Asn Phe Val Ser Val Gly Pro Thr
965 970 975
Tyr Met Arg Val Ser
980
<210> 105
<211> 528
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 105
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Thr Thr Glu Lys Glu Thr Phe Cys Arg Ala
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100 105 110
Ser Gly Gly Asn Gly Gly His Lys Cys Asp Ile Thr Leu Gln Glu Ile
115 120 125
Ile Lys Thr Leu Asn Ser Leu Thr Glu Gln Lys Thr Leu Cys Thr Glu
130 135 140
Leu Thr Val Thr Asp Ile Phe Ala Ala Ser Lys Ser Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Gln Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn
180 185 190
Glu Asp Thr Thr Ala Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Leu Ser Val Ser Thr Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe
210 215 220
Asn Val Glu Tyr Met Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln
225 230 235 240
Pro Thr Asn Leu Thr Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp
245 250 255
Lys Val Gln Lys Cys Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser
260 265 270
Gly Cys Gln Leu Gln Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val
275 280 285
Val Gln Leu Gln Asp Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met
290 295 300
Leu Lys Leu Gln Asn Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr
305 310 315 320
Leu His Lys Leu Ser Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg
325 330 335
Phe Leu Asn His Cys Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp
340 345 350
Asp His Ser Trp Thr Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser
355 360 365
Leu Pro Ser Val Asp Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser
370 375 380
Arg Phe Asn Pro Leu Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser
385 390 395 400
His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu
405 410 415
Phe Ala Leu Glu Ala Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile
420 425 430
Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr
515 520 525
<210> 106
<211> 587
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 106
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Thr Thr Glu Lys Glu Thr Phe Cys Arg Ala
20 25 30
Ala Thr Val Leu Arg Gln Phe Tyr Ser His His Glu Lys Asp Thr Arg
35 40 45
Cys Leu Gly Ala Thr Ala Gln Gln Phe His Arg His Lys Gln Leu Ile
50 55 60
Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly Leu
65 70 75 80
Asn Ser Cys Pro Val Lys Glu Ala Asn Gln Ser Thr Leu Glu Asn Phe
85 90 95
Leu Glu Arg Leu Lys Thr Ile Met Arg Glu Lys Tyr Ser Lys Cys Ser
100 105 110
Ser Gly Gly Asn Gly Gly His Lys Cys Asp Ile Thr Leu Gln Glu Ile
115 120 125
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130 135 140
Leu Thr Val Thr Asp Ile Phe Ala Ala Ser Lys Ser Gly Gly Gly Ser
145 150 155 160
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
165 170 175
Gly Gly Ser Leu Gln Gly Gly Gly Gly Ala Ala Pro Thr Glu Thr Gln
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Trp Tyr Phe Ser His Phe Gly Asp Lys Gln Asp Lys Lys Ile Ala Pro
225 230 235 240
Glu Thr Arg Arg Ser Ile Glu Val Pro Leu Asn Glu Arg Ile Cys Leu
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Leu Val Glu Lys Cys Ile Ser Pro Pro Glu Gly Asp Pro Glu Ser Ala
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Tyr Tyr Trp His Arg Ser Leu Glu Lys Ile His Gln Cys Glu Asn Ile
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Phe Arg Glu Gly Gln Tyr Phe Gly Cys Ser Phe Asp Leu Thr Lys Val
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Pro Val Ile Val Ala Gly Ala Ile Ile Val Leu Leu Leu Tyr Leu Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 107
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 108
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 112
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115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Pro Gly Gln Gly
130 135 140
Thr Gln Ser Glu Asn Ser Cys Thr His Phe Pro Gly Asn Leu Pro Asn
145 150 155 160
Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr Phe Phe
165 170 175
Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu
180 185 190
Glu Asp Phe Lys Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
195 200 205
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Met Val
210 215 220
Pro Pro Pro Glu Asn Val Arg Met Asn Ser Val Asn Phe Lys Asn Ile
225 230 235 240
Leu Gln Trp Glu Ser Pro Ala Phe Ala Lys Gly Asn Leu Thr Phe Thr
245 250 255
Ala Gln Tyr Leu Ser Tyr Arg Ile Phe Gln Asp Lys Cys Met Asn Thr
260 265 270
Thr Leu Thr Glu Cys Asp Phe Ser Ser Leu Ser Lys Tyr Gly Asp His
275 280 285
Thr Leu Arg Val Arg Ala Glu Phe Ala Asp Glu His Ser Asp Trp Val
290 295 300
Asn Ile Thr Phe Cys Pro Val Asp Asp Thr Ile Ile Gly Pro Pro Gly
305 310 315 320
Met Gln Val Glu Val Leu Ala Asp Ser Leu His Met Arg Phe Leu Ala
325 330 335
Pro Lys Ile Glu Asn Glu Tyr Glu Thr Trp Thr Met Lys Asn Val Tyr
340 345 350
Asn Ser Trp Thr Tyr Asn Val Gln Tyr Trp Lys Asn Gly Thr Asp Glu
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
His Asp Glu Thr Val Pro Ser Trp Met Val Ala Val Ile Leu Met Ala
420 425 430
Ser Val Phe Met Val Cys Leu Ala Leu Leu Gly Cys Phe Ala Leu Leu
435 440 445
Trp Cys Val Tyr Lys Lys Thr Lys Tyr Ala Phe Ser Pro Arg Asn Ser
450 455 460
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465 470 475 480
Leu Leu Phe Phe Ser Phe Pro Leu Ser Asp Glu Asn Asp Val Phe Asp
485 490 495
Lys Leu Ser Val Ile Ala Glu Asp Ser Glu Ser Gly Lys Gln Asn Pro
500 505 510
Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly Gln Gly Pro Gln Ser
515 520 525
<210> 113
<211> 939
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 113
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Asn Leu Leu Leu Lys Glu Ser Leu Leu Glu Asp Phe Lys Gly Tyr Leu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Lys Asn Ala Phe Asn Lys Leu Gln Glu Lys Gly Ile Tyr Lys Ala Met
325 330 335
Ser Glu Phe Asp Ile Phe Ile Asn Tyr Ile Glu Ala Tyr Met Thr Met
340 345 350
Lys Ile Arg Asn Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln His Gly
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
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465 470 475 480
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<210> 114
<211> 688
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 114
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340 345 350
Lys Ile Arg Asn Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Met Val
370 375 380
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405 410 415
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435 440 445
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565 570 575
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660 665 670
Gly Asp Ser Cys Ser Leu Gly Thr Pro Pro Gly Gln Gly Pro Gln Ser
675 680 685
<210> 115
<211> 575
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 115
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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485 490 495
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545 550 555 560
Thr Asp Ser Val Val Leu Ile Glu Asn Leu Lys Lys Ala Ser Gln
565 570 575
<210> 116
<211> 969
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 116
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
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740 745 750
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
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<210> 117
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 117
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His Leu Lys Lys Leu Phe Arg Glu Gly Arg Phe Asn Gly Gly Gly Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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245 250 255
Thr Asn Glu Ser Glu Lys Pro Ser Ile Leu Val Glu Lys Cys Ile Ser
260 265 270
Pro Pro Glu Gly Asp Pro Glu Ser Ala Val Thr Glu Leu Gln Cys Ile
275 280 285
Trp His Asn Leu Ser Tyr Met Lys Cys Ser Trp Leu Pro Gly Arg Asn
290 295 300
Thr Ser Pro Asp Thr Asn Tyr Thr Leu Tyr Tyr Trp His Arg Ser Leu
305 310 315 320
Glu Lys Ile His Gln Cys Glu Asn Ile Phe Arg Glu Gly Gln Tyr Phe
325 330 335
Gly Cys Ser Phe Asp Leu Thr Lys Val Lys Asp Ser Ser Phe Glu Gln
340 345 350
His Ser Val Gln Ile Met Val Lys Asp Asn Ala Gly Lys Ile Lys Pro
355 360 365
Ser Phe Asn Ile Val Pro Leu Thr Ser Arg Val Lys Pro Asp Pro Pro
370 375 380
His Ile Lys Asn Leu Ser Phe His Asn Asp Asp Leu Tyr Val Gln Trp
385 390 395 400
Glu Asn Pro Gln Asn Phe Ile Ser Arg Cys Leu Phe Tyr Glu Val Glu
405 410 415
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420 425 430
Ala Lys Cys Glu Asn Pro Glu Phe Glu Arg Asn Val Glu Asn Thr Ser
435 440 445
Cys Phe Met Val Pro Gly Val Leu Pro Asp Thr Leu Asn Thr Val Arg
450 455 460
Ile Arg Val Lys Thr Asn Lys Leu Cys Tyr Glu Asp Asp Lys Leu Trp
465 470 475 480
Ser Asn Trp Ser Gln Glu Met Ser Ile Gly Lys Lys Arg Asn Ser Thr
485 490 495
Leu Tyr Ile Thr Met Leu Leu Ile Val Pro Val Ile Val Ala Gly Ala
500 505 510
Ile Ile Val Leu Leu Leu Tyr Leu Lys Arg Leu Lys Ile Ile Ile Phe
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Lys Ala Ser Gln
580
<210> 118
<211> 974
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 118
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Val Ser Ala Gly Gln Phe Ser Ser Leu His Val
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Arg Asp Thr Lys Ile Glu Val Ala Gln Phe Val Lys Asp Leu Leu Leu
35 40 45
His Leu Lys Lys Leu Phe Arg Glu Gly Arg Phe Asn Gly Gly Gly Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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130 135 140
Cys Pro His Lys Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Met Lys
165 170 175
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195 200 205
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Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala Gly Gln
245 250 255
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305 310 315 320
Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg Ile Ala
325 330 335
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420 425 430
Gly Ser Gln Trp Glu Lys Arg Ser Arg Gly Gln Glu Pro Ala Lys Cys
435 440 445
Pro His Trp Lys Asn Cys Leu Thr Lys Leu Leu Pro Cys Phe Leu Glu
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<210> 119
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 119
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405 410 415
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435 440 445
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530 535 540
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<210> 120
<211> 784
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 120
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Tyr Arg Thr Tyr Gln Ser Lys Asp Gln Thr Leu Gly Asp Lys Lys Asp
580 585 590
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595 600 605
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740 745 750
Thr Trp Asn Gln Leu Arg Ile Thr Ser Arg Ile Phe Gln Trp Lys Gly
755 760 765
Leu Ser Arg Thr Glu Thr Thr Gly Arg Ser Ser Gln Pro Lys Glu Trp
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<210> 121
<211> 2226
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 121
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtgcgacc ttccacagac ccattccctc ggctctcgaa gaactctgat gttgctggcc 120
cagatgcgga agatttctct tttctcatgt ctgaaagaca ggcacgactt tggttttccc 180
caggaggagt tcggaaacca gttccagaaa gcggaaacca ttcctgtgct gcacgaaatg 240
atccaacaaa ttttcaacct gttttcaact aaagatagct ccgctgcatg ggacgagaca 300
ctcctcgata agttttatac agagctttac cagcagttaa atgatctgga agcttgtgtc 360
atccaagggg tcggcgtaac cgagacgccc ctgatgaagg aggatagcat actggcagtg 420
cggaagtact tccagaggat caccctctat ctaaaggaaa aaaagtacag tccgtgcgcc 480
tgggaagtgg ttagagccga aatcatgcgt agcttttcct tatctacaaa tttgcaggag 540
tcgttgcgca gtaaagagtc tggaggcgga agcgggggtg gcggcagcgg cggtggagga 600
tcaggtggcg gggggtccgg gggcggaagt ctgcagaaga acctgaaatc cccacagaaa 660
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gtcggaaatg tcacattttc ttttgattat cagaagaccg ggatggacaa ctggattaag 780
ctgtccggtt gccagaacat aaccagtacc aagtgtaact tcagcagcct caaactcaat 840
gtatatgagg aaatcaagct gaggatccgg gccgagaagg aaaacacaag ctcctggtat 900
gaagttgatt catttactcc atttcgaaaa gcgcaaatag gacccccgga agttcacctc 960
gaggctgaag ataaagcaat tgtaatacac atatcgcctg gcaccaagga ctctgtgatg 1020
tgggctttag atgggctgtc attcacgtac agcctggtga tctggaagaa cagttctggg 1080
gtggaggaga gaatagaaaa catttatagt cgccacaaaa tctacaaatt gtcacccgaa 1140
acaacctatt gcctgaaggt caaggcggca ctattgacgt cctggaagat cggcgtgtac 1200
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gaggtttccg tgcagaatca gaattatgtg ttgaagtggg actacacata tgccaatatg 1320
accttccagg ttcaatggct tcatgcattt ctgaaaagaa accctggtaa ccacctttac 1380
aaatggaagc agattcctga ctgcgagaat gtcaagacca cacagtgcgt gtttcctcaa 1440
aacgttttcc agaaaggcat ctatctgcta cgggtccagg cttccgatgg caataatacc 1500
tcattttgga gcgaggaaat taaattcgac actgaaatcc aagccttcct actccctccc 1560
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tcgtcgattg acgagtactt ctctgagcaa cctcttaaaa acctgttgtt gtccaccagt 2040
gaagagcaga ttgagaaatg cttcattatc gaaaatattt caacaatcgc cacagtggag 2100
gagacgaatc agaccgacga ggaccataag aagtacagca gtcagacatc tcaggattcc 2160
gggaattaca gcaatgaaga tgaaagtgaa tccaaaacta gcgaggagct ccaacaggac 2220
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<210> 122
<211> 2103
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 122
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtgcgacc ttccacagac ccattccctc ggctctcgaa gaactctgat gttgctggcc 120
cagatgcgga agatttctct tttctcatgt ctgaaagaca ggcacgactt tggttttccc 180
caggaggagt tcggaaacca gttccagaaa gcggaaacca ttcctgtgct gcacgaaatg 240
atccaacaaa ttttcaacct gttttcaact aaagatagct ccgctgcatg ggacgagaca 300
ctcctcgata agttttatac agagctttac cagcagttaa atgatctgga agcttgtgtc 360
atccaagggg tcggcgtaac cgagacgccc ctgatgaagg aggatagcat actggcagtg 420
cggaagtact tccagaggat caccctctat ctaaaggaaa aaaagtacag tccgtgcgcc 480
tgggaagtgg ttagagccga aatcatgcgt agcttttcct tatctacaaa tttgcaggag 540
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tcaggtggcg gggggtccgg gggcggaagt ctgcagatca gctacgactc ccccgattac 660
accgacgagt cctgtacctt taaaatctcc ctacgtaact tcaggtccat tctctcctgg 720
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aaacccgagg atctgaaggt ggtgaagaac tgtgcgaaca ccacaagatc cttctgcgac 840
ctgacagatg agtggcgatc tacccatgaa gcctacgtca cggtcctcga gggcttcagc 900
ggtaatacca cacttttcag ctgctcacat aacttttggt tggccatcga tatgtccttt 960
gaaccacccg agttcgagat tgtcggtttc acaaaccaca tcaatgtcat ggtgaaattt 1020
ccttctattg tcgaggaaga actccagttt gatttgagcc tcgtgattga ggagcagtca 1080
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tacataatcg acaagctcat ccccaacacg aattattgtg tgtcagtgta tctcgagcac 1200
tcggatgagc aagccgtgat caagtctcca cttaagtgca ctctcctgcc gccaggccag 1260
gagtcagaga gcgctgaatc ggctaagata ggcgggatca ttaccgtctt cctcatcgca 1320
ctggtgttga cttctactat tgttaccctg aagtggatcg gatacatctg cttgcgcaac 1380
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aga 2103
<210> 123
<211> 2229
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 123
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 124
<211> 2106
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 124
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgatgagtt ataatttact cggatttcta cagcggtcta gcaacttcca atgtcagaag 120
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<210> 125
<211> 1971
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 125
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 126
<211> 1503
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 126
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgcaggatc cctacgtgaa ggaagcagaa aatctcaaaa agtatttcaa tgcgggccat 120
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ttg 1503
<210> 127
<211> 2343
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 127
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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agaaatgggt ttgataccga tagttcttgt ctggaatccc actcatcact gagcgattct 2160
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<210> 128
<211> 1875
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 128
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgcaggatc cctacgtgaa agaagccgag aacttaaaga aatatttcaa cgcaggccat 120
tcagacgtcg ctgataatgg aacacttttt ttgggcattc tgaaaaattg gaaggaagaa 180
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ttcaaagacg atcagtctat ccaaaaaagt gtggagacta tcaaggagga catgaatgtg 300
aagttcttca acagcaataa aaagaaacgg gatgactttg aaaagctcac caattactca 360
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ctgcggcttc gtgcagaact gggcgctctt cattccgcct gggtgacaat gccttggttc 1260
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<210> 129
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 129
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggtgcgat cttcaagccg gacaccctca gacaagccag tggcacacgt ggtagcgaac 120
ccacaagctg aggggcagct ccagtggctc aatcggcgtg ccaacgccct gttagccaat 180
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<210> 130
<211> 1929
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 130
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 131
<211> 2256
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 131
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 132
<211> 2250
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 132
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 133
<211> 2301
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 133
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgaactacc ccaaaaaaaa gatggagaag cggtttgttt ttaacaagat tgagatcaac 120
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<210> 134
<211> 2295
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 134
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgaactacc ccaaaaaaaa gatggagaag cggtttgttt ttaacaagat tgagatcaac 120
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gttgtcctga gtccaaatta tgtgctccaa ggcacccagg ccttgctaga actgaaggcg 2040
gggcttgaaa acatggcctc tcgcgggaac atcaacgtaa ttctggtgca gtacaaagca 2100
gtgaaggaga ccaaagttaa agagctgaaa cgagccaaga cagtcctcac tgtcatcaag 2160
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<211> 2037
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 135
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggtgccgc ccggggaaga tagcaaggat gtggctgctc ctcacaggca gccactgaca 120
agcagcgaga gaatcgacaa gcaaataagg tatattcttg atggaatcag cgcgctgcga 180
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aatctgaacc tcccaaaaat ggccgagaaa gacggctgct ttcagtccgg ttttaacgag 300
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gtggagcctg aggacaacgc aacagttcac tgggtgctac ggaagcccgc cgctggctcc 840
catccttcca ggtgggccgg gatggggcgc agactgcttc tcagatcagt gcagttacat 900
gatagcggta attacagctg ctaccgcgct ggaaggccgg caggcactgt gcacctccta 960
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<210> 136
<211> 3378
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 136
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
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gaatgcgaag aagaagaaga agtggaagaa gaaaaaggca gcttttgcgc gagcccggaa 1620
agcagccgcg atgattttca ggaaggccgc gaaggcattg tggcgcgcct gaccgaaagc 1680
ctgtttctgg atctgctggg cgaagaaaac ggcggctttt gccagcagga tatgggcgaa 1740
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gtgattgcgg gcaacccggc gtatcgcagc tttagcaaca gcctgagcca gagcccgtgc 1980
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atgccgtgcg tgccgcagct gagcgaaccg accaccgtgc cgcagccgga accggaaacc 2100
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<210> 140
<211> 1569
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 140
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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cctgaaact 1569
<210> 141
<211> 1746
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 141
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 142
<211> 2943
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 142
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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agc 2943
<210> 143
<211> 1584
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 143
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<210> 144
<211> 1761
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 144
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 145
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caggagccga gcctgtcacc ctcaaccggt ccgacctggg agcagcaagt aggatctaac 1740
tcccgcgggc aggatgactc cggcatagac ctcgtacaga attcggaagg ccgggcgggt 1800
gacacacagg gcggctccgc tctgggccac cattccccac cagagcccga ggtccctggc 1860
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gagaaagcta ctaagacggg atgtcttgaa gaggaatctc cgcttacaga cggattggga 1980
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<210> 146
<211> 1539
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 146
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtcacccg gacagggtac tcaatctgaa aatagttgca cccattttcc aggaaatctg 120
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ctgggctgtc aggcgctctc cgaaatgatt caattctacc tcgaagaggt gatgccccag 300
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<210> 147
<211> 2310
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 147
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtcgcctg gccagggaac gcagagtgaa aatagctgta cccactttcc cggcaaccta 120
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ccaaatcaat cagaatcaac atgttacgag gtggcactgc tgaggtacgg aatcgagtct 780
tggaatagca tttcaaactg tagccaaacc ctgtcttacg atcttaccgc tgtgacgctg 840
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<210> 148
<211> 1557
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 148
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ccgtcgcctg gccagggaac gcagagtgaa aatagctgta cccactttcc cggcaaccta 120
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<210> 149
<211> 2337
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 149
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<210> 150
<211> 1584
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 150
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<210> 151
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 151
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
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agtttcaata gcgatctcgt cactctgcct ctcatcagta gcttacagag cagcgaa 2817
<210> 152
<211> 2064
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 152
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtctccgg gacagggaac ccagagcgaa aactcctgca ctcattttcc tggcaacctc 120
cccaatatgc tgcgagactt gcgcgacgca ttctcaaggg tgaagacgtt cttccagatg 180
aaggatcaac tggacaactt attgctgaaa gaatctctgc tcgaggattt caaaggatac 240
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aatctactgc tgaaagaaag cttgcttgag gattttaaag gctatctggg ttgtcaggcc 780
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ctcagacggt gtcatcggtt tttgccatgc gagaataagt ccaaagccgt agagcaggtc 960
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tctgactggg tgaatataac cttctgcccc gtcgatgata ctataattgg gccaccaggt 1440
atgcaagttg aagtgttggc agattcgctg cacatgaggt ttctcgcccc caaaatcgag 1500
aacgagtacg agacctggac gatgaagaat gtctacaact cttggacata taatgttcag 1560
tattggaaaa acggaaccga cgagaagttt cagatcactc cgcagtatga tttcgaagtc 1620
ctgagaaacc tcgagccttg gacaacttac tgtgtccaag tgcgcggctt tctccctgac 1680
cggaacaagg caggagagtg gtcagaaccg gtgtgtgagc agaccaccca cgacgagaca 1740
gtacccagct ggatggtagc tgtgatcctt atggcctccg tgttcatggt ttgtctagct 1800
ttgttgggct gttttgccct tctatggtgc gtctataaaa agaccaaata cgcgttttca 1860
cctagaaaca gccttccaca gcacctcaag gagttcctgg ggcatcctca tcacaataca 1920
ctgctgttct tctccttccc cctgagtgac gaaaacgatg tgtttgataa actgtccgtg 1980
attgcagaag acagtgagtc cggcaaacag aatccaggag atagttgcag cctgggtacg 2040
cctcccggac agggccccca gagc 2064
<210> 153
<211> 1725
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 153
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttaacat gtctgggcgg gttcgcctca cctggaccag ttcccccttc aaccgctctc 120
agagaactga ttgaggagct cgtcaatatc acccagaacc aaaaagcccc actctgcaat 180
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aggttcaatt ctggaggcgg aagcgggggt ggcggcagcg gcggtggagg atcaggtggc 480
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accgatagcg tggtgctgat tgaaaacctg aaaaaagcga gccag 1725
<210> 154
<211> 2907
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 154
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgttaacat gtctgggcgg gttcgcctca cctggaccag ttcccccttc aaccgctctc 120
agagaactga ttgaggagct cgtcaatatc acccagaacc aaaaagcccc actctgcaat 180
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ttgatcaacg tgtccgggtg cagtgcaatc gaaaagacgc agcggatgct gagcggcttt 300
tgcccccaca aggtgagcgc tggtcagttt tccagccttc acgtgcgaga tacaaagata 360
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<210> 155
<211> 1740
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 155
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggtgagcg cgggccagtt tagcagcctg catgtgcgcg ataccaaaat tgaagtggcg 120
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<210> 156
<211> 2922
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 156
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggtgagcg cgggccagtt tagcagcctg catgtgcgcg ataccaaaat tgaagtggcg 120
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cataccaacg tgagcgatac cctgctgctg acctggagca acccgtatcc gccggataac 900
tatctgtata accatctgac ctatgcggtg aacatttgga gcgaaaacga tccggcggat 960
tttcgcattt ataacgtgac ctatctggaa ccgagcctgc gcattgcggc gagcaccctg 1020
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ctgctgccgc cgagcggcag caccagcgcg catatgccgt gggatgaatt tccgagcgcg 1800
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gtggtgggcc tgggcccgcc gggcgaagcg ggctataaag cgtttagcag cctgctggcg 2280
agcagcgcgg tgagcccgga aaaatgcggc tttggcgcga gcagcggcga agaaggctat 2340
aaaccgtttc aggatctgat tccgggctgc ccgggcgatc cggcgccggt gccggtgccg 2400
ctgtttacct ttggcctgga tcgcgaaccg ccgcgcagcc cgcagagcag ccatctgccg 2460
agcagcagcc cggaacatct gggcctggaa ccgggcgaaa aagtggaaga tatgccgaaa 2520
ccgccgctgc cgcaggaaca ggcgaccgat ccgctggtgg atagcctggg cagcggcatt 2580
gtgtatagcg cgctgacctg ccatctgtgc ggccatctga aacagtgcca tggccaggaa 2640
gatggcggcc agaccccggt gatggcgagc ccgtgctgcg gctgctgctg cggcgatcgc 2700
agcagcccgc cgaccacccc gctgcgcgcg ccggatccga gcccgggcgg cgtgccgctg 2760
gaagcgagcc tgtgcccggc gagcctggcg ccgagcggca ttagcgaaaa aagcaaaagc 2820
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<210> 157
<211> 2181
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 157
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtattttg gcaaactcga aagtaagctg agcgtgattc ggaatcttaa cgatcaggtg 120
ttattcatcg atcaaggcaa cagaccactc tttgaagata tgacagattc agactgtagg 180
gataatgccc ctaggaccat ctttattata agcatgtata aggactctca gccccgcggt 240
atggcagtaa cgattagcgt taagtgcgag aagatttcta cactttcatg cgaaaacaaa 300
atcatctcct tcaaagagat gaaccctccc gataatatca aagataccaa gtcggacata 360
attttctttc agagatccgt cccaggacac gacaataaga tgcaattcga atccagcagt 420
tacgagggat actttctggc ttgtgagaag gaacgtgact tgttcaaact gatcctgaag 480
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ggaagtctgc aggccgagag ctgcactagc cggccccata taactgtggt cgaaggggag 660
ccattctatc tgaaacattg ttcctgctcc cttgcccatg aaattgaaac cacaaccaag 720
agctggtaca aatctagtgg gtctcaagag cacgtcgagt tgaacccaag atcatctagt 780
aggatcgccc tgcatgactg cgttctagag ttttggccgg tggaattaaa tgacaccgga 840
tcttacttct tccagatgaa gaattacacc cagaaatgga agctgaacgt gatacgacgc 900
aacaagcact catgcttcac agaacgtcag gtgacctcga aaatcgtgga agtgaaaaag 960
ttctttcaga ttacatgcga gaacagttac tatcaaacgc tagtgaatag cacgagcctg 1020
tacaaaaact gtaagaaact tctgctggag aacaataaaa accctactat caaaaaaaat 1080
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gttctgatcc tggtggcagt agtgtgtttg gttactgtat gtgttatcta ccgcgtggac 1620
ttagttctgt tttataggca cctgacccga agagacgaaa cccttacaga tggcaagact 1680
tatgacgcgt tcgtgtcgta tcttaaagaa tgccggcccg agaatggaga ggagcacacg 1740
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gaactcgaga gcggactgca tgaggcttta gtcgagagga agattaagat tattttgatc 1980
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cacagggtac tgaagtggaa agctgataaa tccctctctt ataatagccg gttttggaag 2100
aacctattgt acctgatgcc agccaaaaca gtcaagcctg gacgcgatga gcccgaagtt 2160
ctgccagttc tgagcgagtc c 2181
<210> 158
<211> 2352
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 158
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtattttg gcaaactcga aagtaagctg agcgtgattc ggaatcttaa cgatcaggtg 120
ttattcatcg atcaaggcaa cagaccactc tttgaagata tgacagattc agactgtagg 180
gataatgccc ctaggaccat ctttattata agcatgtata aggactctca gccccgcggt 240
atggcagtaa cgattagcgt taagtgcgag aagatttcta cactttcatg cgaaaacaaa 300
atcatctcct tcaaagagat gaaccctccc gataatatca aagataccaa gtcggacata 360
attttctttc agagatccgt cccaggacac gacaataaga tgcaattcga atccagcagt 420
tacgagggat actttctggc ttgtgagaag gaacgtgact tgttcaaact gatcctgaag 480
aaagaggacg agctagggga ccgatctatc atgttcactg tgcagaacga ggactctgga 540
ggcggaagcg ggggtggcgg cagcggcggt ggaggatcag gtggcggggg gtccgggggc 600
ggaagtctgc agtttaatat ctctggatgc agtacgaaga aattgctctg gacatactct 660
actaggagcg aggaagagtt cgtgcttttc tgcgatttac cagaaccaca gaaatcccat 720
ttttgtcaca gaaatcgtct ttctcctaag caggttcccg aacacctgcc cttcatgggc 780
tccaacgacc ttagtgacgt tcaatggtac cagcaaccaa gcaatggcga ccctctggaa 840
gacatacgca agagttaccc ccatattatc caggataaat gcacgctaca tttcctgacc 900
ccaggcgtca acaacagtgg atcttatata tgtaggccta agatgatcaa atccccctac 960
gacgtggctt gttgcgtcaa gatgattctc gaggtgaagc cccagaccaa tgcctcatgt 1020
gagtactccg cctctcacaa acaggacctt ctgctggggt cgaccggcag tataagctgc 1080
ccatcgctct cttgtcagag tgatgcgcag agccctgctg tgacatggta caaaaacgga 1140
aagctactgt cagtggagcg ctcaaaccgt attgtagtag acgaagtcta cgactatcac 1200
caaggcacct acgtgtgcga ttatacacag tctgatacgg tctccagttg gactgtgcgg 1260
gccgtggtgc aggtacggac catcgtgggg gacacaaaac tgaagcccga catccttgat 1320
ccagttgagg acaccctgga ggtggagctc gggaagcccc tgactatctc ctgtaaagca 1380
agatttggct tcgagcgagt atttaaccct gttatcaagt ggtatattaa agatagcgat 1440
ctcgagtggg aggtatcagt gcctgaagcc aaatccatca aatcaactct gaaggatgaa 1500
atcattgagc gaaatattat tcttgagaag gttacccagc gcgatctccg ccgcaaattt 1560
gtctgcttcg tgcaaaacag cataggcaat actactcaga gcgtgcagct gaaagagaag 1620
cgtggtgtcg tcttgttgta catcctgctc ggaacaattg gtacactcgt agccgtgttg 1680
gccgcctcag ccctgctcta caggcattgg attgaaatcg tgttgcttta caggacatat 1740
cagagcaagg accagactct gggcgacaaa aaggatttcg atgcattcgt tagctatgct 1800
aaatggtctt catttcctag cgaagctaca tcctccctga gcgaggaaca cttagcctta 1860
tcactgtttc cagatgtgtt agaaaataaa tatggctata gcctgtgttt gctggagcgc 1920
gacgttgcac cagggggggt gtatgctgaa gacatcgtca gcatcatcaa gcggtccagg 1980
aggggaatat ttatattaag ccctaactac gtcaacggtc catcgatttt cgaactgcag 2040
gctgcagtga acttggcgct cgatgaccag acgctcaagc tgattctcat caagttctgc 2100
tactttcaag agcccgagtc tcttcctcac ctagtcaaga aggcgctgag agtcctgccg 2160
accgtgacat ggcgaggact aaagtctgtg ccgccgaatt ccagattctg ggcaaagatg 2220
cggtatcata tgcccgttaa aaattcccaa ggttttactt ggaaccagct gcggattacc 2280
agtcggatct tccagtggaa ggggctgtct agaaccgaga ccaccggaag atccagtcaa 2340
cccaaagaat gg 2352
<210> 159
<211> 246
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 159
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Gly Ser Thr
100 105 110
Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Glu Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr
165 170 175
Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn
195 200 205
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly
210 215 220
Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Ser Gly
245
<210> 160
<211> 45
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 160
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 161
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 161
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 162
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 162
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 163
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 163
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
100 105 110
Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
130 135 140
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
145 150 155 160
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp
165 170 175
Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
180 185 190
Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser
195 200 205
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala
210 215 220
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly Thr Thr Thr Pro Ala
260 265 270
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
275 280 285
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
290 295 300
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
305 310 315 320
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
325 330 335
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
340 345 350
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
355 360 365
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
370 375 380
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
385 390 395 400
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
405 410 415
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
420 425 430
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
435 440 445
<210> 164
<211> 63
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 164
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccg 63
<210> 165
<211> 738
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 165
gacattcaaa tgacacagag tccctcatcc ctcagtgcca gcgtgggcga tcgggtgact 60
ataacctgca gagcttctca ggacgtgaat accgctgtgg cgtggtacca gcagaagcca 120
ggcaaagcgc ctaagcttct catttatagt gccagcttcc tgtactcagg tgttccgtct 180
cgcttttctg gaagtagaag tgggaccgat ttcacattga cgatcagcag cttgcagccc 240
gaagatttcg ccacctacta ctgtcagcag cactacacta ccccaccgac atttggtcaa 300
ggcacaaaag tagagattaa acgcactggt tccaccagcg ggagcgggaa acccggctct 360
ggggagggga gcgaggtcca gctggtggaa tccgggggtg gtcttgtgca gccaggagga 420
tccttgaggt tgtcctgcgc cgcaagcggc tttaacatca aagatacata catccattgg 480
gtccgacagg cccctggaaa gggcctggag tgggtcgccc ggatctaccc aactaacggg 540
tacactcgct acgctgatag cgtcaagggt cggtttacta tttctgccga cacctcaaaa 600
aacacagcct acctccagat gaactctctc agagctgagg atacagccgt gtactattgc 660
agccggtggg gaggcgacgg gttctacgct atggatgtgt gggggcaggg cacactggtc 720
accgtgagct catccgga 738
<210> 166
<211> 135
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 166
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 60
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 120
gacttcgcct gtgat 135
<210> 167
<211> 72
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 167
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 60
accctttact gc 72
<210> 168
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 168
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 169
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<400> 169
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccggacattc aaatgacaca gagtccctca tccctcagtg ccagcgtggg cgatcgggtg 120
actataacct gcagagcttc tcaggacgtg aataccgctg tggcgtggta ccagcagaag 180
ccaggcaaag cgcctaagct tctcatttat agtgccagct tcctgtactc aggtgttccg 240
tctcgctttt ctggaagtag aagtgggacc gatttcacat tgacgatcag cagcttgcag 300
cccgaagatt tcgccaccta ctactgtcag cagcactaca ctaccccacc gacatttggt 360
caaggcacaa aagtagagat taaacgcact ggttccacca gcgggagcgg gaaacccggc 420
tctggggagg ggagcgaggt ccagctggtg gaatccgggg gtggtcttgt gcagccagga 480
ggatccttga ggttgtcctg cgccgcaagc ggctttaaca tcaaagatac atacatccat 540
tgggtccgac aggcccctgg aaagggcctg gagtgggtcg cccggatcta cccaactaac 600
gggtacactc gctacgctga tagcgtcaag ggtcggttta ctatttctgc cgacacctca 660
aaaaacacag cctacctcca gatgaactct ctcagagctg aggatacagc cgtgtactat 720
tgcagccggt ggggaggcga cgggttctac gctatggatg tgtgggggca gggcacactg 780
gtcaccgtga gctcatccgg aaccacgacg ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc 840
accatcgcgt cgcagcccct gtccctgcgc ccagaggcgt gccggccagc ggcggggggc 900
gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc 960
gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg gttatcaccc tttactgcag agtgaagttc 1020
agcaggagcg cagacgcccc cgcgtaccag cagggccaga accagctcta taacgagctc 1080
aatctaggac gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga gacgtggccg ggaccctgag 1140
atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggcc tgtacaatga actgcagaaa 1200
gataagatgg cggaggccta cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag 1260
gggcacgatg gcctttacca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt 1320
cacatgcagg ccctgccccc tcgc 1344
<210> 170
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(25)
<223> 该序列可包含1-5个"Gly Gly Gly Gly Ser"重复单元
<400> 170
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25
<210> 171
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 171
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 172
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 172
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 173
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 173
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln
20 25
<210> 174
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 174
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 175
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 175
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 176
<211> 400
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(400)
<223> 该序列可包含10-400个核苷酸
<220>
<223> 参见如提交的说明书以了解取代和优选实施方案的详细描述
<400> 176
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 60
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 120
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 180
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 240
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 300
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 360
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 400
<210> 177
<211> 200
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(200)
<223> 该序列可包含10-200个核苷酸
<220>
<223> 参见如提交的说明书以了解取代和优选实施方案的详细描述
<400> 177
cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 60
cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 120
cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc cccccccccc 180
cccccccccc cccccccccc 200
<210> 178
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 178
Met Ala Leu Leu Leu Ala Leu Ser Leu Leu Val Leu Trp Thr Ser Pro
1 5 10 15
Ala Pro Thr Leu Ser Gly Thr Asn Asp Ala Glu Asp Cys Cys Leu Ser
20 25 30
Val Thr Gln Lys Pro Ile Pro Gly Tyr Ile Val Arg Asn Phe His Tyr
35 40 45
Leu Leu Ile Lys Asp Gly Cys Arg Val Pro Ala Val Val Phe Thr Thr
50 55 60
Leu Arg Gly Arg Gln Leu Cys Ala Pro Pro Asp Gln Pro Trp Val Glu
65 70 75 80
Arg Ile Ile Gln Arg Leu Gln Arg Thr Ser Ala Lys Met Lys Arg Arg
85 90 95
Ser Ser
<210> 179
<211> 89
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 179
Met Asn Ala Lys Val Val Val Val Leu Val Leu Val Leu Thr Ala Leu
1 5 10 15
Cys Leu Ser Asp Gly Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys
20 25 30
Arg Phe Phe Glu Ser His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys
35 40 45
Ile Leu Asn Thr Pro Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys
50 55 60
Asn Asn Asn Arg Gln Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln
65 70 75 80
Glu Tyr Leu Glu Lys Ala Leu Asn Lys
85

Claims (82)

1.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含融合蛋白，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体，
其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且
所述细胞因子结合所述细胞因子受体。
2.如权利要求1所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白是膜结合的。
3.如权利要求1或2所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是柔性接头。
4.如权利要求1-3中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是可裂解接头。
5.如权利要求1-4中任一项所述的经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白还包含信号肽。
7.如权利要求6所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白从N末端到C末端包含：所述信号肽、所述细胞因子、所述接头和所述细胞因子受体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白包含与选自表2a、表2b、表3a、表3b、表6、表8或表9的序列至少80％同一的氨基酸序列。
9.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含一种或多种编码融合蛋白的核酸，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体，
其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且
所述细胞因子结合所述细胞因子受体。
10.如权利要求9所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白是膜结合的。
11.如权利要求9或10所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是柔性接头。
12.如权利要求9-11中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是可裂解接头。
13.如权利要求9-12中任一项所述的经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
14.如权利要求13所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白还包含信号肽。
15.如权利要求14所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白从N末端到C末端包含：所述信号肽、所述细胞因子、所述接头和所述细胞因子受体。
16.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表10的序列至少80％同一的序列。
17.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表11b的序列至少80％同一的序列。
18.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表4a、表4b或表7的序列至少80％同一的序列。
19.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表5a或表5b的序列至少80％同一的序列。
20.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表8的信号肽序列至少80％同一的序列。
21.如权利要求9-15中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表8的接头序列至少80％同一的序列。
22.如权利要求1-21中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述信号肽是或包括CD8a、IgGκ、PDGFR-β、I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2信号肽。
23.如权利要求1-22中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子是或包括促炎细胞因子。
24.如权利要求1-22中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子是或包括抗炎细胞因子。
25.如权利要求23所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23或GM-CSF。
26.如权利要求24所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子是或包括IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。
27.如权利要求1-22中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF或TGF-β。
28.如权利要求1-22中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子受体是或包括促炎细胞因子受体。
29.如权利要求1-22中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子受体是或包括抗炎细胞因子受体。
30.如权利要求28所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα或CSF2-Rβ。
31.如权利要求29所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子受体是或包括IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。
32.如权利要求1-3a中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述细胞因子受体是或包括IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2。
33.如权利要求1-32中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是或包括选自由以下项组成的组的接头：其中n＝1-5的(G4S)n接头(SEQ ID NO:170)、Whitlow接头和接头26。
34.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含融合蛋白，所述融合蛋白包含白介素10(IL-10)、接头和白介素10受体(IL10R)。
35.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含融合蛋白，所述融合蛋白包含干扰素β(IFNβ)、接头和干扰素-α/β受体(IFN AR)。
36.如权利要求34或35所述的经修饰的免疫细胞，其中所述融合蛋白是膜结合的。
37.如权利要求34或35所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是柔性接头。
38.如权利要求34-37中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述接头是可裂解接头。
39.如权利要求34-38中任一项所述的经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞还包含嵌合抗原受体(CAR)。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-39中任一项所述的经修饰的免疫细胞。
41.如权利要求40所述的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂。
42.一种核酸构建体，所述核酸构建体包含一种或多种编码融合蛋白的核酸，所述融合蛋白包含细胞因子和细胞因子受体。
43.如权利要求42所述的核酸构建体，所述核酸构建体还包含一种或多种编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求42或43所述的核酸构建体。
45.如权利要求44所述的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂。
46.一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的如权利要求40、41、44或45中任一项所述的药物组合物。
47.一种修饰免疫细胞的方法，所述方法包括向所述免疫细胞递送包含一种或多种编码融合蛋白的核酸的核酸构建体，所述融合蛋白包含细胞因子、接头和细胞因子受体。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述接头是柔性接头。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述接头是可裂解接头。
50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中所述核酸构建体还包含一种或多种编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸。
51.如权利要求47-50中任一项所述的方法，其中所述递送包括用DNA、mRNA或化学修饰的mRNA进行电穿孔或转染。
52.如权利要求47-50中任一项所述的方法，其中所述递送包括用腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体转导。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述逆转录病毒载体包括慢病毒载体或γ逆转录病毒载体。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述慢病毒载体包装有Vpx蛋白。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述腺病毒载体包括Ad2载体或Ad5载体。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述Ad5载体包括Ad5f35腺病毒载体。
57.如权利要求47-50中任一项所述的方法，其中所述递送包括基于转座子的递送或基于CRISPR的靶向整合。
58.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)，
其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且
所述外源细胞因子是或包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子或化学引诱物趋化因子。
59.如权利要求58所述的经修饰的免疫细胞，其中所述外源细胞因子包含信号肽。
60.如权利要求58或59所述的经修饰的免疫细胞，其中所述外源细胞因子包含与选自表2a、表2b、表6或表8的序列至少80％同一的氨基酸序列。
61.一种经修饰的免疫细胞，所述经修饰的免疫细胞包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸，
其中所述经修饰的免疫细胞是干细胞、巨噬细胞、单核细胞或树突细胞，并且
所述外源细胞因子是或包括促炎细胞因子、抗炎细胞因子或化学引诱物趋化因子。
62.如权利要求61所述的经修饰的免疫细胞，其中所述外源细胞因子还包含信号肽。
63.如权利要求61或62所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表4a、表4b、表7或表11b的序列至少80％同一的序列。
64.如权利要求61或62所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸包含与选自表8的序列至少80％同一的序列。
65.如权利要求61-64中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述一种或多种核酸编码信号肽。
66.如权利要求62或65所述的经修饰的免疫细胞，其中所述信号肽是或包括CD8a、IgGκ、PDGFR-β、I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、IFNAR1、IFNAR2、IFNGR1、IFNGR2、IFNLR1、TNFR1、TNFR2、IL-1R1、IL-1R3、IL-6Rα、gp130、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-23R、CSF2-Rα、CSF2-Rβ、IL-4Rα、IL-4Rα1、IL-2Rγc、IL-10R1、IL-10R2、IL-13Rα1、IL-18Rα、IL-18Rβ、CSF1-R、TGF-βR1或TGF-βR2信号肽。
67.如权利要求58-66中任一项所述的经修饰的免疫细胞，其中所述外源细胞因子是或包括I型干扰素(IFN-α1、IFN-α2、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6、IFN-α7、IFN-α8、IFN-α10、IFN-α13、IFN-α14、IFN-α16、IFN-α17、IFN-α21、IFN-β、IFN-ω、IFN-ε或IFN-κ)、II型干扰素(IFN-γ)、III型干扰素(IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3或IFN-λ4)、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23、GM-CSF、IL-4、IL-10、IL-13、IL-18、M-CSF、TGF-β、CCL19或CXCL12。
68.如权利要求67所述的经修饰的免疫细胞，其中所述外源细胞因子是或包括IFN-γ、IL-10、CCL19或CXCL12。
69.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求58-68中任一项所述的经修饰的免疫细胞。
70.如权利要求69所述的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂。
71.一种核酸构建体，所述核酸构建体包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸。
72.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求71所述的核酸构建体。
73.如权利要求72所述的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂。
74.一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者递送治疗有效量的如权利要求69、70、72或73中任一项所述的药物组合物。
75.一种修饰免疫细胞的方法，所述方法包括向所述免疫细胞递送包含一种或多种编码外源细胞因子和嵌合抗原受体(CAR)的核酸的核酸构建体。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述递送包括用DNA、mRNA或化学修饰的mRNA电穿孔或转染。
77.如权利要求75所述的方法，其中所述递送包括用腺相关病毒(AAV)载体、腺病毒载体或逆转录病毒载体转导。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述逆转录病毒载体包括慢病毒载体或γ逆转录病毒载体。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述慢病毒载体包装有Vpx蛋白。
80.如权利要求77所述的方法，其中所述腺病毒载体包括Ad2载体或Ad5载体。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述Ad5载体包括Ad5f35腺病毒载体。
82.如权利要求50所述的方法，其中所述递送包括基于转座子的递送或基于CRISPR的靶向整合。
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