CN116829185A - 耗竭抗自然杀伤细胞的单克隆抗体 - Google Patents
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Abstract
描述了抗‑CD94抗体及其用途。
Description
相关专利申请的交叉参考
本申请要求2020年11月18日提交的美国临时专利申请号63/115,180的优先权，该申请通过引用纳入本文。
背景技术
特异性分化的T细胞群通过提供各种免疫相关功能，在免疫反应的控制和成型方面发挥着重要作用。其中一种功能是免疫介导的细胞死亡，它由T细胞以几种方式进行：CD8+T细胞，也称为“杀伤细胞”，具有细胞毒性，这意味着它们能够直接杀死病毒感染的细胞以及癌细胞。CD8+T细胞在产生免疫反应时也能够利用被称为细胞因子的小信号转导蛋白来募集其他细胞。一种不同的T细胞群，即CD4+T细胞，起着“辅助细胞”的作用。与CD8+杀伤性T细胞不同，这些CD4+辅助性T细胞通常通过间接杀伤被鉴定为外来的细胞来发挥作用：它们决定免疫系统的其他部分是否以及如何对特定的感知威胁做出反应。还有证据表明，CD4+T细胞可以直接杀伤感染病毒的细胞或癌细胞。
癌症免疫治疗可以活化和扩增天然或修饰或外源性癌症特异性T细胞，通过识别癌症细胞上表达的抗原靶标杀伤癌细胞。然而，免疫系统有调节自身的方法，以避免过度活化的反应，这可能会限制免疫系统杀伤癌细胞的能力。
发明内容
在一些实施方式中，增强有需要的个体中T细胞应答的方法。在一些实施方式中，方法包括给予个体对自然杀伤(NK)细胞特异性的抗体(人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或合成抗体)，其量足以消除至少一些自然杀伤细胞，从而防止或减少自然杀伤细胞杀伤活化T细胞。在一些实施方式中，该方法包括给予个体抗CD94特异性抗体(人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或合成抗体)，其量足以消除至少一些自然杀伤细胞，从而防止或减少自然杀伤细胞杀伤活化T细胞。在一些实施方式中，个体具有癌症并且个体中活化T细胞靶向个体中的癌细胞。
在一些实施方式中，该方法还包括在给予个体抗体(例如抗-CD94特异性抗体)之前或之后或同时给予一种或多种检查点抑制剂。在一些实施方式中，检查点抑制剂是抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1抗体。
在一些实施方式中，抗CD94特异性抗体包括：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方式中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方式中，嵌合抗体是人源化抗体。在一些实施方式中，抗体是人或合成抗体。
在一些实施方式中，抗CD94特异性抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
在一些实施方式中，抗体诱导针对表达CD94蛋白的自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用(ADP)。在一些实施方式中，抗体与毒素连接以消除表达CD94蛋白的细胞。
在一些实施方式中，该方法包括以足以瞬时耗竭自然杀伤细胞的量给予个体抗NK细胞(例如，抗CD94特异性)抗体。因此，自然杀伤细胞不会对引入个体的同种异体或异种细胞或组织产生反应并杀死它们。
在一些实施方式中，同种异体或异种细胞是CAR-T细胞。
在一些实施方式中，移植到个体中的细胞是同种异体细胞，并且同种异体细胞缺乏HLA I类蛋白。在一些实施方式中，移植的细胞包括防止或减少CD94在移植的细胞上表达的引入的遗传改变。
在一些实施方式中，个体患有癌症。
在一些实施方式中，抗CD94特异性抗体包括：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方式中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方式中，嵌合抗体是人源化抗体。在一些实施方式中，抗体是人或合成抗体。
在一些实施方式中，抗CD94特异性抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
在一些实施方式中，抗体诱导表达NK特异性靶蛋白(例如CD94)的自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用。在一些实施方式中，抗体与毒素连接以消除表达NK特异性靶蛋白(例如CD94)的细胞。
还提供了减少或防止自然杀伤细胞排斥个体中同种异体细胞或组织移植的方法。在一些实施方式中，该方法包括在移植之前或之后给予个体对个体的NK特异性靶蛋白特异性的抗体(例如，抗CD94特异性抗体)，所述抗体的量足以瞬时耗竭自然杀伤细胞或表达NK特异性靶蛋白(例如，CD94蛋白)的其他细胞。在一些实施方式中，在移植之前给予对NK特异性靶蛋白特异性的抗体(例如，抗CD94特异性抗体)，随后将同种异体或异种细胞或组织移植到个体，同时耗竭自然杀伤细胞或表达CD94蛋白的细胞。
在一些实施方式中，移植到个体中的细胞是同种异体细胞，并且同种异体细胞缺乏一种或多种HLA I类蛋白。在一些实施方式中，移植的细胞包括引入的遗传改变，其阻止或减少NK特异性靶蛋白(例如CD94)在移植细胞上的表达。
在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
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在一些实施方式中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方式中，嵌合抗体是人源化抗体。在一些实施方式中，抗体是人或合成抗体。
在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
在一些实施方式中，抗体诱导表达CD94蛋白的自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用(ADP)。在一些实施方式中，抗体与毒素连接以消除表达CD94蛋白的细胞。
还提供了一种结合CD94的单克隆抗体。在一些实施方式中，抗体包含：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方式中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方式中，嵌合抗体是人源化抗体。
在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
定义
本文所用术语“一个”、“一种”或“该/所述”不仅包括一个成分的方面，还包括超过一个成分的方面。例如，除非另有明确说明，单数形式的“一个”，“一种”和“该/所述”包括复数指代物。因此，例如，提到一个细胞摂则包括多个/种这样的细胞，且提到“该/所述试剂”则包括本领域技术人员已知的一个/种或多个/种试剂等等。
本文使用的术语“抗体”包括保留结合特异性的多聚(例如四聚)以及单域抗体以及抗体片段。本文所述的抗体可以由一种或多种多肽组成，所述多肽基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段编码。已被识别的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及大量免疫球蛋白可变区基因。轻链被归类为κ或λ。重链被归类为γ、μ、α、δ或ε，这进而确定了免疫球蛋白类别，分别为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。在一些实施方式中，抗体是IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)、IgM、IgA、IgD或IgE。
一种示例性免疫球蛋白(抗体)的结构单元包含四聚体。各四聚体包含相同的两对多肽链，每对包含一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50-70kD)。每条链的N末端确定约100至110个或更多个氨基酸构成的可变区，所述可变区主要负责抗原识别。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指这些轻链和重链。
有许多已确定特征的抗体片段。因此，例如，胃蛋白酶消化铰链区中二硫键C端的四聚抗体，以产生(Fab)’2，其是Fab的二聚体，所述Fab本身是通过二硫键接合到VH-CH1的轻链。可在温和条件下还原F(ab')2以打断铰链区中的二硫键，从而将F(ab')2二聚体转化为Fab'单体。Fab’单体本质上是具有部分铰链区的Fab(参见Fundamental Immunology，W.E.Paul编，Raven Press，N.Y.(1993)以获得其他抗体片段的更详细描述)。虽然根据对完整抗体的消化定义了多种抗体片段，但是本领域技术人员会理解，这类片段也可利用化学方法或重组DNA方法从头合成。因此，本文使用的术语抗体还包括通过修饰完整抗体产生或使用重组DNA方法合成的抗体片段。
除了本文提供的特异性抗体序列外，也可以是抗体取代变体。取代变体可以去除至少一个氨基酸残基，并在其位置插入不同的残基。取代诱变最感兴趣的位点包括高变区，但也考虑了框架的改变。
通过选择取代产生抗体生物学特性的实质改变，所选取代在维持以下方面的效果上差异显著：(a)取代区域中多肽骨架的结构，例如β-片层或螺旋构型，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或者(c)侧链体积。基于共同的侧链特性将天然残基分组如下：
(1)非极性：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)极性不带电：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；
(3)酸性(带负电)：Asp，Glu；
(4)碱性(带正电)：Lys，Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；和
(6)芳族：Trp，Tyr，Phe，His。
非保守性氨基酸取代可通过将一组的成员换成其他组的成员来产生。
一种可产生的取代类型是将抗体中的一个或多个可能为化学反应性的半胱氨酸换成其他残基，例如但不限于换成丙氨酸或丝氨酸。例如，可以存在非经典半胱氨酸的取代。取代可以在可变结构域的CDR或框架区或抗体的恒定区中进行。在一些实施方式中，半胱氨酸是经典的(例如参与二硫键的形成)。任何不参与维持抗体正确构象的半胱氨酸残基也可以被取代，通常用丝氨酸取代，以提高分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反，可以将半胱氨酸键添加到抗体中以提高其稳定性，特别是当抗体是抗体片段如Fv片段时。
抗体可以包括VH-VL二聚体，包括单链抗体(作为单条多肽链存在的抗体)，例如单链Fv抗体(sFv或scFv)，其中可变重区和可变轻区连接在一起(直接或通过肽接头)以形成连续多肽。单链Fv抗体是共价连接的VH-VL，其可以由包括直接连接或通过编码肽的接头连接的VH-和VL-编码序列的核酸表达(例如，Huston等人Proc.Nat.Acad.Sci.USA，85:5879-5883，1988)。当VH和VL作为单条多肽链彼此连接时，VH和VL结构域非共价结合。或者，抗体可以是另一个片段。也可以产生其他片段，例如使用重组技术，作为可溶性蛋白或作为从展示方法获得的片段。抗体也可以包括双抗体和小抗体。如上所述，抗体还包括单域抗体，例如重链二聚体，例如来自骆驼的抗体。
如本文所用，“嵌合抗体”是指免疫球蛋白分子，其中(a)恒定区或其一部分被改变、取代或交换，从而抗原结合位点(可变区)连接到不同或改变的类、效应功能和/或物种的恒定区，或赋予嵌合抗体新特性的完全不同的分子，例如，酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或(b)可变区或其一部分被具有不同或改变的抗原特异性的可变区或部分；或具有来自另一物种或来自另一抗体类或亚类的相应序列改变、取代或交换。
如本文所用，“人源化抗体”是指免疫球蛋白分子，其中来自供体抗体的CDR被移植到人框架序列上，或者其中非人框架区被修饰为含有人氨基酸残基。人源化抗体也可以在框架序列中包含供体来源的残基。人源化抗体还可以包含人免疫球蛋白恒定区的至少一部分。人源化抗体还可包含在受体抗体以及输入的CDR或框架序列中均未发现的残基。可以使用本领域已知的方法进行人源化(例如，Jones等人，Nature 321:522-525；1986；Riechmann等人，Nature 332:323-327,1988；Verhoeyen等人，Science 239:1534-1536,1988)；Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596，1992；美国专利号4,816,567)，包括诸如“超人源化”抗体(Tan等人，J.Immunol.169:1119,2002)和“重表面化”(例如，Staelens等人，Mol.Immunol.43:1242,2006；和Roguska等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA 91:969，1994)的技术。
如本文所用的“互补决定区(CDR)”是指中断可变区的四个“框架”区的三个高变区(HVR)。CDR是与抗原表位结合的主要原因。CDR被称为CDR1、CDR2和CDR3，从N端开始顺序编号。术语“CDR”可与“HVR”互换使用。
CDR和框架区的氨基酸序列可以使用本领域的各种已知定义来确定，例如Kabat、Chothia、国际ImMunoGeneTics数据库(IMGT)，和AbM(见例如Johnson等人，见上文；Chothia和Lesk，1987，《免疫球蛋白高变区的标准结构》，J.Mol.Biol.196，901-917；Chothia C.等人，1989，《免疫球蛋白高变区的构象》,Nature 342,877-883；Chothia C.等人，1992年，《人VH区段的结构库》J.Mol.Biol.,227,799-817；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol 1997，273(4))。抗原结合位点的定义如下：Ruiz等人,IMGT,国际ImMunoGeneTics数据库，NucleicAcids Res.,28,219–221(2000)；和Lefranc,M.-P.IMGT,国际ImMunoGeneTics数据库，Nucleic Acids Res.1月1日；29(1):207-9(2001)；MacCallum等人,抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点形貌(Antibody-antigen interactions:Contact analysis andbinding site topography),J.Mol.Biol.,262(5),732-745(1996)；和Martin等人,Proc.Natl Acad.Sci.USA,86,9268–9272(1989)；Martin等人,Methods Enzymol.,203,121–153,(1991)；Pedersen等人，Immunomethods,1,126,(1992)；和Rees等人,InSternberg M.J.E.(编),《蛋白质结构预测》(Protein Structure Prediction).牛津大学出版社,Oxford,141–172 1996)。根据Kabat编号确定的CDR编号例如基于Kabat等人，《免疫感兴趣蛋白质的序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第五版，国家卫生研究所公共卫生服务，Bethesda，MD(1991年))。Chothia CDR根据Chothia的定义确定(参见例如Chothia和Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。
“表位”或“抗原决定簇”是指抗体与之结合的抗原上的部位。表位既可以由连续氨基酸形成，也可以由蛋白质三级折叠并列的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位通常包含呈现独特空间构象的至少3个、更通常至少5个或8-10个氨基酸。确定表位空间构型的方法包括，例如，x射线晶体学和二维核磁共振。见例如分子生物学方法中的表位映射方案，第66卷，Glenn e.Morris编(1996)。
本文使用的术语“价态”是指抗体对于一种抗原的不同结合位点的数量。单价抗体包含对抗原的一个结合位点。多价抗体包含多个结合位点。
短语“特异性(或选择性地)结合”抗原或靶，或“特异性(或选择性地)与……免疫反应”，当指蛋白质或肽时，指抗体结合到感兴趣的抗原或靶的结合反应。在本公开的上下文中，抗体以比其对其他抗原(例如CD20作为一个例子)的亲和力大至少100倍的KD结合人CD94病毒。
术语“相同”或“相同性”百分数，在两个或多个多肽序列的上下文中，指在比较窗口或指定区域上进行比较和比对以获得最大对应时，两个或多个相同的序列或子序列，在指定区域具有相同(例如，至少70％、至少75％、至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高)种类的特定氨基酸残基百分比。用于确定氨基酸序列相同性百分数的比对可以使用公开可用的计算机软件如BLAST-2.0进行。BLAST和BLAST 2.0算法在Altschul等人，Nuc.Acids Res.25:3389-3402(1977)和Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990)中描述。因此，BLAST 2.0可以与默认参数一起使用，以确定序列相同性百分数。
当用于鉴定多肽序列中的给定氨基酸残基时，术语“对应于”、“根据……确定”或“参考……编号”，指当给定氨基酸序列与参考序列最大程度对齐并进行比较时，指定参考序列残基的位置。因此，例如当可变结构域多肽中的氨基酸残基在与序列最佳比对时与该序列中的氨基酸对齐时，该残基“对应”于本文所述的多肽中的氨基酸。与参考序列对齐的多肽不必与参考序列长度相同。
本文所用的“保守”取代是指氨基酸的取代，其保持侧基链的电荷、疏水性和/或大小。可相互取代的氨基酸的说明性集合包括(i)带正电的氨基酸Lys、Arg和His；(ii)带负电的氨基酸Glu和Asp；(iii)芳族氨基酸Phe、Tyr和Trp；(iv)氮环氨基酸His和Trp；(v)大型脂族非极性氨基酸Val、Leu和Ile；(vi)极性较小的氨基酸Met和Cys；(vii)小侧链氨基酸Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、Gln和Pro；(viii)脂族氨基酸Val、Leu、Ile、Met和Cys；(ix)小羟基氨基酸Ser和Thr。本段中提到的氨基酸电荷是指生理pH下的电荷。
术语“核酸”和“多核苷酸”可互换使用，如本文所用指RNA、cDNA、基因组DNA的有义和反义链，以及上述的合成形式和混合聚合物。在特定实施方式中，核苷酸指核糖核苷酸、脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式或其组合。术语还包括但不限于DNA的单链和双链形式。此外，多核苷酸如cDNA或mRNA可包括通过天然存在和/或非天然存在的核苷酸键连接在一起的天然存在和修饰的核苷酸之一或两者。如本领域技术人员将容易理解的，核酸分子可经化学或生物化学修饰，或可包含非天然或衍生的核苷酸碱基。这类修饰包括，例如，标记物、甲基化、用类似物取代一个或多个天然产生的核苷酸、核苷酸间修饰，诸如不带电荷连接(例如，甲基膦酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)，带电荷连接(例如，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等)，侧基部分(例如，多肽)，嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)，螯合剂，烷基化剂和修饰的连接(例如，α-异头核酸等)。上述术语还旨在包括任何拓扑构型，包括单链、双链、部分双链、三链、发夹、环形和挂锁构型。除非另有明确说明，述及核酸序列包括其互补物。因此，当指具有特定序列的核酸分子时，应理解为包含其互补链及其互补序列。该术语还包括编码相同多肽序列的密码子优化的核酸。
术语“对象”、“患者”或“个体”在本文中可互换地用于指代任何哺乳动物，包括但不限于人类。例如，动物对象可以是灵长类动物(例如猴、黑猩猩)、家畜动物(例如马、牛、绵羊、猪或山羊)、伴侣动物(例如狗、猫)、实验室试验动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠)或任何其他哺乳动物。在一些实施方式中，“对象”、“患者”或“个体”是人类。
本文中的术语“治疗有效剂量”、“有效剂量”或“治疗有效量”是指产生给药效果的剂量。确切的剂量和配方将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版,Gennaro,编(2003),和Pickar,DosageCalculations(1999))。例如，对于给定参数，治疗有效量将显示治疗效果增加或减少至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗效果也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量可以比对照具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。
本文所用短语“T细胞”指表达T细胞受体分子的人淋巴细胞。T细胞包括人αβT细胞和人γδT细胞。T细胞包括但不限于，原初T细胞，刺激性T细胞，原代T细胞(例如，未经培养的T细胞)，经培养的T细胞，永生T细胞，辅助T细胞，细胞毒性T细胞，记忆T细胞，调节T细胞，自然杀伤T细胞，其组合或其亚群。T细胞可以是CD4+、CD8+、或CD4+和CD8+,或CD4-、或CD8-。T细胞可以是辅助细胞，例如，TH1、TH2、TH3、TH9、TH17或TFH型辅助细胞。T细胞可以是细胞毒性T细胞。调节T细胞可以是FOXP3+或FOXP3-。T细胞可以是α/βT细胞或γ/δT细胞。在一些情况中，T细胞是CD4+CD25高CD127低调节T细胞。在一些情况中，T细胞是选自下组的人调节T细胞：1型调节(Tr1)、TH3、CD8+CD28-、和Treg17 T细胞，或其组合或其亚群。在一些情况中，T细胞是FOXP3+T细胞。在一些情况中，T细胞是CD4+CD25低CD127高效应T细胞。在一些情况中，T细胞是CD4+CD25loCD127hiCD45RAhiCD45RO-原初T细胞。T细胞可以是经遗传操纵的T细胞。在一些情况下，T细胞具有重组(例如异源性)T细胞受体。
自然杀伤细胞，也称为NK细胞，是一类参与先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞。NK细胞可以通过CD56的存在和CD3的不存在来鉴定(CD56+，CD3-)。见例如Pfefferle A,等人(2020)."Deciphering Natural Killer Cell Homeostasis".Frontiers inImmunology.11:812；Schmidt S,等人(2018)."Natural killer cells as a therapeutictool for infectious diseases-current status and future perspectives".Oncotarget.9(29):20891–20907。CD94主要在NK细胞上表达(参见例如，Guntauri等人，Immunol Res 30(1):29-34(2004))，并且在公开内容中被认为是相对NK细胞特异性的。人CD94在例如Chang等人，Eur.J.Immonol.25:2433-2437(1995)Uniprot Q13241中描述，并以至少九种不同的亚型存在(Genbank登录号：NM_007334.3,NM_001351062.2,NM_001351060.2,NM_001114396.3,NM_001351063.2,NM_002262.5,NR_147038.2,NR_147039.2和NR_147040.2)。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的运载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述抗体上发现的特定取代基。药学上可接受碱加成盐的示例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似盐。当本发明所述的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将这种化合物的中性形式接触足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)获得酸加成盐。药学上可接受酸加成盐的示例包括：衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、硫酸氢、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有允许该化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的运载体适用于本发明。
附图简要说明
图1，来自Fab噬菌体与CD94-Fc融合蛋白结合的多轮富集的结果。人CD94的胞外结构域(ECD)在哺乳动物细胞中以Fc融合蛋白的形式表达。Fc融合蛋白在N-末端含有生物素受体标签，在ECD和Fc-结构域之间含有TEV蛋白水解位点。这些标签促进噬菌体展示选择中的“捕获和释放”过程，以确保与CD94-Fc融合蛋白结合的Fab噬菌体的选择性释放。选择的Fab噬菌体在大肠杆菌中繁殖并纯化，然后进行另一轮选择。对CD94抗体的选择迭代进行4轮。图1显示了第2-4轮的Fab噬菌体富集率。GFP和阴性对照(仅PBS缓冲液)的选择在与CD94-Fc融合蛋白相同的选择活动中进行。
图2A-B显示了抗-CD94抗体JLS002-rAB22和JLS002-rAB23的结合曲线。
图3显示了用于检测IgG对两种抗CD94结合物JLS002-rAB22和JLS002-rAB23的亲和力的octet测试的结果。
图4A显示了表达人CD94的Ba/F3转染子的染色。图4B显示表达人CD94、NKG2D和DAP12的Ba/F3转染子的染色。
图5A-B显示NK细胞耗竭改善了α-PD-1L检查点阻断治疗对RMA淋巴瘤生长的效果。图5A)实验设计。图5B)肿瘤体积随时间的测量。在指定的时间点腹膜内注射浓度为150μg,250μg,和250μg的α-NK1.1、α-PD-1L和IgG2b同种型匹配的对照抗体。斯氏t检验的显著性为*P<0.05。
具体实施方式
发明人已经确定，自然杀伤细胞靶向并可以杀死高度活化的T细胞。虽然这在许多情况下是有益的(例如，防止过度活跃的免疫反应)，但在一些实施方式中，效果不理想。例如，在一些实施方式中，期望用T细胞靶向个体中的癌细胞或其他不需要的物质。在这些方面，耗竭个体中的自然杀伤细胞以允许靶向癌细胞抗原的活化T细胞(例如CD8+效应T细胞)靶向并杀死个体中的癌症细胞可能是有利的。因此，在一些实施方式中，给予患有癌症的个体抗CD94抗体，从而耗竭自然杀伤细胞，从而通过T细胞增强对个体中癌症细胞的靶向，否则这些细胞会被自然杀伤细胞去除。该方法可以进一步包括给予一种或多种检查点抑制剂。因此，可以诱导对癌症增强的免疫反应。在一些实施方式中，给予优先靶向自然杀伤细胞的抗体或抗-CD94抗体可以伴随或跟随或后随有给予抗原，所述抗原活化针对一种或多种癌抗原的T细胞。
本发明人还发现，可以通过(i)给予个体足以瞬时耗竭自然杀伤细胞的量的NK特异性靶蛋白特异性抗体(例如，抗CD94特异性抗体)，以及(ii)将非自身细胞或组织移植到个体以减少个体中对非自身细胞或组织的NK细胞介导的免疫反应。非自身细胞或组织的表达最初可以在给予抗体(例如抗CD94抗体)之前或之后发生。示范性非自身细胞或组织可以包括但不限于嵌合抗原受体(CAR)T细胞(包括但不限于修饰为表达非自身CAR的自体或同种异体T细胞)或表达异源T细胞受体的T细胞(包含但不限于自体或同种异体T细胞)。
在又一实施方式中，可以通过(i)给予个体优先结合到自然杀伤细胞的一种或多种抗CD94特异性抗体，其量足以暂时耗竭自然杀伤细胞，以及(ii)将癌症特异性T细胞引入个体，来减少NK细胞介导的对重新引入个体的自体细胞的免疫反应，其中引入的细胞是通过从个体中获取细胞，并在离体扩增和/或富集癌症特异性T细胞产生的。
示例性CD94抗体包括特异性结合CD94的胞外结构域并且任选地不结合NKG2A或NKG2C的抗体。抗体可以具有足够高的亲和力(低KD)，从而在药理学上有用。在一些实施方式中，抗体对CD94的KD为10-7M或更小、10-8M或更小、10-9M或更小、或10-10M或更小，例如10- 8M-10-10M或10-8M-10-11M。
在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：重链可变区，其分别包含VYSSSI(SEQ IDNO:1)、YISSYSGYTY(SEQ ID NO：2)和GRYQGM(SEQ ID NO:3)的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和轻链可变区，其分别包含SVSSA(SEQ ID NO:4)、SASSLYS(SEQ ID NO:5)和YAYHLI(SEQ ID NO:6)的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：含有EISEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNVYSSSIHWVRQAPGKGLEWVAYISSYSGYTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYQGMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:13)的重链可变区，和含有SDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYAYHLITFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:14)的轻链可变区。
在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：重链可变区，其分别包含VYSSSI(SEQ IDNO:7)、SISSYSGSTS(SEQ ID NO:8)和YGYYMSGAM(SEQID NO:9)的重链CDR1、CDR2和CDR3；和轻链可变区，其分别包含SVSSA(SEQ ID NO:10)、SASSLYS(SEQ ID NO：11)和KKAYSLI(SEQID NO:12)的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方式中，抗CD94抗体包括：含有EISEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNVYSSSIHWVRQAPGKGLEWVASISSYSGSTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYGYYMSGAMDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:15)的重链可变区，和含有SDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASSLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQKKAYSLITFGQGTKVEIK(SEQ ID NO:16)的轻链可变区。也可以使用其他CD94特异性抗体。
在一些实施方式中，给予两种或更多种不同的CD94抗体，其中两种抗体结合CD94表面上的不同表位。例如，在一些实施方式中，两种抗体中的一种或两种选自上述抗体。
一种制备本文所述抗体的方法包括在合适的宿主细胞或宿主生物体中或在另一种合适的表达系统中表达编码抗体的核酸，任选地随后分离和/或纯化抗体。抗体，包括其结合片段和其他衍生物，可以通过多种重组DNA技术产生，包括通过在转染细胞(例如永生化真核细胞，如骨髓瘤或杂交瘤细胞)中表达。用于DNA序列的合适来源细胞和用于免疫球蛋白表达和分泌的宿主细胞可以从多种来源获得，例如美国典型培养物保藏中心(细胞系和杂交瘤目录，第五版(1985)Rockville，Md)。
在一些实施方式中，抗体是人源化抗体，即保留非人抗体的反应性同时在人类中具有较少免疫原性的抗体。例如，可以通过保留非人CDR区并用其人对应部分替换抗体的剩余部分来实现。见例如Morrison等人,PNAS.USA,81:6851-6855(1984)；Morrison和Oi,Adv.Immunol.,44:65-92(1988)；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536(1988)；Padlan,Molec.Immun.,28:489-498(1991)；Padlan,Molec.Immun.,31(3):169-217(1994)。使抗体人源化的技术在本领域是众所周知的，并且在例如美国专利号4,816,567；5,530,101；5,859,205；5,585,089；5,693,761；5,693,762；5,777,085；6,180,370；6,210,671；和6,329,511；WO 87/02671；EP专利申请0173494；Jones等人(1986)(1986)Nature 321:522；和Verhoyen等人(1988)Science 239:1534中有所描述。人源化抗体在例如Winter和Milstein(1991)Nature 349:293中进一步描述。例如，可以合成或通过组合适当的cDNA和基因组DNA区段来产生包含编码人源化免疫球蛋白框架区的第一序列和编码所需免疫球蛋白互补决定区的第二序列组的多核苷酸。可以根据众所周知的程序从各种人类细胞中分离出人恒定区DNA序列。
在某些情况下，将CDR转移到人框架会导致人源化抗体的特异性丧失。在这些情况下，可以将回复突变引入抗体人类部分的框架区。制造回复突变的方法描述于例如，Co等人，PNAS USA 88；2269-2273(1991)和WO 90/07861中。
在一些实施方式中，抗体是抗体片段，例如Fab、F(ab’)2、Fv或scFv。抗体片段可以使用本领域已知的任何手段产生，包括化学消化(例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶)和重组方法。分离和制备重组核酸的方法是本领域技术人员已知的(参见Sambrook等人，MolecularCloning.A Laboratory Manual(2d ed.1989)；Ausubel等人,Current Protocols inMolecular Biology(1995))。抗体可在多种宿主细胞中表达，包括大肠杆菌、其他细菌宿主、酵母、和多种高级真核细胞如COS、CHO和HeLa细胞系和骨髓瘤细胞系。
竞争性结合测定可用于鉴定与本文所述的抗体竞争与例如CD94的特异性结合的抗体。本领域已知的多种竞争性结合测定中的任何一种都可以用于测量两种抗体对同一抗原的竞争。简单说，测试不同抗体抑制另一种抗体结合的能力。例如，抗体可以通过使用夹心ELISA测定法由与其结合的表位来区分。这是通过使用捕获抗体来涂覆孔表面进行的。然后将亚饱和浓度的标记的抗原添加到捕获表面。这种蛋白质将通过一种特定的抗体：表位相互作用与抗体结合。洗涤后，将已共价连接到可检测部分(例如HRP，其中标记的抗体被定义为检测抗体)的第二抗体加入ELISA。如果该抗体识别与捕获抗体相同的表位，则其将不能与靶蛋白结合，因为该特定表位将不可再结合。然而，如果该第二抗体识别靶蛋白上的不同表位，则其将能够结合，并且这种结合可以通过使用相关底物量化活性水平(由此获得抗体结合)来检测。背景通过使用单个抗体作为捕获和检测抗体来确定，而最大信号可以通过用抗原特异性抗体捕获和用针对抗原上标签的抗体检测来建立。通过使用背景和最大信号作为参照，可以成对方式评估抗体以确定表位特异性。
使用任何上述测定，如果第二抗体与抗原的结合在第一抗体存在下减少至少30％，通常至少约40％、50％、60％或75％，并且通常至少约90％，则第一抗体被认为竞争性抑制第二抗体的结合。
在一些实施方式中，抗体(例如，抗CD94抗体)与毒素(例如，细胞毒素)连接，使得抗体与NK细胞(例如，表达CD94的细胞)结合并杀死它们。示例性毒素可以包括但不限于鹅膏蕈碱、蒽环类药物、奥瑞他汀、巴卡丁类药物、加利车霉素、喜树碱类药物、西马多丁、秋水仙素(colchicines)、秋水仙胺(colcimids)、考布他汀(combretastatin)、隐藻素、圆皮海绵内酯、多卡霉素类药物、棘霉素类、刺五加素类、埃坡霉素类、雌莫司汀类、来红毒素类、美登木素生物碱类、纺锤菌素类、嘌呤霉素类、二聚吡咯并苯并二氮杂类、根瘤菌素类、紫杉烷类、微管蛋白裂解素类和长春花生物碱类。毒素可以通过接头，例如本领域已知的接头与抗体连接。参见例如欧洲专利申请EP3165237A1。在一些实施方式中，毒素通过抗体中(例如在Fc区)天然存在或工程改造的半胱氨酸残基与抗体连接。
在一些实施方式中，由于延长其血液半衰期的部分或氨基酸序列的修饰或融合，抗体可以具有增加的半衰期。在一些实施方式中，抗体是PEG化的或包含至少一个结合位点，用于结合血清蛋白(如血清白蛋白)或其他部分(尤其是至少一个氨基酸序列)，这增加了抗体的半衰期。例子包括但不限于：血清白蛋白(如人血清白蛋白)、血清免疫球蛋白如IgG，或转铁蛋白；Fc部分(例如人Fc)或其合适的部分或片段；或一种或多种可与血清蛋白结合的小蛋白或肽，例如但不限于WO 91/01743、WO 01/45746、WO 02/076489、WO 08/062820、WO 09/127691和WO 11/095545中描述的蛋白质和肽。
在一些实施方式中，多肽的两个部分，(例如，将可变结构域连接到另一序列(例如，第二可变区或半衰期延长物或其他序列))可以彼此直接连接，或者可以通过一个或多个合适的间隔子或接头彼此连接。优选地，接头或间隔子适用于构建用于药物用途的蛋白质或多肽。一些特别优选的间隔子包括本领域中用于连接抗体片段或抗体结构域的间隔子和接头。例如，接头可以是合适的氨基酸序列，特别是1至50，优选1至30，例如1至10个氨基酸残基的氨基酸序列。这种氨基酸序列的一些实例包括gly-ser接头，例如(glyxsery)2型，例如(例如(gly4ser)3或(gly3ser2)3，如WO 99/42077中所述，以及WO 06/040153和WO 06/1222825中所述的GS30、GS15、GS9和GS7接头)，以及铰链样区域，如天然存在的重链抗体的铰链区或类似序列(如WO 94/04678中所述)。
在一些实施方式中，联合给予优先结合自然杀伤细胞的一种或多种抗CD94抗体与检查点抑制剂疗法。抗CD94抗体可以在给予一种或多种检查点抑制剂之前、之后或期间给予。因此，在一些实施方式中，检查点抑制剂选自PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂或其组合。示例性抑制剂可以包括但不限于与所述免疫途径检查点蛋白(例如PD-1或PD-L1或CTLA-4)结合并阻止受体与配体结合的抗体。PD-1和CTLA-4的抑制作用在例如Buchbinder和Desai，Am J Clin Oncol，2016年2月；39(1):98–106中进行了讨论。示例性CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗(Ipilimumab)(商品名YervoyTM)以及在例如WO 2001/014424、美国专利号US 7,452,535；US5,811,097年中描述的那些。示例性PD-1抗体包括但不限于派姆单抗(Pembrolizumab)(以前的MK-3475)和兰帕利珠单抗(商品名KeytrudaTM),纳武单抗(Opdivo)和西米普利单抗(Cemiplimab)(Libtayo)以及例如美国专利号8,008,449和Zarganes-Tzitzikas等人Journal Expert Opinion on Therapeutic Patents,2016年第26卷第9期中所述的那些。示例性PD-L1抗体包括但不限于阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)和德维鲁单抗(Durvalumab)(Imfinzi)。
还提供了编码本文所述抗体，例如编码本文所述的CDR和任选的整个可变区的多核苷酸(例如，DNA)。还提供了包含编码本文所述抗体的多核苷酸序列的载体(例如，质粒、病毒载体等)，任选地，其中启动子可操作地连接到多核苷酸以在细胞中表达。还提供了含有多核苷酸或载体的原核细胞(例如大肠杆菌)或真核细胞(如哺乳动物、人、昆虫、植物或酵母细胞)。
在一个方面，本文所述的一种或多种抗体被配制为药物组合物，例如，以治疗有效量使用适合治疗癌症或用于减少或预防对移植到个体中的细胞或组织的免疫反应的给药方案。所述组合物可配制成适用于多种药物递送系统。
药物组合物可包括药学上可接受的运载体。药学上可接受的运载体部分地由所给予的特定组合物以及用于给予组合物的特定方法确定。因此，有多种合适的药物组合物制剂(参见例如，《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)；第17版，1989)。
组合物单独或与其它合适的成分组合，可制成气雾剂制剂(即，它们可被“雾化”)以便通过吸入给药。气雾剂制剂可以放入加压的可接受的推进剂中，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。在一些实施方式中，它们通过吸入器被递送到对象。因此，在一些实施方式中，提供了含有药物制剂的吸入器，所述药物制剂包含本文所述的抗体。
适用于给药的制剂包括水性和非水性溶液、等渗无菌溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。在本发明的实施中，组合物可以例如口服、鼻内、局部、静脉内、腹膜内或鞘内给药。化合物的制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶。溶液和悬液可以由前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。所述组合物也可以作为制备的食品或药物的一部分给予。
在本方法和组合物的背景下，给予患者的剂量应足以随着时间的推移在对象中产生有益的反应。任何患者的最佳剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定调节剂的效力、患者的年龄、体重、生理活动和饮食，以及与其他药物的可能组合。剂量大小也可由伴随具体对象的特定化合物或载体给药的任何不良副作用的存在、性质、和程度来决定。
在确定要给予的活性成分(例如抗体)的有效量时，医生可以评估活性成分的循环血浆水平及其毒性。通常，对于典型的对象，抗体的剂量当量为约1ng/kg至10mg/kg。给药可以通过单次给药或分次给药来完成。
组合物可以定期(例如每天)给药一段时间(例如2、3、4、5、6天或1-3周或更长时间)。可以使用本领域已知的任何途径，包括例如通过注射(例如静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内或皮内)、吸入或透皮应用，将组合物直接给予哺乳动物对象以耗竭自然杀伤细胞。
如本文所述，接受抗体的对象可以包括被诊断患有癌症的对象。根据肿瘤是否可以通过侵袭和转移扩散，将其分为良性或恶性：良性肿瘤是指不能通过侵袭或转移扩散的肿瘤，即只能局部生长；而恶性肿瘤是能够通过侵袭和转移而扩散的肿瘤。本文所述的方法可用于治疗局部和恶性肿瘤。癌症的典型类型包括但不限于：乳癌；胆道癌；膀胱癌；脑癌，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食管癌；胃癌；血液肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病和髓细胞白血病；T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤；艾滋病相关白血病和成人T细胞白血病/淋巴瘤；上皮内肿瘤，包括Bowen病和Paget病；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括霍奇金病和淋巴细胞性淋巴瘤；神经母细胞瘤；口腔癌，包括鳞状细胞癌；卵巢癌包括上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞产生的癌症；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肉瘤包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤、默克尔细胞癌、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌；睾丸癌包括生发肿瘤，如精原细胞瘤、非精原细胞癌(畸胎瘤、绒毛膜癌)、间质瘤和生殖细胞肿瘤；甲状腺癌包括甲状腺癌和髓样癌；和肾癌包括腺癌和肾母细胞瘤。其他癌症对于本领域的普通技术人员来说是已知的。
在一些实施方式中，引入个体的细胞包含由异源核酸表达的异源蛋白。将核酸引入细胞的合适方法的非限制性实例包括电穿孔(例如，核转染)、病毒或噬菌体感染、转染、偶联、原生质体融合、脂质转染、磷酸钙沉淀、聚乙烯亚胺(PEI)介导的转染、DEAE-葡聚糖介导的转导、脂质体介导的转基因、粒子枪技术，磷酸钙沉淀、直接显微注射、纳米粒子介导的核酸递送等。在一些实施方式中，编码蛋白质的多核苷酸通过载体递送至细胞。例如，在一些实施方式中，载体是病毒载体。示例性病毒载体可以包括但不限于腺病毒载体、腺相关病毒(AAV)载体和慢病毒载体。
目前，CAR T细胞产品是由自体T细胞制成的。这些被批准用于临床的CAR T细胞必须以定制为基础产生。由于生产过程昂贵且漫长，这种根据个别案例的自体T细胞生产平台仍然是大规模临床应用的重要限制因素。还有生产失败的内在风险。个体化、定制的自体CAR T细胞生产过程也限制了其在不同肿瘤类型上的广泛应用。因此，需要通用同种异体T细胞来制备通用CAR T细胞，该细胞可以作为大规模临床应用的“现成”即用治疗剂。NK细胞的瞬时耗竭可以实现通用CAR T细胞的移植。如果同种异体T细胞已经工程改造(例如，通过CRISPR)以消除其HLA I类蛋白的表达——通过使b2微球蛋白基因失活或通过使HLA I类重链基因如HLA-A、HLA-B、HLA-C或其他多态性HLA I类基因失活——则耗竭宿主中的NK细胞是特别有用的，因为NK细胞优先杀死HLA I类阴性细胞。在一些实施方式中，NK细胞的耗竭通过删除能够杀死高度活化的自体T细胞的NK细胞来增强患者中自体CAR T细胞的扩增。
在一些实施方式中，在给予抗NK细胞抗体(例如，抗CD94抗体)以及随后耗竭成熟NK细胞后，新产生的NK细胞可以变得对转移的同种异体细胞或组织，例如HLA I类阴性细胞或组织具有耐受性。
任选地，引入动物体内的细胞(例如CAR T-细胞或其他T细胞)可以被修饰，例如但不限于通过CRISPR，以使这些细胞中的CD94(KLRD1)基因失效，从而避免在活化的CAR T细胞已经获得CD94表达的情况下，抗-CD94抗体对引入的细胞的任何潜在毒性作用。
嵌合抗原受体(CAR)是包含连接到跨膜结构域的胞外抗原结合结构域(例如纳米抗体)的重组受体构建物，并且进一步连接到转导信号以引发功能的胞内信号转导结构域(例如T细胞受体组分的胞内T细胞信号转导结构域和共刺激受体如CD28或CD137或其他的胞内结构域)。在某些实施方式中，免疫细胞(例如，T细胞或自然杀伤(NK)细胞)经基因修饰以表达包含一个或多个抗原识别结构域且具有效应细胞功能(例如，T细胞或NK细胞的细胞毒性和/或记忆功能)的CAR。
可使用任何适用于CAR构建物的跨膜区。此类跨膜结构域包括但不限于T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD27、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154的全部或部分跨膜结构域。在一些实施方式中，跨膜结构域可包括至少以下的跨膜区，例如：KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1(CD 11a、CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R a、ITGAl、VLAl、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CDlD、ITGAE、CD103、ITGAL、CDl la、LFA-1、ITGAM、CDl lb、ITGAX、CDllc、ITGB 1、CD29、ITGB2、CD 18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100、(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Lyl08)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME、(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D或NKG2C。
实施例
实施例1
CD94是NK细胞表面的一种膜蛋白，在活化的NK细胞中上调。为了产生针对CD94的抗体，我们在哺乳动物细胞中表达作为Fc-融合蛋白的CD94的外结构域，并使用该蛋白与经过充分验证的合成Fab噬菌体文库进行噬菌体展示选择。产生并验证了两种重组单克隆抗体(JLS002-rAB22和JLS002-rAB23)。它们的CDR序列测定如下：
这两种抗体在大肠杆菌和哺乳动物细胞中都具有高亲和力和良好的表达和生产能力。产生了两种抗体的IgG和Fab(片段抗原结合结构域)。它们与Ba/F3细胞上表达的CD94和CD94-NKG2C复合物表现出良好的结合，表明它们作为治疗抗体和研究试剂组分的潜力。
1.Fc融合蛋白的表达和纯化
CD94是II型膜蛋白。我们产生了一种生物素化Fc融合蛋白，其CD94的胞外结构域融合到人IgG1-Fc的C端(下文称为“Fc-CD94”)。为了产生足够的与我们的噬菌体展示选择兼容的蛋白质，我们对载体进行了优化，以提高蛋白质表达和纯化的效率。在我们的实验中，在Expi293细胞中瞬时转染后，从30ml哺乳动物细胞培养物中纯化出100-130μg具有约90％生物素化的Fc-CD94蛋白。
2.选择
我们对Fc-CD94融合蛋白进行了直接选择。在图1中显示了每一轮选择的富集度。
在第3轮和第4轮选择中，共产生了54个命中。通过测序证实了两个具有独特序列的Fab噬菌体。表达并纯化了这两个Fab。通过多点ELISA测定结合亲和力。结合曲线如图2A-B所示，这表明这两种Fab具有良好的亲和力。
3.IgG的亲和力
使用octet测定法来测量IgG对两种结合剂JLS002-rAB22和JLS002-rAB23的亲和力。见图3。使用OctetRED384(ForteBio)仪器来测量IgG对两种结合剂JLS002-rAB22和JLS002-rAB23的亲和力。将Fc-CD94融合蛋白固定在涂有链霉亲和素的生物层干涉生物传感器上。用含有10μM的生物素的PBST缓冲液(PBS+0.5Tween)封闭后，加载测试的IgG 15分钟，然后换到不含IgG的PBST缓冲液中约30分钟。记录动力学结合曲线。
用编码人CD94的逆转录病毒载体或用人CD94、人NKG2C和人DAP12稳定转导小鼠Ba/F3细胞，如Lanier,L.L.,B.C.Corliss,J.Wu,和J.H.Phillips.1998Association ofDAP12 with activating CD94/NKG2C NK cell receptors.Immunity 8:693-701.PMID:9655483中所述。将Ba/F3转染子与磷酸盐缓冲盐水(未染色)或rab22 JIS002 rab 22或JSI002 rab 23抗体一起孵育，洗涤，然后使用标准方法用PE-偶联的抗人IgG1染色。结果如图4A-B所示。
实施例2
NK细胞耗竭可提高α-PD-1L检查点阻断治疗RMA肿瘤生长的效力。在第0天对C57BL/6小鼠皮下给予1x 10e6 RMA淋巴瘤细胞。如图5A所示，实验设计包括在第0天和第7天用耗竭性抗-NK1.1单克隆抗体(克隆PK136)处理小鼠，该单克隆抗体结合小鼠自然杀伤细胞上的NK细胞特异性蛋白。在第3天、第4天、第5天、第7天和第10天，将α-PD-1L抗体(克隆10F.9G2)或对照大鼠IgG2b同种型匹配抗体给予小鼠。在指定的时间点腹膜内注射在盐水中的α-NK1.1、α-PD-1L或IgG2b同种型匹配的对照抗体，剂量为150μg、250μg、和250μg。在各种处理下，小鼠肿瘤体积随时间的测量。图5B提供了所得数据的图表，显示在检查点阻断α-PD-1L抗体处理的小鼠中，与对照相比，用抗-NK细胞抗体耗竭NK细胞显著减少了肿瘤体积。斯氏t检验的显著性为*P<0.05。
在不脱离本发明范围的情况下，可以将本文或附图中所述任何实施方式的一个或多个特征与本文或附图中所述任何其他实施方式的一个或多个特征组合。
本说明书引用的所有发表物、专利和专利申请通过引用纳入本文，就好像各发表物或专利申请特定和单独地通过引用纳入本文那样。虽然出于阐明目的已经通过说明和举例的方式详细描述了本发明，但本领域普通技术人员根据本发明的教导不难了解，可以在不背离所附权利要求书的构思或范围的情况下作出某些改变和修改。
Claims (41)
1.一种增强有需要的个体内T细胞反应的方法，包括以足以删除自然杀伤细胞的量给予个体抗自然杀伤细胞特异性抗体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述自然杀伤细胞特异性抗体是抗-CD94特异性抗体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述个体患有癌症，并且在所述个体的靶标癌症细胞中具有活化的T细胞。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，还包括在给予所述个体所述抗CD94特异性抗体之前、之后或同时给予一种或多种检查点抑制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是抗-CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1抗体。
6.如权利要求2或3所述的方法，其中所述抗体包含：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述嵌合抗体是人源化抗体。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体是人抗体或合成抗体。
10.如权利要求1或3所述的方法，其中所述抗体包含：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用(ADP)。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体与毒素连接。
13.一种提高移植到个体中的自体或同种异体细胞存活率的方法，该方法包括：
给予个体抗自然杀伤细胞特异性抗体，所述个体在给予之前、之后或同时接受移植细胞，所述给予的量足以瞬时耗竭自然杀伤细胞。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述自然杀伤细胞特异性抗体是抗-CD94特异性抗体。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中所述移植细胞是自体或同种异体T细胞或CART细胞。
16.如权利要求13或15中任一项所述的方法，其中移植到所述个体中的细胞是同种异体细胞，并且所述同种异体细胞缺乏HLA I类蛋白。
17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述移植的细胞包含引入的基因改变，所述基因改变阻止或减少CD94在所述移植细胞上的表达。
18.如权利要求13-17中任一项所述的方法，其中，所述对象患有癌症。
19.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
20.如权利要求13-19中任一项所述的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述嵌合抗体是人源化抗体。
22.如权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述抗体是人抗体或合成抗体。
23.如权利要求14-18中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
24.如权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用(ADP)。
25.如权利要求13-23中任一项所述的方法，其中所述抗体与毒素连接。
26.一种减少或防止自然杀伤细胞排斥个体中同种异体细胞或组织移植的方法，该方法包括：
在所述移植期间、之前或之后给予所述个体足以瞬时耗竭自然杀伤细胞的量的针对所述个体的抗自然杀伤细胞特异性抗体。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述自然杀伤细胞特异性抗体是CD94特异性抗体。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述抗-CD94特异性抗体的给予发生在移植之前，随后在自然杀伤细胞耗竭的同时将同种异体细胞或组织移植到个体。
29.如权利要求26或27或28中任一项所述的方法，其中移植到所述个体中的细胞是同种异体细胞，并且所述同种异体细胞缺乏HLA I类蛋白。
30.如权利要求27或28或29中任一项所述的方法，其中所述移植细胞包含引入的基因改变，所述基因改变阻止或减少CD94在移植细胞上的表达。
31.如权利要求27-28中任一项所述的方法，其中所述抗体包括：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
32.如权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述嵌合抗体是人源化抗体。
34.如权利要求26-31中任一项所述的方法，其中所述抗体是人抗体或合成抗体。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述抗体包括：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
36.如权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或抗体依赖性吞噬作用(ADP)。
37.如权利要求31-35中任一项所述的方法，其中所述抗体与毒素连接。
38.一种结合CD94的单克隆抗体，所述抗体包含：
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的重链互补决定区(CDR)1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的轻链CDR1、CDR2和CDR3；或
重链可变区，其分别包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9的重链CDR1、CDR2和CDR3；和
轻链可变区，其分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
39.如权利要求38所述的单克隆抗体，其中所述抗体是嵌合抗体。
40.如权利要求38所述的单克隆抗体，其中所述嵌合抗体是人源化抗体。
41.如权利要求38所述的单克隆抗体，其中所述抗体包含：
含有SEQ ID NO:13的重链可变区，和含有SEQ ID NO:14的轻链可变区；或
含有SEQ ID NO:15的重链可变区和含有SEQ ID NO:16的轻链可变区。
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