CN116832164A - 包含etc1002及他汀类药物的固定剂量组合 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是包含ETC1002及他汀类药物的固定剂量组合。本文还公开了用于使用固定剂量的ETC‑1002和一种或多种他汀类药物的方法。用途包括在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。用途还包括在受试者中治疗高胆固醇血症的方法。

Description

包含ETC1002及他汀类药物的固定剂量组合
本申请是申请日为2016年3月16日的题为“用于治疗或降低心血管风险的包含ETC1002及一种或多种他汀类药物的固定剂量组合”的中国专利申请No.201680015832.8的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求2015年3月16日提交的美国临时申请号62/133,739以及2016年1月11日提交的美国临时申请号62/277,403的权益，它们的每一个在此均通过引用以其整体并入。
技术领域
本申请涉及有用于治疗心血管病况或降低心血管病况的风险的方法和组合物。他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但是，在美国和世界其他国家，心血管疾病仍然导致死亡的主要原因之一。仅在美国就有数百万人患有心血管疾病或病症。
背景技术
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是已确立的心血管疾病的风险因素。然而，许多患者，例如具有高胆固醇血症的患者，不能通过传统疗法将LDL-C降低至所需水平。尽管新的降低胆固醇的药物有所进展，但现有的其余心血管危险因素(特别是在高胆固醇患者中观察到的)鼓励去寻找新的非传统药物。已经开发出新的药物，并且有效降低人体内的胆固醇水平。遗憾的是，这些药物也会引起负面的副作用。已经显示出有效抑制胆固醇生物合成的酶的许多化合物也是系统性毒性的。因此，需要对降低胆固醇有效且安全的新的药物制剂(formulations)。
发明内容
本申请涉及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法以及用于治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的包含固定剂量的ETC-1002和他汀类药物的组合物。
ETC-1002(bempedoic酸)是每日一次口服的治疗剂，其通过抑制三磷酸腺苷(ATP)柠檬酸裂解酶(ATPCL)而降低胆固醇。ATPCL在胆固醇生物合成途径中比HMG-CoA还原酶更上游。
ETC-1002通过直接抑制肝三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，其导致从头胆固醇合成减少和LDL受体表达增加。ETC-1002以每天120mg至240mg的剂量给予，在各种高胆固醇血症群体(包括2型糖尿病患者和肌肉相关的他汀类药物不耐受患者)的2a期临床试验中，将LDL-C降低27％至43％。
一般类的“他汀类药物”是通过抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶并且伴随地抑制肝脏中合成胆固醇的路径而降低体内胆固醇水平的化合物。作为“他汀类”的一部分的化合物的例子包括但不限于阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀和普伐他汀。治疗通常给予约2mg至80mg的他汀类化合物。
发明人发现，HMG-CoA还原酶抑制导致LDL受体活性的增加。此外，发明人发现，组合这两种疗法导致协同活性和有利的临床治疗。因此，本发明涉及包含他汀类药物和ETC-1002的降胆固醇组合物。这些组合物导致患者中总胆固醇(且特别是LDL-C)进一步降低。
本申请还公开了一种使用ETC-1002和一种或多种他汀类药物的固定剂量组合以降低胆固醇的方法。基于正在进行的研究中的观察结果，与ETC-1002和固定的低剂量至中等剂量的一种或多种他汀类药物的组合相比，使用ETC-1002和固定高剂量的一种或多种他汀类药物的联合疗法具有相当的功效和安全性。当然，在具有或不具有他汀类药物相关肌肉症状史的患者中，与他汀类药物或ETC-1002单药疗法(每日120mg或180mg)相比，使用ETC-1002和固定高剂量的一种或多种他汀类药物的联合疗法也显著更好。即使在急性高胆固醇血症患者中，联合疗法也显示出显著更好的功效和安全性。
在一个方面，即使这种高剂量的稳定他汀类药物疗法下LDL-C仍持续升高的患者中，本发明的方法和组合物也降低胆固醇。
附图说明
参考以下描述和附图，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得更好理解，其中：
图1：患者的处置。*一名患者随机化但在接受研究药物之前停药。AE＝不良事件；mITT＝修改意向治疗。
图2：LDL-C从基线至第12周的平均百分比变化。这些数据来自修改意向治疗的人群。LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇；LS＝最小二乘方。相比于安慰剂，*p＝0.0055；相比于安慰剂，误差棒代表标准误差。
具体实施方式
优点和效用
简要地且如下文更详细描述的，本文描述的是组合物、制备所述组合物的方法以及使用一种或多种他汀类药物和ETC-1002的固定剂量组合治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法。这种方法的优点众多并且包括但不限于，当与使用单独的他汀类药物或ETC-1002治疗的患者相比时，在使用一种或多种他汀类药物和ETC-1002的固定剂量组合治疗的患者中，胆固醇和低密度脂蛋白水平的降低增大。如上所述，他汀类药物是预防和治疗心血管疾病的基石，但在许多患者中会产生不必要的副作用。此种副作用包括但不限于增加的肝脏酶浓度、肌肉问题以及增加的糖尿病风险。他汀类药物相关的肌肉症状是一个重要的临床问题，因为高胆固醇血症患者中他汀类药物停药会增加心血管风险。因此，对于显示出肌肉相关的他汀类药物不耐受的患者而言，对心血管疗法有很大的需求。
定义
除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。
除非另有说明，权利要求和说明书中使用的术语定义如下。此外，如果本文使用的任何术语或符号在下文中未定义，则应具有其在本领域中的普通含义。
如本文和所附权利要求中所使用的，在描述各元素的上下文中(尤其是所附权利要求的上下文中)的单数冠词诸如“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”和类似指示对象，应被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。本文中提及的值的范围，仅旨在用作个别地提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，包括该范围的上限和下限，除非另有说明，并且每个单独值被并入本说明书中如同在本文中单独列举一样。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐明实施方式，并且不对权利要求的范围构成限制，除非另有说明。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非要求保护的元素是必不可少的。
通常，提及某些元素如氢或H意在包括该元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则其还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、C14、P32和S35的化合物也在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将此类标记插入本技术的化合物中的程序对本领域技术人员而言将是显而易见的。
术语“改善(ameliorating)”是指疾病状态(例如炎性疾病状态)治疗中的任何治疗有益的结果，包括减轻其严重性或进展、缓解或治愈。在一些实施方式中，“改善”包括疾病状态的预防。
术语“体外”是指在与活生物体分离生长的活细胞中发生的过程，例如在组织培养物中生长。
术语“体内”是指在活生物体中发生的过程。
本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪科动物。
术语“足够量”是指足以产生所需效果的量，例如足以调节细胞中蛋白质聚集的量。
术语“治疗有效量”是有效改善疾病症状的量。在一些实施方式中，治疗有效量可以是“预防有效量”，因为预防可以被认为是治疗。
本技术的化合物可以作为溶剂化物(特别是水合物)存在。在制造所述化合物或包含化合物的组合物的过程中可能形成水合物，或由于化合物的吸湿性质而可能导致随时间而形成水合物。本技术的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括DMF、醚和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备均在合成有机或药物化学的普通技术人员的技术范围内。
“受试者”是指使用本发明化合物治疗的哺乳动物生物体。“受试者”可以是人类或非人类哺乳动物生物体。
“互变体”是指质子位置不同的化合物的交替形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变体，或者含有同时连接到环NH部分和环＝N部分的环原子的杂芳基的互变体形式，诸如吡唑类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类。
对受试者的疾病或病症进行“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防疾病或病症在易患或尚未显示所述疾病或病症症状的受试者中发生；2)抑制所述疾病或病症或阻止其发展；或3)改善或缓解疾病或病症消退的起因。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”、“预防性治疗(prophylactic treatment)”等是指降低受试者发生疾病、病症或病况的可能性，该受试者不具有疾病、病症或病况，但是具有发生疾病、病症或病况的风险，或容易发生疾病、病症或病况。因此，在一些实施方式中，可以预防性给予试剂以防止疾病、病症或病况的发作，或防止疾病、病症或病况的复发。
为了本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、参数、数量、特性和其他数值的所有数字，应被理解为在所有情况下均被“约”所修饰，即使术语“约”可能没有明确地与所述值、量或范围一起出现。因此，除非有相反的指示，否则下列说明书和所附权利要求书中列出的数值参数不是且不必要是精确的，而是基于通过本公开主题寻求获得的期望性质，根据需要可以是近似的和/或更大或更小，以反映公差、转换系数、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，术语“约”在提及数值时，在一些方面是指指定量±100％的变化，在一些方面指定量±50％，在一些方面指定量±20％，在一些方面指定量±10％，在一些方面指定量±5％，在一些方面指定量±1％，在一些方面指定量±0.5％以及在一些方面指定量±0.1％，因为这样的变化适用于执行所公开的方法或使用所公开的组合物。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本文中任何和所有杂芳基和杂环烷基取代基可含有至多四个选自以下的杂原子：O、N和S。
应当理解，在上述定义的所有取代基中，通过将取代基定义为具有进一步取代基的取代基(例如，具有取代的芳基作为取代基的取代的芳基，前述取代基本身被取代的芳基所取代等)而得到的聚合物不旨在包括在本文中。在这种情况下，这种取代基的最大数量为3。也就是说，上述定义中的每一个受限于：每个官能团(在一至三个位置)被取代，并且这些取代基中的任何一个和全部可以(在一至三个位置)被再取代一次。
应当理解，上述定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员所熟知的。
在整个本申请中，文本提及了本发明化合物、组合物和方法的多个实施方式。所描述的多个实施方式旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为替代物种的描述。相反，应当注意，本文提供的多个实施方式的描述可以是重叠的范围。本文讨论的实施方式仅仅是说明性的，并不意味着限制本技术的范围。
缩写
AE是不良事件的缩写
CK是肌酸激酶的缩写
HDL-C是高密度脂蛋白胆固醇的缩写
CRP＝是高敏C反应蛋白的缩写
LDL-C是低密度脂蛋白胆固醇的缩写
LS是最小二乘方的缩写
NCEP ATP-III是国家胆固醇教育计划成人治疗小组III的缩写
非HDL-C是非高密度脂蛋白胆固醇的缩写
VLDL是极低密度脂蛋白的缩写
疗法
本文公开的是一种方法，包含向有需求的受试者给予固定剂量的ETC-1002或其类似物与固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC-1002以180mg的固定剂量或120mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物中的每一种以2至80mg的固定剂量给予，可选地其中，该方法将受试者中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或2至80mg固定剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并且可选地其中，所述方法治疗受试者的心血管疾病或降低所述受试者的心血管疾病风险。
在一些方面，ETC-1002以180mg的固定剂量或120mg的固定剂量给予并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2至80mg的固定剂量给予。
在一些方面，受试者患有高胆固醇血症，并且其中所述方法还包括治疗高胆固醇血症。
在一些方面，所述方法治疗受试者的心血管疾病或者降低受试者的心血管疾病风险。
在一些方面，所述方法将受试者中的胆固醇水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、固定剂量为2至80mg剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的胆固醇水平。
在一些方面，所述方法将受试者中的LDL-C水平降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、固定剂量为2至80mg剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的LDL-C水平。在一些方面，所述方法将受试者中的C-反应蛋白(hsCRP)水平降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、固定剂量为2至80mg剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的C-反应蛋白(hsCRP)水平。在一些方面，C-反应蛋白的降低相对于基线高达20％或30％或更多。在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白B(ApoB)水平降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、固定剂量为2至80mg剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的载脂蛋白B(ApoB)水平。在一些实施方式中，所述方法将受试者中的非高密度脂蛋白胆固醇水平降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或2至80mg固定剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的非高密度脂蛋白胆固醇水平。在一些方面，所述方法将受试者中的LDL颗粒数降低到低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或2至80mg固定剂量的所述一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的LDL颗粒数。
在一些方面，所述方法剂量依赖性地将载脂蛋白B降低15％至17％或更多，将非高密度脂蛋白胆固醇降低14％至17％或更多，将总胆固醇降低13％至15％或更多，并且将LDL颗粒数降低17％至21％或更多。
在一些方面，受试者中的LDL-C相对于基线降低高达24％或更多。在一些方面，受试者中的非HDL-C相对于基线降低至少30、35、37、40、42或45％或更多。在一些方面，受试者中的hsCRP相对于基线降低至少20、25、26、30、35、38或40％或更多。
在一些方面，受试者中的非HDL-C相对于基线降低至少30、35、40、43、45、48或50％或更多。在其它方面，受试者中的HDL-C相对于基线降低。
在一些方面，他汀类药物和ETC-1002各自口服给予。在一些方面，一种或多种他汀类药物和ETC-1002各自每日给予至少一次。在一些方面，一种或多种他汀类药物和ETC-1002各自每日给予至少一次，给予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
在一些方面，受试者患有血脂异常。在一些方面，受试者患有高胆固醇血症。在一些方面，受试者是肥胖的，可选地其中，所述受试者的BMI为18-45kg/m2。在一些方面，受试者是他汀类药物耐受的。在一些方面，受试者是他汀类药物不耐受的。在一些方面，受试者在以最低FDA批准剂量施用一种或多种他汀类药物时经历了不良事件，所述不良事件选自于由肌肉相关的疼痛、绞痛、无力或痉挛组成的组。发明人已经观察到，在他汀类药物疗法期间开始或增加的此种肌肉相关的不良事件，当向所采用的他汀类药物疗法上添加ETC-1002疗法时能够显著地降低或甚至消退。
在一些方面，受试者具有115-220mg/dL的基线LDL-C水平。在一些方面，受试者具有小于或等于400mg/dL的基线甘油三酸酯水平。
在一些方面，一种或多种他汀类药物和ETC-1002同时给予。在一些方面，一种或多种他汀类药物和ETC-1002分开给予。
本文还公开了一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包含向有需要的受试者给予固定剂量的ETC-1002或其类似物与固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC-1002以120mg的固定剂量或180mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2-80mg的固定剂量给予，可选地其中，所述方法将受试者中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并且可选地其中，所述受试者患有高胆固醇血症。
本文还公开了一种药物组合物，其包含ETC-1002和一种或多种他汀类药物，可选地其中，ETC-1002以120mg或180mg的固定剂量存在，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2-80mg的固定剂量存在。
在一些方面，所述组合物进一步包含药学上可接受的(pharmaceuticallyacceptable，药用)载体。在一些方面，ETC-1002以120mg或180mg的固定剂量存在并且每一种所述一种或多种他汀类药物以2-80mg的固定剂量存在。在一些方面，该组合物被配制用于口服递送。在一些方面，该组合物被配制用于每日给予一次。
在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白B(ApoB)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的每一种所述一种或多种他汀类药物的对照受试者的载脂蛋白B(ApoB)水平。
在一些方面，所述方法将受试者中的载脂蛋白A1(ApoA1)水平降低至低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的载脂蛋白A1(ApoA1)水平。
在一些方面，与接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者中的ApoA1水平相比，所述方法不改变受试者中的ApoA1水平。
在一些方面，所述方法将受试者中的ApoB与ApoA1的比率降低到高于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的每种一种或多种他汀类药物的对照受试者的比率。
在另一方面，所述方法将药物相关AE的数目减少至少25％、降低35％、45％或50％或更多。在另一方面，所述方法将肌肉相关AE的数目减少50％、65％、75％或85％或更多。
在另一方面，本文公开的方法显著降低受试者的心血管事件的风险。在一些方面，所述风险降低高达35％或更多。
在一些方面，本文提供了用于在受试者中治疗心血管疾病和/或降低心血管疾病风险的方法，包括给予一定量包含ETC-1002的组合物，其被快速吸收，在小于4小时时具有Tmax。
在一些方面，本文提供了用于在受试者中治疗心血管疾病和/或降低心血管疾病风险的方法，包括给予一定量包含ETC-1002的组合物，其不延长QTc或QT/QTc(TQT研究)。在一个方面，所添加的ETC-1002疗法不影响受试者心率以及PR和QRS间隔。
在一些方面，本文提供了用于在受试者中治疗心血管疾病和/或降低心血管疾病风险的方法，包括给予一定量包含ETC-1002的组合物，其以约15至27小时的t1/2发生全身暴露AUCtau,ss。
在一些方面，本文提供了用于在受试者中治疗心血管疾病和/或降低心血管疾病风险的方法，包括给予一定量包含ETC-1002作为他汀类药物疗法的添加疗法的组合物，其提供的暴露测量AUC和/或Cmax显示，2种方案没有明显的药物相互作用。在一个实施方式中，由置信区间确定，所述一种或多种他汀类药物以及ETC-1002的暴露测量均没有超出安全值范围。
在一个方面，所述组合物包括通过固定剂量的阿托伐他汀(10mg或20mg)、辛伐他汀(5mg、10mg或20mg)、罗苏伐他汀(5mg或10mg)和/或普伐他汀(10mg、20mg或40mg)定义的一种或多种他汀类药物。在另一方面，所述方法包括通过固定剂量的阿托伐他汀(10mg或20mg)、辛伐他汀(5mg、10mg或20mg)、罗苏伐他汀(5mg或10mg)和/或普伐他汀(10mg、20mg或40mg)定义的一种或多种他汀类药物。在又一方面，在本文公开的任何实施方式或方面中可以使用阿托伐他汀(10mg或20mg)、辛伐他汀(5mg、10mg或20mg)、罗苏伐他汀(5mg或10mg)和/或普伐他汀(10mg、20mg或40mg)的任何组合。
在一个方面，所述组合物包括由下表1所示的固定剂量定义的一种或多种他汀类药物：
表1
化合物
本文描述了一种或多种他汀类药物与ETC-1002的组合。在一个方面，所述他汀类药物的一种或多种或全部是从天然源诸如青霉菌和曲霉菌分离的天然产物。在另一方面，所述他汀类药物的一种或多种或全部是合成的，意思是它们是通过有机合成将石油化学原料推进为所需的他汀类化合物而制成。
下式I示出了ETC-1002和ETC-1002的类似物。
式I：
其中，(a)每次出现的m独立地为0至5的整数；(b)每次出现的n独立地为3至7的整数；(c)X是(CH2)或Ph，其中，z是0至4的整数并且Ph是1,2-、1,3-,或1,4取代的苯基；(d)每次出现的R1、R2、R11和R12独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基，其中R1、R2、R11和R12各自不同时为H；和(e)每次出现的Y1和Y2独立地为(C1-C6)烷基、OH、COOH、COOR3、SO3H、
其中：(i)Y1和Y2各自不同时为(C1-C 6)烷基；(ii)R3是(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苄基并且是未被取代的或被取代有一个或多个卤素、OH、(C1-C6)烷氧基或苯基，(iii)每次出现的R4独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基并且是未被取代的或被取代有一个或两个卤素、OH、C1-C6烷氧基或苯基；并且(iv)每次出现的R5独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基。
ETC-1002的结构：
ETC-1002可以被称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
他汀类化合物抑制肝脏中的HMGR酶活性。在结构方面，所有的他汀类化合物都具有二羟基庚酸基团或其内酯和取代的环系(如下所示)。
然而，他汀类药物在取代环结构上有所不同。一些他汀类药物具有取代的十氢化萘环结构，而另一些具有取代的芳基和杂芳基环系统。示例性他汀类化合物的结构如下所示，然而，该列表决不是限制性的。
应当认识到的是，根据式I的ETC-1002的任何和所有类似物可以用于本文公开的任何方法和/或组合物或制剂中。还应认识到的是，根据上述他汀类药物的任何和所有类似物可以用于本文公开的任何方法和/或组合物或制剂中。
ETC-1002和他汀类药物的合成
在授权的美国专利号7,335,799中公开了ETC-1002以及合成ETC-1002的方法。这种方法的细节可以在公布的美国专利申请号US2005-0043278A1说明书第[0247]-[0343]段中找到，它们每一个的内容通过引用并入本文。
他汀类药物的合成在本领域中是已知的。在战略和一般公开中，他汀类药物的合成公开于WO2005047276A2中，其通过引用并入本文。他汀类药物的任何其他合成修饰(或关于此点的ETC-1002类似物)(其可以包括独特的或替代的环系统)均处于本领域技术人员的能力范围内。例如，本领域技术人员将能够使用合成参考文献将独特或期望的取代的芳基、杂芳基和十氢化萘环体系结合到最终的他汀类化合物中。此类参考文献包括但不限于：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,andSons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)；和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York,1999。
使用方法
本发明提供了用于治疗或预防心血管疾病的方法，包括向受试者给予固定剂量的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。如本文所使用的，术语“心血管疾病”是指心脏和循环系统的疾病。这些疾病常常与异常脂蛋白血症和/或血脂异常有关。本发明的组合物可用于预防或治疗的心血管疾病包含但不限于动脉硬化症；动脉粥样硬化；中风；局部缺血；内皮功能障碍，特别是影响血管弹性的功能障碍；周围性血管疾病；冠状动脉心脏疾病；心肌梗死；脑梗塞和再狭窄。
本发明提供了用于治疗或预防血脂异常的方法，包括向受试者给予固定剂量的化合物或包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。如本文使用的，术语“血脂异常”是指导致或表现为循环脂质异常水平的病症。在血液中脂质水平过高的程度上，将本发明的组合物给予于患者以恢复正常水平。在本领域技术人员已知的医学论文中报道了正常水平的脂质。例如，推荐的LDL、HDL、游离甘油三酸酯的血液水平和与脂质代谢有关的其它参数可以在美国心脏协会(American Heart Association)的网站以及国家心脏、肺和血液研究所(National Heart,Lung and Blood Institute)的国家胆固醇教育计划(NationalCholesterol Education Program)的网站上找到(分别为http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html和http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html)。目前，血液中HDL胆固醇的推荐水平为高于35mg/dL；血液中LDL胆固醇的推荐水平为低于130mg/dL；血液中推荐的LDL:HDL胆固醇比为低于5:1，理想地为3.5:1；并且血液中游离甘油三酸酯的推荐水平为低于200mg/dL。
本发明组合物可用于预防或治疗的血脂异常包括但不限于高脂血症和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的低血液水平。在某些实施方式中，通过本发明的化合物预防或治疗的高脂血症是家族性高胆固醇血症；家族性联合高脂血症；减少或不足的脂蛋白脂肪酶水平或活性，包括由脂蛋白脂肪酶突变引起的减少或不足；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；高血液浓度的尿素体(例如β-OH丁酸)；高血液水平的Lp(a)胆固醇；高血液水平的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇；高血液水平的极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和高血液水平的非酯化脂肪酸。
本发明进一步提供用于改变患者的脂质代谢的方法，例如，减少患者血液中的LDL、提高患者血液中HDL与LDL的比率、和抑制皂化和/或非皂化脂肪酸合成，所述方法包括以有效改变脂质代谢的量向所述患者给予本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物。
药物组合物
本发明还涵盖了用于治疗心血管疾病的方法。本发明的所述方法包括给予治疗有效量的一种或多种他汀类药物和ETC-1002。一种或多种他汀类药物和ETC-1002的固定剂量组合可以被配制在药物组合物中。这些组合物包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲液、稳定剂或本领域技术人员熟知的其它物质。这些材料应无毒，并且不应干扰活性成分的功效。载体或其他材料的精确性质可取决于给予途径，例如口服、静脉内、皮肤或皮下、鼻内、肌肉内、腹膜内途径。
用于口服给予的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂或液体形式。片剂或丸剂可以包括固体载体如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包括液体载体如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
在一个方面，本发明的药物组合物由本文公开的一种或多种化合物制成，并且为丸剂的形式。
在另一方面，本文公开了一种用于降低胆固醇或本文公开的相关标记物(HDL-C、ApoA1等)或用于治疗或预防心血管疾病或异常脂蛋白血症和/或血脂异常的方法，包括向患者给予丸剂形式的药物组合物，该药物组合物包含120mg或180mg固定剂量的ETC-1002和/或固定剂量为2至80mg剂量的每种一种或多种他汀类药物。
对于静脉注射、皮肤或皮下注射或在痛苦部位注射，活性成分将是肠胃外可接受的水溶液形式，其是无热原的并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员完全能够制备适合的溶液，使用例如等渗载体，诸如氯化钠注射液、林格注射液(Ringer’sInjection)、乳酸林格注射液(Lactated Ringer’s Injection)。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。
要给予个体的无论是小分子还是根据本发明所述的其它药学上有用的化合物，给予优选为“治疗有效量”或“预防有效量”(视情况而定，尽管可以将预防视为治疗)，这足以显示出对个体的益处。给予的实际量、给予速率和时间过程将取决于所治疗的蛋白质聚集疾病的性质和严重程度。治疗处方，例如关于剂量的决定等，在全科医生和其他医生的责任范围内，并且通常考虑待治疗的病症、个体患者的状况、递送位点、给予方法以及从业者已知的其他因素。上面提到的技术和方案的例子可以在Remington's PharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.(编),1980中找到。
组合物可以单独给予或与其它治疗同时或依次联合给予，这取决于待治疗的病况。
在一个方面，本公开提供了一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包括向有需求的受试者给予固定剂量的ETC-1002或其类似物和固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC-1002以120mg的固定剂量或180mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2-80mg的固定剂量给予，并且可选地，其中所述方法治疗所述受试者的心血管疾病或降低所述受试者的心血管疾病风险。
在一个方面，本公开提供一种方法，其中所述受试者中的总胆固醇和非HDL-C的水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的总胆固醇和非HDL-C的水平。
在一个方面，本公开提供一种方法，其中所述受试者中的低密度脂蛋白(LDL)水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的低密度脂蛋白(LDL)水平。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试者中的LDL颗粒数低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的LDL颗粒数。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)水平小于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的载脂蛋白B(ApoB)水平。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试者中的载脂蛋白A-1(ApoA1)水平小于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的载脂蛋白A-1(ApoA1)水平。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)与载脂蛋白A-1(ApoA1)的比率低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002、或一种或多种他汀类药物的每一种固定2-80mg剂量的对照受试者的载脂蛋白B(ApoB)与载脂蛋白A-1(ApoA1)的比率。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试患有高胆固醇血症。
在一个方面，本公开提供了一种方法，其中所述受试者是人类。
在一个方面，本公开提供了一种治疗性组合物，其包含治疗量的固定剂量的ETC-1002和固定剂量的一种或多种他汀类药物的每一种。
在一个方面，本公开提供了一种组合物，其中所述量是120或180mg剂量的ETC-1002和固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种。
实施例
以下是用于实施本发明的具体实施方式的实施例。这些实施例仅用于说明目的，并不意图以任何方式限制本发明的范围。已经努力确保使用的数字(例如数量、温度等)的准确性，但是当然应当允许一些实验误差和偏差。
除非另有说明，本发明的实践将使用本领域技术范围内的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。这些技术在文献中得到了充分说明。参见例如，T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties(W.H.Freeman andCompany,1993)；A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,当前版本)；Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,1989)；Methods InEnzymology(S.Colowick和N.Kaplan编,Academic Press,Inc.)；Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)；Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry第3版.(Plenum Press)卷A和卷B(1992)。
本文中任何未直接定义的术语，应被理解为具有通常与本发明技术领域所理解的其相关联的含义。本文将讨论某些术语，以向从业者提供关于描述本发明方面的组合物、装置、方法等以及如何制备或使用它们的附加指导。应当理解的是，同样的事情可以以多于一种方式说出。因此，替代语言和同义词可用于本文中讨论的任何一个或多个术语。本文中对一个术语是否进行阐述或讨论并不重要。提供了一些同义词或可替换的方法、材料等。除非明确说明，一个或几个同义词或等同物的列举不排除使用其他同义词或等同物。实施例(包括术语的例子)的使用仅用于说明目的，并不限制本发明各方面的范围和含义。
必须注意的是，如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指代。
实施例1
1.缩写词列表和术语的定义
在本研究方案中使用了以下缩写和专业术语。
表2：缩写和专业术语
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ETC-1002背景
作用机理
ETC-1002是三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂解酶(ACL)的小分子抑制剂，三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂解酶(ACL)是胆固醇生物合成路径中羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶(他汀类药物的分子靶)的酶上游。ETC-1002可以调节ACL的竞争性抑制。ACL的抑制可以降低胆固醇在肝脏中的合成，导致增加的LDLR表达和血液中增加的LDL颗粒清除率。因此，ETC-1002对ACL的抑制是通过与他汀类药物抑制HMG CoA还原酶相同的路径进行的。
ETC-1002的一个重要区别特征是，与他汀类药物不同，其不能抑制骨骼肌中的胆固醇合成。因此，ETC-1002预计不会引起与骨骼肌中胆固醇生成合路径的抑制相关的副作用。
非临床经验
在血脂异常的几个良好表征和预测性啮齿动物模型中评估了ETC-1002的主要药理学。在这些研究中，ETC-1002降低LDL-C和甘油三酸酯(TGs)并且增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
在用于临床研究的暴露范围内，安全性药理学研究结果没有发现对患者的任何重大风险。
在毒理学研究中，在长达12个月的口腔研究中，已经完成在小鼠、大鼠和猴子中对ETC-1002的评估。没有发现明显的中枢神经系统、呼吸道或心血管负累。在重复剂量研究中鉴定的靶器官是大鼠和猴子中的肝脏和肾脏，并且在停止治疗后变化是可逆的。在低于与弗兰克毒性相关的剂量下，在动物中观察到了指示肝和肾功能的临床实验室参数的变化。将在临床试验中继续仔细监测常规临床实验室参数。
在体外和体内遗传毒理学测定中，ETC-1002是非致突变和非致畸变的。
在关键的6个月大鼠研究中，未观察到副作用水平(NOAEL)的剂量在雄性和雌性大鼠中为30mg/kg/日，并且相应的ETC-1002与ESP15228总和的24小时内曲线下面积(AUC0-24)值高达528μg·h/mL。在关键的12个月的猴子研究中，NOAEL剂量为60mg/kg/日并且相应的ETC-1002与ESP15228的总和的AUC0-24值高达4478μg·h/mL。
体外研究表明，ETC-1002在临床相关血浆浓度下既不是主要细胞色素P450(CYP)酶的抑制剂也不是诱导剂。此外，ETC-1002似乎不会抑制主要药物转运蛋白。
先前的人类经验
ETC 1002的整个临床计划(在2009年至2015年间进行)包括约1000名受试者和患者，其中约700名接受剂量范围为2.5至240mg/日的ETC 1002(多次剂量)长达12周。完成了15项临床研究(九项1期和六项2期)，并且综合数据汇总基于6项完成的2期研究。
六项2期研究的综合分析产生了从基线的百分比变化的安慰剂-调整LS平均值，ETC-1002 180mg单药疗法为约32％，ETC-1002 180mg+依泽替米贝10mg为约50％，和180mg稳定他汀类药物疗法为约22％。使用ETC-1002治疗的降低LDL-C一直伴随着非HDL-C、TC、LDL颗粒数和apoB的相应降低。值得注意的是，也看到了研究中hsCRP降低的模式，其从基线的中位数变化范围为20％-40％。ETC-1002对HDL-C和TG的影响通常是中性的。
PK数据表明ETC-1002被快速吸收，ETC-1002不到4小时发出现Tmax并且ESP15228不到7小时出现Tmax。ETC-1002和ESP15228的Cmax与增加的剂量成比例地增加。然而，全身暴露AUCtau,ss显示略高于剂量成比例的增加直到120mg/日并且从140到220mg/日剂量成线性增加。平均t1/2为约15至27小时。代谢物ESP15228获得母体20％-40％的全身暴露，在较低剂量时观察到了更高的百分比；平均t1/2比母体的稍长，值为20-33小时。
ETC-1002和二甲双胍或Ortho-Novum 1/35(一种联合口服避孕药)的组合未显示出药物相互作用。食物效应/生物等效性研究表明，ETC-1002可以在不考虑食物的情况下服用。胶囊和片剂制剂产生类似的PK结果。
在研究1002-007中评估了ETC-1002对阿托伐他汀的PK的影响。在该研究中，所有患者在28天磨合(他汀类药物稳定)期内接受阿托伐他汀10mg/日，随后是治疗期，期间患者接受阿托伐他汀10mg/日加每日剂量的ETC-1002，历经8周。所有患者以60mg/日的剂量开始ETC-1002，将剂量每2周上调至120mg/日，然后至180mg/日，然后至240mg/日。为了测定ETC-1002和阿托伐他汀之间的药物相互作用，将第1天的阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的PK参数(在他汀类药物稳定期结束时；参照)与第4周的相应PK参数(此时的ETC-1002剂量为120mg/日；测试1)和第8周的相应PK参数(此时的ETC-1002剂量为240mg/日；测试2)进行比较。对于托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀，如果暴露测量(AUC和/或Cmax)的比率的90％置信区间(CI)落在80％和125％之间，则可以认为这2个方案是相似的，无药物相互作用。
药物相互作用评价的结果显示，与单独的每日剂量10mg阿托伐他汀相比，10mg阿托伐他汀加120mg ETC-1002的每日方案提供了高出约60％的对阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的暴露。与给予单独的阿托伐他汀相比，与阿托伐他汀一起给予更高剂量的ETC-1002(240mg)也提供了更高的对阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的暴露。关于阿托伐他汀和代谢物的AUC和Cmax增加，120和240mg的增加是相似的。本研究显示，当与ETC-1002联合给予时，阿托伐他汀(1.4×至2.0×)的暴露瞬间增加。重要的是，ETC-1002与阿托伐他汀10mg的组合安全且耐受性良好，并且导致超越单独阿托伐他汀的增加的LDL-C降低。
在研究1002-012中评价了稳态ETC-1002对辛伐他汀、普伐他汀和罗苏伐他汀的单剂量PK的影响。在这一研究中，将健康受试者分配到3个他汀药物组中的1个并且在第-5天的早上接受单一口服剂量的辛伐他汀20mg(组1)、普伐他汀40mg(组2)或罗苏伐他汀10mg(组3)。在第-3天上午采集系列PK血样。在第1天开始，所有受试者接受口服ETC-1002，240mg，每日一次，历经16天。在第12天的早上，除了ETC-1002之外，基于组队分配，受试者接受单一剂量的他汀类药物；采集系列PK血样。
这一研究的结果显示，在第12次每日240-mg剂量的ETC-1002与单一剂量的辛伐他汀20mg、普伐他汀40mg或罗苏伐他汀10mg组合之后，ETC-1002及其代谢物ESP15228的血浆浓度和PK参数，与先前的单药疗法研究以及ETC-1002和阿托伐他汀组合的多剂量研究中的血浆浓度和PK参数一致。
与单独的辛伐他汀相比，在稳态ETC-1002的存在下，辛伐他汀和辛伐他汀暴露(AUC0-inf)分别增加了29％和91％。辛伐他汀Cmax似乎未受到与ETC-1002共给予的影响，而对于辛伐他汀与每日ETC-1002的组合，相对单独的辛伐他汀，辛伐他汀Cmax增加了43％。对于活性代谢物辛伐他汀，所观察到的测试(辛伐他汀与ETC-1002)与参照(单独的辛伐他汀)AUC的几何平均比的量级与<2倍增加一致；结果表明前药母体化合物(辛伐他汀)的相互作用的量级较低。
与单独的普伐他汀相比，在稳态ETC-1002的存在下，普伐他汀暴露(AUCinf和Cmax)分别增加了99％和约2倍。所观察到的测试(普伐他汀与ETC-1002)与参照(单独的普伐他汀)AUC的几何平均比的量级与<2倍增加一致。
与单独的罗苏伐他汀相比，在稳态ETC-1002的存在下，罗苏伐他汀暴露(AUCinf和Cmax)分别增加了69％和208％。所观察到的测试(罗苏伐他汀与ETC-1002)与参照(单独的罗苏伐他汀)AUC的几何平均比的量级与<2倍增加一致。如在研究1002-007中，ETC-1002与他汀类药物疗法的联合是安全且良好耐受的。
完全QT/QTc(TQT)研究(1002-022)的结果显示，QTc无显著变化。在历经9天每日ETC-1002 240mg之后，ETC-1002不延长QT间期持续时间并且对心率及PR和QRS间隔无临床显著影响。
复查6项综合2期研究中任何治疗组中≥3名患者中发生的TEAE发病率，发现在ETC-1002治疗组中，TEAE的频率似乎没有任何剂量相关的趋势。在ETC-1002治疗组中经历至少1例TEAE的患者的最大数量发生在ETC-1002 40-mg剂量组中(75.6％)；这一频率类似于安慰剂组中经历至少1例TEAE的患者的频率(74.2％)。
在ETC-1002治疗组中，经历至少1例TEAE的患者百分比最高的系统器官类(SOC)是感染和侵染以及肌肉骨骼和结缔组织病症以及胃肠道病症。
在感染和侵染的SOC中，经历至少1例TEAE的患者的百分比在ETC-1002 80mg组中最高(25.0％)。涉及ETC-1002的治疗组在这种SOC中的TEAE的频率为11.6％至25％，与此相比，依泽替米贝10mg为23.2％，基线他汀类药物为14.8％，并且安慰剂为11.8％。这种SOC中通过优选术语表达的最频繁的TEAE(任何治疗组中在≥3名患者中出现的那些)是支气管炎、鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染(URTI)和尿路感染(UTI)。感染和侵染的SOC中，通过优选术语表达的所有TEAE在任何治疗组中出现在≤8％的患者中。
在肌肉骨骼和结缔组织病症的SOC中，几乎所有ETC-1002治疗组中经历至少1例TEAE的患者的百分比等于或小于安慰剂组中的频率(23.7％)，但ETC-1002 240mg组除外(32.4％)。这一SOC中通过优选术语表达的最频繁的TEAE(即，在任何治疗组中出现在≥3名患者中)是关节痛、背痛、肌肉痉挛、肌无力、肌痛和肢体疼痛。ETC-1002治疗组中，肌痛频率没有剂量相关的趋势。最频繁的肌痛报告在ETC-1002 120mg+依泽替米贝组(7.7％)和在依泽替米贝10mg组(6.1％)。没有横纹肌溶解的报告。在肌肉骨骼和结缔组织病病的SOC中，通过优选术语表达的几乎全部TEAE在任何治疗组中出现在<8％的患者中，但关节痛(安慰剂组为9.7％)、背痛(依泽替米贝10mg组为8.1％)和肌肉痉挛(ETC-1002 240mg组为13.5％)除外。
在6项综合2期研究中总共报告了11例SAE；在接受ETC-1002的患者中为5(5/579；0.9％)，在接受依泽替米贝10mg的患者中为1(1/99；1％)，在接受安慰剂+基线他汀类药物的患者中为2(2/61；3.3％)，且在接受单独的安慰剂的患者中为3(3/93；3.2％)。通过优选术语表达的SAE，报告所述事件的患者不超过一名。不存在肌肉相关的SAE。
一名患者死亡，死因不明。已经提供了该患者的全面叙述(2014年8月18日，SN-0083)。ETC-1002 120mg治疗组(研究1002-008)中一名55岁具有高脂血症且他汀类药物不耐受的白人男性患者，在研究的第98天猝死。他在是一水池旁边被发现的，没有反应且没有脉搏。死亡证明没有提供死亡原因。研究者认为猝死事件(原因未知)，可能与研究药物有关，因为不能排除时间关系。
大体上，相比于安慰剂或其它比较药剂，包括实验室结果的安全性测量未显示出与ETC-1002相关的临床显著趋势。
剂量选择
在2期程序中评价了剂量范围为40至240mg/日的ETC-1002。根据来自综合分析安全性和有效性的数据，所观察到的主要疗效终点、LDL-C以及阳性安全性的值以及从基线的百分比变化支持选择180-mg剂量用于3期研究。六项2期研究的综合分析产生了从基线百分比变化的安慰剂调整的最小二乘方平均值(LSM)，ETC-1002 180mg单药疗法为约32％，ETC-1002 180mg+依泽替米贝10mg为50％，且稳定他汀类药物疗法为22％。注意到180mg剂量具有优异的安全性。总体而言，平衡功效和安全性，选择180mg剂量用于临床开发。
背景疗法
当前，在本研究中作为到高剂量他汀类药物(阿托伐他汀80mg)疗法上的添加来评价ETC-1002。
风险益处总结
迄今，非临床和临床资料显示，ETC-1002具有良好的风险益处特征。ETC-1002在多种患者群体中表现出良好的耐受性特征并同时实现临床有意义的LDL-C降低反应的能力，支持ETC-1002作为口服ACL抑制剂的持续开发。
实施例2
ETC-1002/高剂量他汀类药物固定剂量组合
在他汀类药物治疗的患者中，评价了当将ETC-1002 180mg添加到稳定的阿托伐他汀80mg背景疗法中时历经28天，ETC-1002 180mg相对于安慰剂降低LDL-C的功效。
评估了单独的或与稳态ETC-1002 180mg组合的阿托伐他汀80mg及其活性代谢物、邻羟基阿托伐他汀和对羟基阿托伐他汀的多剂量血浆PK。
发明人预期到，这种添加疗法(add-on therapy)至少与以前的研究一样有效，并产生相同或更好的安全性/耐受性。
不希望受理论束缚，发明人相信，当与稳定高剂量他汀类药物(阿托伐他汀80mg)一起给予时，ETC-1002 180-mg片剂与单独的阿托伐他汀相比提供了附加的LDL-C降低功效，并且在他汀类药物治疗的成年患者中是安全且耐受的。组合ETC-1002会显示出将他汀类药物(阿托伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)的AUC和Cmax提高到1.4倍至2.0倍，而与给予的所述他汀类药物和/或他们的代谢物的结构、物理化学性质或剂量无关。
将患者以2:1的比率随机化，以双盲方式接受使用ETC-1002 180-mg片剂或匹配安慰剂片剂作为他汀类药物疗法的添加的治疗。
如表3所示，患者将接受ETC-1002作为高强度他汀类药物疗法的添加。
表3：他汀类药物剂量分类
服用辛伐他汀80mg的患者必须具有在至少过去12个月耐受辛伐他汀80mg的历史且没有任何肌肉毒性的迹象。
给予
患者每日一次服用活性片剂或安慰剂片剂。
患者将在日记中记录剂量、每次服用剂量的时间和日期、患者是否空腹以及用餐时间。
药代动力学评估
采集全血样，以测定他汀类药物和活性代谢物以及ETC-1002和活性代谢物的血浆浓度。
采集样品并且分析基本空腹脂质，包括计算的LDL-C、TC、HDL-C、非HDL-C、TG、apoB、apoA1和hsCRP。
表4：实验室参数(脂质)
安全性参数评估
安全性信息包括生命体征记录、AE、伴随药物和ECG报告。
生命体征
生命体征包括舒张压和收缩压以及心率。
心电图
心电图采集在指定的样本采集点进行，并使用机器读数进行评估。
不良事件
AE是当患者被给予药品(包括对照)时出现的任何不利的医疗事件，并且不一定与治疗有因果关系。
AE可以是与使用药物产品暂时相关的任何不利的和非预期的病征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病(无论是否被视为与药品有关)，任何新的疾病或现有疾病的恶化，导致症状、改变治疗或停止研究药物的实验室值或其他临床试验(例如ECG或x-射线)的非方案要求测量的任何恶化。
TEAE定义为在第一剂IMP后开始或恶化的AE。
药物不良反应
对药用产品与任何剂量相关的所有有害和非预期的反应均应被视为药物不良反应(ADR)。对药品的“反应(响应，responses)”是指药用产品与AE之间的因果关系至少有合理的可能性(即关系不能被排除)。
意外的ADR被定义为不良反应，其性质或严重程度与适用的产品信息不一致(例如，未经批准的研究产品的IB或者批准产品的产品特性的包装插页/概要)。
根据以下定义，AE的严重程度被表征为轻度、中度或重度：
轻度：事件通常是短暂的，不会干扰患者的日常活动。
中度：事件引起患者低水平的不便或忧虑，并可能干扰日常活动
重度：事件中断了患者日常的日常活动，使得患者无法进行常规活动，或者显著影响临床状态并且需要干预和/或密切跟进
注意：重度AE不必是严重的，并且SAE在定义上不必是重度的。
严重不良事件的定义
SAE被定义为在任何剂量下发生的导致任何下列结果的任何AE：
导致死亡
危及生命
需要住院治疗或延长现有住院时间
导致持续或重大残疾/丧失能力，或严重破坏正常生活功能的能力
是先天性异常/出生缺陷
重要医疗事件
可能不会导致死亡、生命危险、或需要住院治疗的重要医疗事件，当根据适当的医学判断，它们可能危害患者并可能需要医疗或手术干预来预防本定义中列出的结果之一时，可以被认为是SAE。此种医疗事件的例子包括需要在急诊室进行强化治疗的过敏性支气管痉挛、血液痢疾、不会导致住院治疗的抽搐、或毒品依赖或药物滥用的发展。
样本大小的确定
对于LDL C降低研究目的，阿托伐他汀80mg/日+ETC 1002治疗组中40名患者的样本大小和阿托伐他汀80mg/日+安慰剂组中20名患者的样本大小(总计60名患者)预计提供80％的权重(power)，以检测计算的LDL C从基线到第29天百分比变化在阿托伐他汀80mg/日+ETC 1002和阿托伐他汀80mg/日+安慰剂之间的15％的差异。该计算基于双侧t检验，显著性水平为5％，通用标准偏差为18％且退出率为10％。使用nQuery版本7.0(Statistical Solutions)进行样本大小的计算。
对于PK药物相互作用的研究目的，如果预计的暴露测量的测试/参考比为100％(单独的阿托伐他汀和阿托伐他汀+ETC 1002之间没有差异)并且对于90％置信区间(CI)的验收标准为80％至125％，则阿托伐他汀80mg/日+ETC 1002治疗组中36名患者的样本大小(假设不包括4名患者的资料)预计为每个参数/分析物提供79％以上的权重。因此，1002035中计划的36名患者预计能充分表征ETC 1002对阿托伐他汀PK的影响。
每协议分析集(Per Protocol Analysis Set,PPAS)被定义为FAS中的患者的集，所述患者额外地具有全部剂量前PK样品>BLQ(对于安慰剂患者，剂量前阿托伐他汀PK样品>BLQ；对于ETC 1002患者，剂量前阿托伐他汀和剂量前ETC样品>BLQ)并且具有第29天的脂质评估。PPAS将用于脂质参数的选择灵敏度分析。
药效学分析
将提供脂质(LDL-C、TC、HDL-C、非HDL-C、TG、apoB、apoA1和hsCRP)随时间变化的概要。对于每个参数，概要将包括值和该值从基线的百分比变化(对于基线时间点后)。
计算了LDL-C和其他参数从基线的百分比变化。
药代动力学和药物相互作用分析
多剂量给予后的阿托伐他汀、邻羟基阿托伐他汀、对羟基阿托伐他汀、ETC 1002和ESP15228的药代动力学参数从如下的血浆浓度-时间曲线得出：
Cmax：观察到的最大血浆浓度
tmax：在曲线中首次出现时所观察到的Cmax的时间
AUClast：使用线性/对数梯形法计算的从时间零到最后可量化浓度(Clast)时的血浆浓度-时间曲线下面积
AUC24：使用线性/对数梯形法计算的从时间零到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积
CL/F：从剂量/AUC24计算的单独的阿托伐他汀和ETC 1002的表观口服清除
Cmin：在给予前观察到的最小血浆浓度
Cavg：由AUC24除以给予间隔24小时计算的平均血浆浓度
C24：在给予后24小时后或下次给予之前收集的样品中的浓度
将使用标准非室内PK分析来计算Cmax、tmax、AUClast、AUC24、Cmin、Cavg和C24。将使用PK参数群体，通过采样日和ETC 1002的剂量，以药代动力学参数记述统计来总结药代动力学参数。每个分析物可以使用不同的PK参数群体。
来自PK分析的药物相互作用评估
安全性评估
安全评估包括AE、临床安全实验室、PE、生命体征和ECG。
虽然已经参考优选实施方式和各种替代实施方式具体示出并描述了本发明，但相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中做出形式和细节上的各种改变。
出于所有目的，在本说明书的正文内引用的所有参考文献、授权专利和专利申请的全部内容通过引用以它们的整体并入本文。

Claims (16)

1.一种在受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法，包括向需求其的受试者给予固定剂量的ETC-1002或其类似物和固定剂量的一种或多种他汀类药物或其类似物的固定剂量组合，可选地其中，ETC-1002以120mg的固定剂量或以180mg的固定剂量给予，并且所述一种或多种他汀类药物的每一种以2-80mg的固定剂量给予，并且可选地其中，所述方法在所述受试者中治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的总胆固醇和非HDL-C水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的总胆固醇和非HDL-C水平。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的低密度脂蛋白(LDL)水平低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的低密度脂蛋白(LDL)水平。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的LDL颗粒数低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的LDL颗粒数。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)水平小于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的载脂蛋白B(ApoB)水平。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白A-1(ApoA1)水平小于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的载脂蛋白A-1(ApoA1)水平。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者中的载脂蛋白B(ApoB)与载脂蛋白A-1(ApoA1)的比率低于接受安慰剂、固定120mg剂量的ETC-1002、固定180mg剂量的ETC-1002或固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种的对照受试者的所述比率。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种他汀类药物选自由罗苏伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀组成的组。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有高胆固醇血症。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是动物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是人类。
12.一种治疗组合物，包含治疗量的固定剂量的ETC-1002和固定剂量的一种或多种他汀类药物的每一种。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述剂量为2-80mg的一种他汀类药物。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述量为120或180mg剂量的ETC-1002和固定2-80mg剂量的一种或多种他汀类药物的每一种。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述剂量为40-80mg的一种他汀类药物。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述一种或多种他汀类药物选自由罗苏伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀组成的组。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CN110536684A (zh) * 2017-02-08 2019-12-03 艾斯柏伦治疗公司 三联组合制剂以及治疗心血管疾病或降低心血管疾病风险的方法
BR112020016494A2 (pt) * 2018-02-16 2020-12-15 Esperion Therapeutics, Inc. Formulações de liberação prolongada de ácido bempedoico
WO2019179494A1 (zh) * 2018-03-23 2019-09-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
WO2020041799A1 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Esperion Therapeutics, Inc. Methods for reducing the risk of diabetes in patients being treated for high cholesterol-related illnesses
US20210322375A1 (en) * 2018-08-27 2021-10-21 Esperion Therapeutics, Inc. Combination drug formulations for treating patients with cardiovascular disease and associated conditions
JP2022536979A (ja) 2019-06-21 2022-08-22 エスペリオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 塩形態のベンペド酸及びそれを使用する方法
CN113134086A (zh) * 2020-01-20 2021-07-20 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152148A (en) 1963-01-03 1964-10-06 Dow Chemical Co Preparation of comenic and pyromeconic acids
US3441605A (en) 1965-02-17 1969-04-29 Wallace & Tiernan Inc Diketo-dicarboxylic acids and salts and preparation thereof by alkaline oxidation
GB1196595A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a Lactone
FR1545224A (fr) 1966-12-21 1968-11-08 Geigy Ag J R Procédé de préparation de l'acide sébacique
GB1196596A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a hydroxysebacic acid
GB1196598A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Preparation of a Ketosebacic Acid
GB1196594A (en) 1966-12-21 1970-07-01 Geigy Uk Ltd Improvements in and relating to the production of Sebacic Acid
US3930024A (en) 1969-09-02 1975-12-30 Parke Davis & Co Pharmaceutical compositions and methods
US3773946A (en) 1969-09-02 1973-11-20 Parke Davis & Co Triglyceride-lowering compositions and methods
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4281200A (en) 1979-08-30 1981-07-28 The Dow Chemical Company Catalytic process for converting oxazolidinones to their corresponding aminoalcohols
JPS5639033A (en) 1979-09-04 1981-04-14 Kao Corp Alpha-mono(methyl-branched alkyl glyceryl ether and skin cosmetic containing the same
IL64542A0 (en) 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IT1164254B (it) 1983-05-30 1987-04-08 Luso Farmaco Inst 3-(3-idrossibutossi)-1-butanolo e suo metodo di preparazione
JPS59232811A (ja) 1983-06-16 1984-12-27 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族ポリアミドイミド樹脂成形体の製造方法
JPS60136512A (ja) 1983-12-26 1985-07-20 Eisai Co Ltd 脂質代謝改善剤
DE3423166A1 (de) 1984-06-22 1986-01-02 Epis S.A., Zug Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4896344A (en) 1984-10-15 1990-01-23 Grady John K X-ray video system
US4634119A (en) 1985-07-11 1987-01-06 Pesthy Paul K Resilient exercise machine with body support platform
US4714762A (en) 1986-10-31 1987-12-22 Warner-Lambert Company Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US5428062A (en) 1987-01-28 1995-06-27 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US4758880A (en) 1987-03-27 1988-07-19 The Grass Valley Group, Inc. Video matte generator
JP2999579B2 (ja) 1990-07-18 2000-01-17 武田薬品工業株式会社 Ｄｎａおよびその用途
US5254589A (en) 1991-10-15 1993-10-19 Warner-Lambert Company Sulfonyl urea and carbamate ACAT inhibitors
IL109431A (en) 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5420339A (en) 1993-11-22 1995-05-30 Warner-Lambert Company Alpha-aryl or heteroaryl-substituted amide ester ACAT inhibitors
JP2937012B2 (ja) 1994-04-08 1999-08-23 時久 増田 角筒包装袋の製造方法及び装置
US5578639A (en) 1994-07-01 1996-11-26 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
US5504073A (en) 1994-07-01 1996-04-02 Warner-Lambert Company PLA2 inhibitors and their use for inhibition of intestinal cholesterol absorption
SE9500778D0 (sv) 1995-03-03 1995-03-03 Pharmacia Ab Process for producing a protein
US5648387A (en) 1995-03-24 1997-07-15 Warner-Lambert Company Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases
DE69636783T2 (de) 1995-11-02 2007-10-18 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren und pharmazeutische zusammensetzung zur regelung der lipidkonzentration
US5807846A (en) 1996-11-14 1998-09-15 Warner-Lambert Company Phosphonamide ACAT inhibitors
IL119971A (en) 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
US6093744A (en) 1997-04-21 2000-07-25 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters useful as hypocholesterolemic agents
IL121165A0 (en) 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
US6037323A (en) 1997-09-29 2000-03-14 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6004925A (en) 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6362236B1 (en) 1997-11-25 2002-03-26 Warner-Lambert Company Inhibition of lipoprotein oxidation
US6207822B1 (en) 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
CN1130342C (zh) 1998-12-07 2003-12-10 先灵公司 β－丙内酰胺的合成方法
ATE384035T1 (de) 1999-04-01 2008-02-15 Esperion Therapeutics Inc Ether-verbindungen, zusammensetzungen und ihre verwendung
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2004511453A (ja) 2000-10-11 2004-04-15 エスペリオン　セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロールの制御及び関連する使用のためのケトン化合物及び組成物
JP2004531459A (ja) 2000-10-11 2004-10-14 エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド コレステロールマネージメント用スルホキシドおよびビススルホキシド化合物ならびに組成物および関連する使用
US7304093B2 (en) 2000-10-11 2007-12-04 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
BR0114619A (pt) 2000-10-11 2005-12-13 Esperion Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir uma doença cardiovascular, uma dislipidemia, uma dislipoproteinemia, um distúrbio do metabolismo da glicose, trombótico e associado com o receptor ativado do proliferador de peroxissoma, a doença de alzheimer, a sìndrome x ou sìndrome metabólica, a septicemia, a obesidade, pancreatite, a hipertensão, doença renal, câncer, a inflamação e a impotência, em um paciente e para reduzir o teor de gordura da carne em animal de criação e de colesterol de ovos de aves domésticas
CN1894195A (zh) 2000-10-11 2007-01-10 埃斯佩里安医疗公司 用于控制胆固醇以及相关用途的醚化合物以及组合物
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7053046B2 (en) 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
MXPA05007674A (es) 2003-01-23 2005-09-22 Esperion Therapeutics Inc Compuestos de hidroxilo y composiciones para el manejo del colesterol y usos relacionados.
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
US20050171080A1 (en) 2003-12-23 2005-08-04 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof
BR0318685A (pt) 2003-12-24 2006-12-19 Esperion Therapeutics Inc compostos de cetona e composições para controle de colesterol e usos relacionados
JP4553181B2 (ja) 2004-03-25 2010-09-29 株式会社サタケ 残留農薬分析方法
US7194579B2 (en) 2004-04-26 2007-03-20 Sun Microsystems, Inc. Sparse multi-component files
PE20070824A1 (es) 2005-11-15 2007-08-24 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que contiene lapaquistat y ezetimibe en el tratamiento de hiperlipidemia
KR20090128494A (ko) 2007-03-24 2009-12-15 겐자임 코포레이션 인간 아포리포프로틴 ｂ에 상보적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드 투여
ES2372652T3 (es) * 2007-05-23 2012-01-25 Amcol International Corporation Filosilicatos estratificados, que interactúan con el colesterol y métodos para reducir la hipercolesterolemia en un mamífero.
US8209479B2 (en) 2007-07-18 2012-06-26 Google Inc. Memory circuit system and method
WO2009074286A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
EP2168573A1 (en) 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Formulations comprising ezetimibe
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
ES2382773T3 (es) 2009-03-13 2012-06-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Composiciones de ezetimiba
MX2013003078A (es) 2010-09-20 2013-09-26 Kareus Therapeutics Sa Metodos y composiciones para el tratamiento de diabetes y dislipidemia.
AR083417A1 (es) 2010-10-14 2013-02-21 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen un dgat1 inhibidor
AR086675A1 (es) 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
WO2013103842A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Michigan Life Therapeutics, Llc Methods of reducing risk of cardiovascular disease
US20130280176A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Mallinckrodt Llc Immediate Release Pharmaceutical Compositions with Abuse Deterrent Properties
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
EP2931718B1 (en) 2012-12-17 2019-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
WO2017023165A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Dezima Pharma B.V. Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator

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