CN116836152A - 莱博雷生及其中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/34—One oxygen atom
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的莱博雷生及其中间体化合物(II)的制备方法，本发明采用中间体化合物(II)，与化合物(III)缩合生成莱博雷生，制备过程中副反应少，总收率可达95％，同时本发明采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，制备酰氯中间体化合物(II)，酰氯化试剂的用量少，且副反应少，几乎无其他氯化副产物生成，适合莱博雷生的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及莱博雷生及其中间体化合物的制备方法，莱博雷生的化学名称为(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
背景技术
失眠是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。根据失眠症国际诊断标准以及流行病学研究，全世界至少有6％的人遭受失眠和睡眠紊乱。
莱博雷生(lemborexant)为食欲素受体OX1和食欲素受体OX2的双重抑制剂，其可能通过干扰食欲素能神经传递，有目的地促进睡眠的启动和维持，其化学式如式I所示：
专利US20120095031A1的example100中公开了一种莱博雷生的制备方法。采用草酰氯((COCl)2)为酰氯化试剂，将200mg的(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-N-(5-氟代吡啶-2-基)环丙烷-甲酸在二氯甲烷溶剂中与草酰氯反应生成酰氯中间体；酰氯中间体再与2-氨基-5-氟代吡啶缩合，制备得到102mg的莱博雷生，反应总收率仅为40％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种莱博雷生及其中间体化合物的制备方法。
本发明第一方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
B)化合物(II)与化合物(III)在第二反应溶剂和有机碱中发生缩合反应，生成式(I)所示的莱博雷生；
在本发明的一些实施方案中，所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚和叔丁基甲醚中的至少一种，进一步优选为乙二醇二甲醚，四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述有机碱包括但不限于二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，N-甲基咪唑、甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、喹啉、四甲基乙二胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺和N-甲基吗啉中的至少一种，优选为二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤B)缩合反应的加料顺序为：
将化合物(II)溶解在第二反应溶剂，形成混合溶液c；将化合物(III)和有机碱溶解在第二反应溶剂中，形成混合溶液d；将混合溶剂c缓慢滴加到混合溶剂d中进行反应，生成莱博雷生。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤B)中的反应温度为20-100℃，优选为25-75℃，最优选为45-75℃。
在本发明的一些实施方案中，所述中间体化合物(II)的制备方法包括以下步骤：
A)化合物(IV)与化合物(V)在第一反应溶剂中反应，生成中间体化合物(II)；
在本发明的一些实施方案中，所述第一反应溶剂包括但不限于甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、叔丁基甲醚和乙腈中的至少一种，优选为甲苯、二甲苯、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤A)中反应的加料顺序为：
将化合物(IV)溶解在第一反应溶剂，形成混合溶液a；将化合物(V)溶解在第一反应溶剂中，形成混合溶液b；将混合溶剂a缓慢滴加到混合溶剂b中进行反应，生成中间体化合物(II)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤A)中的反应温度为20-100℃，优选为60-90℃，最优选为60-65℃。
本发明第二方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
通过上述所述的步骤A)制备得到化合物(II)；
通过上述所述的步骤B)制备得到式(I)所示的莱博雷生；
在本发明的一种实施方案中，步骤A)制备得到化合物(II)不经分离直接用于步骤B)。本发明有益效果：
本发明采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，代替草酰氯、氯化亚砜或其他酰氯化试剂制备中间体化合物(II)，有效减少副反应的发生，避免酰氯化过程中中间体(VII)的生成，以及避免下一步制备莱博雷生的缩合反应过程副产物(VI)以及基因毒杂质(VIII)的生成，将莱博雷生的收率提高到95％，降低了后续分离提纯的难度，适合莱博雷生的工业化生产；此外，本发明采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，制备的中间体化合物(II)可以不经过提纯，直接进入下一步制备莱博雷生的缩合反应，反应操作简单；并且，制备中间体化合物(II)后，副产物仅为磷酸和盐酸，无其他污染物产生，反应较为环保。
附图说明
图1为实施例1的甲醇淬灭的步骤A)的反应液的LC-MS图。
图2为实施例1的反应完成的步骤B)的反应液的LC-MS图。
图3为实施例1的莱博雷生的核磁氢谱图(DMSO-d6)。
图4为实施例1的莱博雷生的红外谱图。
图5为实施例1的莱博雷生的HPLC纯度谱图。
图6为实施例1的莱博雷生的HPLC光学纯度谱图。
图7为实施例1莱博雷生的对映异构体定位图。
图8为对比例2副产物(VIII)的质谱图。
图9为对比例2副产物(VIII)的核磁氢谱谱图(DMSO-d6)。
具体实施方式
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施案例，对本发明进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解对本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明的进一步说明，但是并不仅限于此。本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述实施例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个案例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做出合适的范围内选择，而并非要限定于以下实施例的具体数值。
本发明提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
B)化合物(II)与化合物(III)在第二反应溶剂和有机碱中发生缩合反应，生成式(I)所示的莱博雷生；
在本发明中，采用中间体化合物(II)与化合物(III)即2-氨基-5-氟代吡啶缩合生成莱博雷生；其反应过程中副反应少，收率可达95％。
在本申请的一些实施方案中，所述第二反应溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚和叔丁基甲醚中的至少一种，进一步优选为乙二醇二甲醚，四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。
在本申请的一些实施方案中，所述有机碱包括但不限于二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、喹啉、四甲基乙二胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺和N-甲基吗啉中的至少一种，优选为二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤B)缩合反应的加料顺序为：将化合物(II)溶解在第二反应溶剂，形成混合溶液c；将化合物(III)和有机碱溶解在第二反应溶剂中，形成混合溶液d；将混合溶剂c缓慢滴加到混合溶剂d中进行反应，生成莱博雷生。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤B)中的反应温度称为第二反应温度，所述第二反应温度为20-100℃，优选为25-75℃，最优选为45-75℃。
在本发明中，化合物(II)与化合物(III)的摩尔比没有特别限制，只要能实现本发明的目的即可。例如，化合物(II)与化合物(III)的摩尔比为1:1，或者两者摩尔比为1:1.5、1:2。
在本发明中，上述反应得到式(I)所示的莱博雷生的提纯方法没有特别限制，只要可以实现本申请的目的即可。
发明人在重复专利US20120095031A1中公开的方法后，发现：重复的实验结果和专利US20120095031A1结果相仿，莱博雷生的收率仅有40％；但当放大到几十克级别时，其收率从40-50％急剧下降至10-20％。推测原因可能是草酰氯条件下生成的中间体化合物(II)很容易碳化。而反应放大后需要更长的反应时间和浓缩时间。随着时间的增加，碳化会愈演愈烈。发明人尝试过绝大部分常用溶剂，发现：最好的条件是乙腈，即使在乙腈中几十克合成级别，收率也仅仅维持在40％上下。发明人推断这种碳化可能是某种程度的聚合，尝试过一些常用的阻聚剂，有一定的效果，但是很不明显。此外，发明人采用草酰氯为酰氯化试剂制备中间体化合物(II)时，还尝试了不拖带溶剂减少反应时间的方法来降低碳化程度，发现：其结果是生成了约30％的副产物(VI)，分析为二聚副产物；即发现：采用草酰氯为酰氯化试剂，制备中间体化合物(II)后，再将生成的中间体化合物(II)进行缩合反应时，由于容易生成副产物(VI)，制备得到的莱博雷生的收率低。因此，采用草酰氯为酰氯化试剂制备中间体化合物(II)的方法不可行。
其中，采用草酰氯(COCl2)为酰氯化试剂，制备中间体化合物(II)后，再将生成的中间体化合物(II)进行缩合反应，生成目标产物莱博雷生和副产物(VI)的反应过程如下：
发明人还发现，采用另一个常用的酰氯化试剂氯化亚砜制备中间体化合物(II)时，容易生成中间体(VII)；从而使将生成的中间体直接进入缩合反应制备莱博雷生时，容易生成副产物(VIII)。尤其在降速实验中，生成目标中间体化合物(II)的反应速率不如生成中间体(VII)的速率快，从而导致生成目标产物莱博雷生不如生成副产物的速率快。而该副产物经FDA官方认证软件模拟为基因毒杂质(图中副产物(VIII))。由于氯代与否理化性质差异很小，莱博雷生无法与基因毒杂质，也即副产物(VIII)完全分离。因此，采用氯化亚砜为酰氯化试剂制备中间体化合物(II)的方法也不可行。
其中，采用氯化亚砜(SOCl2)为酰氯化试剂，制备中间体化合物，再将生成中间体化合物直接进行缩合反应，生成目标产物莱博雷生和副产物(VIII)，也即基因毒杂质(VIII)的反应过程如下：
其中，基因毒杂质(VIII)还可能进一步与化合物(III)反应，生成副产物(IX)。
发明人最终将酰氯化试剂确定在化合物(V)，即三氯氧磷上。并且，发明人最终发现，通过采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，代替草酰氯、氯化亚砜或其他酰氯化试剂，有效减少副反应的发生，避免酰氯化过程中中间体(VII)的生成，以及避免下一步制备莱博雷生的缩合反应的过程中生成副产物(VI)或基因毒杂质(VIII)，从而将莱博雷生的收率提高到95％，降低了后续分离提纯的难度，从而适合莱博雷生的工业化生产。此外，采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，制备的中间体化合物(II)可以不经过提纯，直接进入下一步制备莱博雷生的缩合反应，制备中间体化合物(II)后，副产物仅为磷酸和盐酸，无其他污染物产生，反应较为环保。
在本申请的一些实施方案中，中间体化合物(II)的制备方法包括以下步骤：
A)化合物(IV)与化合物(V)在第一反应溶剂中反应，生成中间体化合物(II)；
在本申请的一些实施方案中，所述第一反应溶剂包括但不限于甲苯、氯苯、氟苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、叔丁基甲醚和乙腈中的至少一种，优选为甲苯、二甲苯、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤A)中反应的加料顺序为：将化合物(IV)溶解在第一反应溶剂，形成混合溶液a；将化合物(V)溶解在第一反应溶剂中，形成混合溶液b；将混合溶剂a缓慢滴加到混合溶剂b中进行反应，生成中间体化合物(II)。
在本发明的一些实施方案中，所述步骤A)中的反应温度称为第一反应温度，所述第一反应温度为20-100℃，优选为60-90℃，最优选为60-65℃。
在本申请中，化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比可以为1:(0.3-15.0)。
在本发明中，上述生成中间体化合物(II)的反应过程中，反应时间可以为1-96h。
本发明第二方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
通过上述所述的步骤A)制备得到化合物(II)；
通过上述所述的步骤B)制备得到式(I)所示的莱博雷生；
在本发明的一种实施方案中，步骤A)制备得到化合物(II)不经分离直接用于步骤B)。
在本发明中，第一反应溶剂和第二反应溶剂可以相同或不相同。
实施例
以下，举出实施例来对本申请的实施方式进行更具体地说明。各种的试验及评价按照下述的方法进行。
测试方法和设备：
HPLC法：
实施例中采用高效液相色谱法(HPLC)对反应进程进行监控，或者对产物的纯度进行分析。高效液相色谱法(HPLC)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，实现对试样成分的分析，色谱条件如下表1：
表1
ee值测量：
实施例中产物手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性。产物的对映体组成以术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e值”来描述，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
实施例中采用高效液相色谱法(HPLC)测量产物的ee值。
如无特别说明，本发明的原料及试剂可获得经市售，如化合物III采购自阜新金特莱化学有限责任公司；三氯氧磷采购自上海泰坦科技股份有限公司；二异丙基乙胺采购自上海毕得医药科技有限公司；乙二醇二甲醚采购自国药控股股份有限公司；甲苯采购自国药控股股份有限公司。
化合物(IV)((1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲酸的制备为公司自制，具体反应步骤如下：
在反应瓶中将302g((1R,2S)-2-((2,4-二甲基嘧啶-5-基氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲醇溶于2000mL叔丁醇和1200mL水，加入150g碳酸氢钠、15g碳酸钠、7.5gTEMPO，充分搅拌。反应瓶外温度降至-10℃。滴加次氯酸钠水溶液(2.2eq，2200mL)，水相pH＝9，保持反应体系温度为-5-3℃。滴加完毕后，于0℃反应12h。滴加淬灭试剂(280g亚硫酸钠和150g氢氧化钠溶于1500mL水)，保证滴加时温度不超过25℃，滴加结束后升温至60℃搅拌0.5h，溶液澄清，水相pH＝9.5。静置后分液去除水相。浓缩有机相至约800ml体积，加入1L的氢氧化钠水溶液(浓度为10％)，调节pH>13.5，用叔丁基甲醚萃取水相，分液除去有机相，控制水相温度不超过10℃，加入3.1L浓盐酸(质量分数>20％)，调节pH至1.5-2.5，过滤除去大部分水得到粘稠状固体，此固体溶于800mL二氯甲烷，分液去除少量的水。浓缩有机相，用二氯甲烷脱带至水分含量低于0.05％，得到类白色粉末状固体，加入400mL异丙醚，加热至回流剧烈搅拌热打浆，冷却后过滤得到295g白色固体化合物(IV)((1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲酸。
实施例1
式(I)所示莱博雷生的制备
A)将200g含水率低于0.12％的(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷-甲酸(式(IV)化合物)溶于1.6L甲苯(第一反应溶剂)，混合均匀，形成混合溶液a。在三口烧瓶中加入47mL三氯氧磷和200mL甲苯(第一反应溶剂)，形成混合溶液b。将混合溶液b加热至65℃，再将混合溶液a缓慢滴加入混合溶液b中，3小时滴加完毕，然后65℃(第一反应温度)下继续反应，取少量用甲醇淬灭，HPLC检测淬灭液反应液中式(IV)化合物含量<0.15％，视为反应完成，反应时间约5小时；
B)将上述反应完成的反应液脱除溶剂后，用1L无水甲苯脱带一次后降温至10℃以下，加入2L无水乙二醇二甲醚(第二反应溶剂)搅拌均匀，形成混合溶液c。将80g的2-氨基-5-氟吡啶(化合物(III))，300mL二异丙基乙胺(有机胺)和1.5L无水乙二醇二甲醚(第二反应溶剂)搅拌均匀，升温至45℃，形成混合溶液d。将混合溶液c缓慢滴加入混合溶液d中，3小时滴完；然后45℃(第二反应温度)下继续反应，HPLC监测到反应液中化合物(IV)含量<0.3％，视为反应完成，反应时间约1小时。
反应完成的反应液浓缩至干脱除溶剂和二异丙基乙胺，加入2L乙酸异丙酯后，再加入1mol/L的浓盐酸调节pH至2-3，用1L乙酸异丙酯萃取水相，分液，得到有机相。所得有机相依次经过200mL饱和碳酸氢钠洗涤和300mL水洗涤后，脱除溶剂，再加入1L异丙醇，再次脱除溶剂；然后，加入300mL异丙醇，升温至容器外壁温度为100℃，溶解清澈，再滴加500mL正庚烷。设置程序6小时降温至55℃，18小时降温至0℃，然后保温8小时。过滤，用200mL正庚烷润洗，烘干滤饼至恒重，得到标题产物莱博雷生245g；收率为95％。
图1(a-f)示出了实施例1的甲醇淬灭的步骤A)的反应液的LC-MS图。其中，图1-a为液相色谱谱图，图1-b为离子流图，图1-c至图1-f分别为图1-b中保留时间(RetentionTime)＝2.284min、2.540min、2.949min和3.117min处的离子流峰的质谱谱图。图1的离子流峰及其相应质谱的数据报告如下表2：
表2
结合图1-a至图1-f可知，实施例1中甲醇淬灭的步骤A)的反应液的主要成分为中间体化合物(II)的甲酯衍生物，其在图1-b中的离子流峰的保留时间为2.540min，MS峰面积比例为93.8％，对应的质谱图图1-d中的MS为331.1[M+1]+，332.1[M+2]+。说明采用三氯氧磷作为酰氯化试剂，生成中间体化合物(II)的过程反应转化率高，副反应少，几乎无其他氯化副产物或基因毒杂质生成。
图2示出了实施例1反应完成的步骤B)的反应液的LC-MS图。其中，图2-a为液相色谱谱图，图2-b为离子流图，图2-c至图2-d分别为图2-b中保留时间为15.086min和18.261min处的离子流峰的质谱谱图。图2的离子流峰及其相应质谱的数据报告如下表3：
表3
结合图2-a至图2-d可知，实施例1中反应完成的步骤B)的反应液的主要成分为产物莱博雷生，其在图2-b中的保留时间为18.261min，对应离子流峰的质谱图图2-d中的MS为411.2[M+1]+，412.2[M+2]+，对应MS峰面积的比例为99.7％。说明采用中间体化合物(II)与化合物(III)，即2-氨基-5-氟代吡啶缩合生成莱博雷生，制备过程中几乎无副反应，从而使标题产物莱博雷生的收率高达95％。
图3示出了实施例1的产物莱博雷生的核磁氢谱谱图(DMSO-d6)。
图4示出了实施例1的产物莱博雷生的红外谱图。
图5示出了实施例1的产物莱博雷生的HPLC纯度谱图，其中HPLC纯度谱图的数据报告如表4：
表4
可以看到，标题产物莱博雷生在图5中的保留时间为17.977min，对应的峰面积比例为99.92％，说明标题产物莱博雷生的HPLC纯度为99.92％。
图6示出了实施例1的产物莱博雷生的HPLC光学纯度谱图；图7示出了标题产物莱博雷生的对映异构体的定位图。其中，HPLC光学纯度谱图的数据报告如表5：
表5
结合图6和图7可知，图6中产物莱博雷生的保留时间(Ret Time)为10.201min，图7中莱博雷生的对映异构体的保留时间为10.307min，而图6在保留时间10.307min处没有峰出现，说明实施例1制备的莱博雷生为式(1)所示的单一构型化合物，不含有其对映异构体，即制备的产物莱博雷生的ee值为100％。
实施例2至实施例7
参考实施例1中的步骤A)，其不同点在于第一反应溶剂、第一反应温度的差异，反应5小时后，检测反应液中相关物质的含量，结果见表6。
表6
实施例8至实施例18
参考实施例1中的步骤A)和步骤B)，其不同点在于步骤B)中的第二反应溶剂，第二反应温度和有机碱的差异。步骤B)反应1小时后检测反应液中相关物质的含量，以及纯化后化合物(I)中最大单杂含量，结果见表7。
表7
从实施例8～实施例18可知，由于中间体化合物(II)不稳定，存在部分化合物(II)重新转化为化合物(IV)。
对比例1
在三口烧瓶中加入10g(1R，2S)-2-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙烷甲酸(式(IV)化合物)和8.9g三苯基膦，加入150mL二氯甲烷溶液，然后冷却至-20℃。滴加溶于50mL的5.5g溴素后，在25℃下反应，反应1小时，取几滴反应液滴加入无水甲醇淬灭后，HPLC监测甲醇淬灭液中式(IV)化合物含量<5％，视为到达反应终点。
将上述到达反应终点的反应液缓慢滴加入含有100mL二氯甲烷、3.8g的2-氨基-5-氟吡啶(化合物(III))、20mL DIEA的40℃的混合溶液中，滴加完毕后，继续搅拌1小时，HPLC监测到反应液中化合物(IV)含量<3％，视为反应完成。加入50g硅胶，浓缩至固体，以500g硅胶为固定相，以PE:EA＝10:1～1:1为流动性，梯度洗脱，层析制备得到产物莱博雷生6.0g，收率为45％，纯度93％。
对比例2
将10g化合物(IV)溶于100mL的二氯甲烷中，于-25℃下缓慢滴加20mL氯化亚砜，反应24小时候，浓缩去除溶剂二氯甲烷和反应物氯化亚砜，将该浓缩液溶于80mL四氢呋喃中，缓慢滴入45℃的化合物(III)与30mL二异丙基乙胺的四氢呋喃溶液中，滴完反应1小时，直接加入200mL冰水混合物中，再用100mL乙酸异丙酯提取，浓缩得粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物(VIII)，收率22％。其质谱图如图8所示，核磁氢谱谱图如图9所示。
对比例3
参考实施例1中的步骤A)，其不同点在于将反应物三氯氧磷替换为氯化亚砜进行反应，第一反应溶剂和第一反应温度见表5，反应结束后，检测反应液中相关物质的纯度，结果见表8。
表8
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。
Claims (11)
1.一种莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
B)化合物(II)与化合物(III)在第二反应溶剂和有机碱中发生缩合反应，生成式(I)所示的莱博雷生；
2.根据权利要求1所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚和叔丁基甲醚中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚，四氢呋喃和1,4-二氧六环中的至少一种。
3.根据权利要求1所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基咪唑、甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、喹啉、四甲基乙二胺、三亚乙基二胺、六亚甲基四胺和N-甲基吗啉中的至少一种，优选为二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述步骤B)缩合反应的加料顺序为：
将化合物(II)溶解在第二反应溶剂，形成混合溶液c；
将化合物(III)和有机碱溶解在第二反应溶剂中，形成混合溶液d；
将混合溶剂c缓慢滴加到混合溶剂d中进行反应，生成莱博雷生。
5.根据权利要求1-4任一项所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中的反应温度为20-100℃，优选为25-75℃，最优选为45-75℃。
6.根据权利要求1所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述中间体化合物(II)的制备方法包括以下步骤：
A)化合物(IV)与化合物(V)在第一反应溶剂中反应，生成中间体化合物(II)；
7.根据权利要求6所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述第一反应溶剂选自甲苯、氟苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙醚、叔丁基甲醚和乙腈中的至少一种，优选为甲苯、二甲苯、乙腈和四氢呋喃中的至少一种。
8.根据权利要求6-7任意一项所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中反应的加料顺序为：
将化合物(IV)溶解在第一反应溶剂，形成混合溶液a；
将化合物(V)溶解在第一反应溶剂中，形成混合溶液b；
将混合溶剂a缓慢滴加到混合溶剂b中进行反应，生成中间体化合物(II)。
9.根据权利要求6-8任一项所述莱博雷生的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中的反应温度为20-100℃，优选为60-90℃，最优选为60-65℃。
10.一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
通过如权利要求6-9任一项所述的步骤A)制备得到化合物(II)；
通过如权利要求1-5任一项所述的步骤B)制备得到式(I)所示的莱博雷生；
11.根据权利要求10中所述莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤A)制备得到化合物(II)不经分离直接用于步骤B)。
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