CN116813704A - 一种肿瘤靶向荧光分子探针及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肿瘤靶向荧光分子探针及其应用。一种肿瘤靶向多肽TL‑08，氨基酸序列：RRVPFGQPPY。本发明所述的肿瘤靶向多肽TL‑08在制备肿瘤诊断试剂中的应用。TL‑08多肽RRVPFGQPPY能在体内特异性靶向识别多种恶性肿瘤，并具有高的肿瘤/正常组织信噪比，具有用于术中指导肿瘤精准切除的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于荧光造影剂技术领域，尤其涉及一种肿瘤靶向荧光分子探针及其应用。
背景技术
恶性肿瘤一直以来都是世界范围内的一个主要公共卫生问题，全世界范围内每天约有27000人因癌症而死亡。早期有效筛查及精准治疗是降低癌症死亡的重要环节。尽管癌症治疗手段越来越多样化，但外科手术切除仍是多数实体瘤的主要治疗手段。目前，大多数外科医生是通过依靠肉眼观测和手部触诊的反馈来确定肿瘤与正常组织的边界。然而，早期与进展期肿瘤的微小病灶还不具备典型的形态结构，因此单靠视觉与触觉反馈来确定肿瘤边界无疑是不准确的。
花菁类染料具有分子量小、毒性低、波长可调范围广、以及摩尔消光系数大等优点，使其广泛地用于荧光标记领域。通过对花菁类染料结构的修饰，使其连接上具有活性的反应基团，然后与特异性靶分子如抗体、蛋白质、短肽、小分子等的氨基或羧基发生反应形成稳定的共价键，形成具有特异性靶向分子探针进行荧光分子成像，用于肿瘤术中实时手术导航是近红外荧光染料的一个重要用途。吲哚菁绿(IndocyanineGreen，ICG)是唯一被FDA批准可用于临床的近红外荧光染料，但其靶向作用是基于灌注差异以及肿瘤组织的高通透性及长滞留效应(EPR)。虽然，ICG作为一种新的荧光手术导航造影剂在肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤切缘及前哨淋巴结清扫中取得了不错的效果，但是其在肿瘤造影中也有较高的假阳性和假阴性。
多肽药物分子凭借其结构小、易改造、易合成、亲和力高、组织渗透力强、体内清除迅速及毒副作用小等特点广泛用于疾病的诊断和治疗，是21世纪最有发展前途的药物之一。因此，开发新型的肿瘤靶向多肽荧光分子探针用于肿瘤的诊断、分期及手术导航，对提高肿瘤患者生存率及预后生活质量都具有重要意义。
基于以上考虑，申请人设计出了一种新型肿瘤靶向多肽TL-08，其能特异性靶向多种肿瘤，通过偶联近红外荧光染料并结合手术导航系统可实时引导肿瘤切除手术，以达到对肿瘤细胞的精准切除，从而减少对病人创伤，降低术后复发的风险。
发明内容
本发明的目的在于TL-08多肽在制备肿瘤诊断剂中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种肿瘤靶向多肽TL-08，氨基酸序列：RRVPFGQPPY(SEQ ID NO.1)。
本发明所述的肿瘤靶向多肽TL-08在制备肿瘤诊断试剂中的应用。
基于TL-08多肽RRVPFGQPPY制备的近红外荧光分子探针可靶向至多种恶性肿瘤，并且在肿瘤中有较强的摄取和长时间滞留能力，展现出具有高的肿瘤/正常组织信噪比。适合用于制备肿瘤诊断试剂，通过荧光手术导航系统用于指导外科医生精准切除肿瘤细胞。
作为本发明的一种优选，所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤荧光诊断试剂。
作为本发明的一种优选，所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤边界精准定位和/或术中导航的荧光显像试剂。
作为本发明的一种优选，所述的肿瘤选自肺癌、结肠癌、肝癌或乳腺癌。
作为本发明的一种优选，将TL-08多肽共价偶联荧光显像基团，得到荧光诊断试剂。
作为本发明的一种优选，所述荧光显像基团选自近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料选自MPA、IRDye800、IR820、Cy7.5、Cy7、ICG和Cy5.5中的一种或多种。
一种荧光分子探针，由本发明所述的肿瘤靶向多肽TL-08共价偶联荧光显像基团得到。
作为本发明的一种优选，所述荧光显像基团选自近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料选自MPA、IRDye800、IR820、Cy7.5、Cy7、ICG和Cy5.5中的一种或多种。
一种肿瘤诊断试剂盒，其特征在于包含所述的荧光分子探针。
本发明提供了TL-08多肽RRVPFGQPPY在制备肿瘤诊断试剂中的应用。
本发明与现有技术相比的有益效果为：
1、TL-08多肽RRVPFGQPPY能在体内特异性靶向识别多种恶性肿瘤，并具有高的肿瘤/正常组织信噪比，具有用于术中指导肿瘤精准切除的临床应用前景。
2、TL-08多肽RRVPFGQPPY由天然氨基酸组成，在体内代谢迅速且安全性高，具备临床转化应用前景。
附图说明
图1为荧光分子探针MPA-TL-08的化学结构；
图2为荧光分子探针MPA-TL-08的质谱图；
图3为制备的荧光化合物MPA-TL-08在荷瘤鼠体内的4h荧光成像图。其中A为肺癌A549荧光成像；B为结直肠癌HT29的荧光成像；C为肝癌HepG2荧光成像；D为三阴性乳腺癌MDA-MB-231的荧光成像；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。在本发明中，所述TL-08多肽RRVPFGQPPY由杭州固拓生物科技有限公司通过固相方法合成，近红外荧光染料MPA-COOH由发明人按照授权专利(专利号：CN101440282)所述方法合成。
实施例1
MPA-TL-08的合成
称取树脂，放入反应柱，加入适量的二氯甲烷(DCM)，微微鼓吹氮气10-30分钟，使树脂充分膨胀开来。抽掉DCM溶液，用DMF洗涤3遍，抽干。脱除Fmoc反应柱中加入20％的六氢吡啶DMF溶液，去保护5分钟一次，8分钟一次。反应结束后用DMF洗涤6遍。准确称取投料树脂摩尔数3倍的Fmoc-Tyr(tbu)-OH与O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，完全溶于DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)使羧基活化，然后将溶液加入反应柱进行反应，1h后检测，检测结构呈阳性即可。依次按照顺序从C端向N端偶联脱除Fmoc，直至偶联完最后一个氨基酸Fmoc-Arg-OH，然后脱除Fmoc后，再将目标树脂肽收缩，称重。
配制87.5％TFA+5％苯甲硫醚+2.5％乙二硫醇+2.5％苯酚+2.5％水的裂解液，在低温条件下，将裂解液缓慢加入树脂肽中，切割液体积按照粗肽树脂重量的7-8倍，缓慢搅拌2h后，抽滤得液体，加入冰乙醚搅拌，然后离心得固体，用乙醚洗涤三遍，抽干称重并且测定质荷比，确定分子量。采用高效液相色谱法进行纯化，纯化用色谱填料为10μm的反相C18，流动相系统为0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，采用梯度系统洗脱，循环进样纯化，取粗品溶液上样于色谱柱中，启动流动相洗脱，收集主峰蒸去乙腈后，得目的肽浓缩液，然后冻干经ESI-MS鉴定产物为目标多肽TL-08。
将2.0mgTL-08多肽纯品溶解在200μLDMF中，然后加入摩尔倍数为1.5倍摩尔量的近红外染料MPA-COOH，1.5倍摩尔量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)以及3倍摩尔量的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，室温避光反应1小时。反应完成后，将MPA-TL-08反应液通过制备色谱纯化，分离出纯度合格的液体，收集旋蒸冻干后经ESI-MS确证后为目标产物。
实施例2
制备的荧光造影剂MPA-TL-08在肺癌A549荷瘤鼠体内的荧光成像。
取制备好的荧光造影剂MPA-TL-08并配制成生理盐水溶液(100nmol/mL)，取0.1mL(约10nmol)分别注射于3只肺癌A549荷瘤鼠(体重约22克)尾静脉，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行光学信号采集。观察荧光化合物在乳腺癌荷瘤鼠体内的分布及在肿瘤中的靶向富集情况。4h结果见图3中的A，结果表明荧光造影剂MPA-TL-08能靶向肺癌A549。
实施例3
制备的荧光造影剂MPA-TL-08在结直肠癌HT29荷瘤鼠体内的荧光成像。
取制备好的荧光造影剂MPA-TL-08并配制成生理盐水溶液(100nmol/mL)，取0.1mL(约10nmol)分别注射于3只结直肠癌HT29荷瘤鼠(体重约22克)尾静脉，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行光学信号采集。观察荧光化合物在乳腺癌荷瘤鼠体内的分布及在肿瘤中的靶向富集情况。4h结果见图3中的B，结果表明荧光造影剂MPA-TL-08能靶向结直肠癌HT29。
实施例4
制备的荧光造影剂MPA-TL-08在肝癌HepG2荷瘤鼠体内的荧光成像。
取制备好的荧光造影剂MPA-TL-08并配制成生理盐水溶液(100nmol/mL)，取0.1mL(约10nmol)分别注射于3只肝癌HepG2荷瘤鼠(体重约22克)尾静脉，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行光学信号采集。观察荧光化合物在乳腺癌荷瘤鼠体内的分布及在肿瘤中的靶向富集情况。4h结果见图3中的C，结果表明荧光造影剂MPA-TL-08能靶向肝癌HepG2。
实施例5
制备的荧光造影剂MPA-TL-08在三阴性乳腺癌MDA-MB-231荷瘤鼠体内的荧光成像。
取制备好的荧光造影剂MPA-TL-08并配制成生理盐水溶液(100nmol/mL)，取0.1mL(约10nmol)分别注射于3只三阴性乳腺癌MDA-MB-231荷瘤鼠(体重约22克)尾静脉，并于给药后1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h进行光学信号采集。观察荧光化合物在乳腺癌荷瘤鼠体内的分布及在肿瘤中的靶向富集情况。4h结果见图3中的D，结果表明荧光造影剂MPA-CQ能靶向三阴性乳腺癌MDA-MB-231。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种肿瘤靶向多肽TL-08，其特征在于氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
2.权利要求1所述的肿瘤靶向多肽TL-08在制备肿瘤诊断试剂中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤荧光诊断试剂。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤诊断试剂为肿瘤边界精准定位和/或术中导航的荧光显像试剂。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤选自肺癌、结肠癌、肝癌或乳腺癌。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，将TL-08多肽共价偶联荧光显像基团，得到荧光诊断试剂。
7.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述荧光显像基团选自近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料选自MPA、IRDye800、IR820、Cy7.5、Cy7、ICG和Cy5.5中的一种或多种。
8.一种荧光分子探针，其特征在于权利要求所述的肿瘤靶向多肽TL-08共价偶联荧光显像基团得到。
9.根据权利要求8所述的荧光分子探针，其特征在于，所述荧光显像基团选自近红外一区荧光染料和/或近红外二区荧光染料，所述近红外一区荧光染料选自MPA、IRDye800、IR820、Cy7.5、Cy7、ICG和Cy5.5中的一种或多种。
10.一种肿瘤诊断试剂盒，其特征在于包含权利要求8或9所述的荧光分子探针。
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