CN116813584A - 一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆中间体N‑(2‑正丁基‑3‑(4‑卤代苯甲酰基)苯并呋喃‑5‑基)甲磺酰胺的的制备方法。本发明提供的盐酸决奈达隆中间体的制备方法操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高，且绿色环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸决奈达隆中间体N-(2-正丁基-3-(4-卤代苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺的制备方法。
背景技术
盐酸决奈达隆(dronedaronehydrochloride)，化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，CAS:141625-93-6，是一种新的抗心律失常药物，它由法国赛诺菲公司开发，在美国和欧盟注册，我国于2006年7月获准临床，主要用于治疗心律失常，能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。
关于盐酸决奈达隆的合成文献报道较多，其中专利EP2617718A1等将2-正丁基-5-苯并呋喃基甲磺酰胺与4-卤代苯甲酰氯等在Lewis酸的催化下反生Friedel-Crafts酰基化反应制得N-(2-正丁基-3-(4-卤代苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(I-1)，然后在CuI的催化下与3-(二丁基氨基)丙-1-醇经Ullmann反应制得决奈达隆，最后成盐制得盐酸决奈达隆，合成路线如下：
上述路线制备中间体I-1时采用的催化剂为含有金属离子的无水SnCl4、FeCl3、TiCl4或AlCl3等Lewis酸，①该系列催化剂活性高，反应剧烈，且重现性较差，需要严格控制加料温度以及催化剂加料方式；②该系列催化剂在操作时会产生大量酸雾，在后处理后会产生大量金属盐固体废弃物以及含金属离子的废液，对环境造成极大的污染；③Friedel-Crafts酰基化反应制备相关产品时会产生多种异位酰化杂质，需要反复精制提纯，使得操作繁琐，总收率降低。
基于上述制备N-(2-正丁基-3-(4-卤代苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(I-1)时存在的技术问题，研究寻找一条操作过程安全、简便，产品收率高、纯度高的生产盐酸决奈达隆中间体I-1的工艺路线，以保证盐酸决奈达隆的生产、市场供应和质量问题仍是目前需要解决的问题之一。
发明内容
针对目前现有技术中盐酸决奈达隆中间体N-(2-正丁基-3-(4-卤代苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺(I-1)的制备存在的诸多问题，本发明提供了一种盐酸决奈达隆中间体I-1的高效、简便的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
本发明第一个方面，提供了一种盐酸决奈达隆中间体I-1的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中R为H，C1～6烷基，-C6H5，-p-C6H4CH3，-CH2C6H5；X为卤素。
所述制备方法具体包括如下步骤：将碘、锌加入有机溶剂1中，搅拌，加入SM-1，控温T1反应，反应完毕，然后将反应液降至室温，加入有机溶剂2、SM-2和催化剂，继续控温T2反应，反应完毕后，经后处理制得目标产品I-1。
优选的，所述T1为65～100℃；
进一步优选的，所述T1为70～75℃。
优选的，所述SM-1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.02～0.1：1.2～1.8。
进一步优选的，所述SM-1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.05：1.5。
优选的，所述锌为锌粉、锌屑；其中特别优选锌粉。
优选的，所述有机溶剂1选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯基脲中的一种或多种。
优选的，所述SM-1与SM-2的投料摩尔比为1：1.2～1.6。
进一步优选的，所述SM-1与SM-2的投料摩尔比为1：1.4。
优选的，所述SM-1与催化剂的投料摩尔比为1：2％～10％。
进一步优选的，所述SM-1与催化剂的投料摩尔比为1：5％。
优选的，所述的SM-2为4-氟苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-氟苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-氯苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-氯苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-溴苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-溴苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-碘苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-碘苯甲酸-(S)-硫代乙酯中的一种。
优选的，所述T2为15～50℃；
进一步优选的，所述T2为40～50℃。
优选的，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种。
优选的，所述有机溶剂2选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述反应在惰性气体保护下进行。
进一步优选的，所述惰性气体为氩气、氮气中的一种或其组合；其中特别优选氩气。
在一优选方案中，所述的后处理步骤为：将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入稀盐酸中淬灭，有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干即为目标产品I-1。
优选的，所述的稀盐酸为0.5～2mol/L，其中特别优选1mol/L。
优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的合成盐酸决奈达隆中间体的新路线，该路线简便高效，所得产品收率及纯度均较高，且绿色环保，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，然后加入甲苯(300ml)、4-氟苯甲酸-(S)-硫代甲酯(23.83g)和Pd(dppf)Cl2(3.66g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氟苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率87.4％，HPLC纯度99.87％。
实施例2
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入四氢呋喃(300ml)、4-氟苯甲酸-(S)-硫代乙酯(22.11g)和Pd(dppf)Cl2(1.46g)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，氯仿(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氟苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率80.3％，HPLC纯度99.80％。
实施例3
氩气保护条件下，将碘(0.76g)、锌粉(11.11g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入甲苯(300ml)、4-氟苯甲酸-(S)-硫代丙酯(29.74g)和Pd(PPh3)2Cl2(5.62g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氟苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率84.0％，HPLC纯度99.84％。
实施例4
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温55～60℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，然后加入甲苯(300ml)、4-氟苯甲酸-(S)-硫代甲酯(23.83g)和Pd(dppf)Cl2(3.66g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氟苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率70.2％，HPLC纯度98.69％。
实施例5
氩气保护条件下，将碘(1.90g)、锌粉(14.71g)加入N,N-二甲基乙酰胺(350ml)中，搅拌，加入SM-1(51.93g)，控温70～75℃反应，经检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入甲苯(300ml)、4-氯苯甲酸-(S)-硫代甲酯(56.00g)和Pd(dppf)Cl2(5.49g)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，乙酸乙酯(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氯苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率76.5％，HPLC纯度99.72％。
实施例6
氩气保护条件下，将碘(1.90g)、锌屑(14.71g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(51.93g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入四氢呋喃(300ml)、4-氯苯甲酸-(S)-硫代乙酯(48.16g)和Pd(dppf)Cl2(10.98g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，甲基叔丁基醚(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氯苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率79.1％，HPLC纯度99.75％。
实施例7
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基甲酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，然后加入甲苯(300ml)、4-氯苯甲酸-(S)-硫代甲酯(26.13g)和Pd(dppf)Cl2(3.66g)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氯苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率86.5％，HPLC纯度99.82％。
实施例8
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温80～85℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，然后加入甲苯(300ml)、4-氯苯甲酸-(S)-硫代甲酯(26.13g)和Pd(dppf)Cl2(3.66g)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-氯苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率77.4％，HPLC纯度99.75％。
实施例9
氩气保护条件下，将碘(1.02g)、锌粉(15.69g)加入N-甲基吡咯烷酮(500ml)中，搅拌，加入SM-1(69.25g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入甲苯(400ml)、4-碘苯甲酸-(S)-硫代乙酯(81.80g)和Pd(dppf)Cl2(7.32g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-碘苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率81.6％，HPLC纯度99.74％。
实施例10
氩气保护条件下，将碘(2.54g)、锌粉(19.61g)加入N,N-二甲基乙酰胺(500ml)中，搅拌，加入SM-1(69.25g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入甲苯(400ml)、4-碘苯甲酸-(S)-硫代甲酯(77.87g)和Pd(dppf)Cl2(7.32g)，继续控温25～30℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-碘苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率72.2％，HPLC纯度97.36％。
实施例11
氩气保护条件下，将碘(2.54g)、锌粉(19.61g)加入N,N-二甲基甲酰胺(500ml)中，搅拌，加入SM-1(69.25g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入甲苯(400ml)、4-碘苯甲酸-(S)-硫代甲酯(77.87g)和Pd(dppf)Cl2(7.32g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-碘苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率86.3％，HPLC纯度99.81％。
实施例12
氮气保护条件下，将碘(5.08g)、锌粉(16.34g)加入N,N-二甲基丙烯基脲(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入二氯甲烷(300ml)、4-溴苯甲酸-(S)-硫代甲酯(32.36g)和Pd(dppf)Cl2(3.66g)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，氯仿(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-溴苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率74.6％，HPLC纯度99.69％。
实施例13
氩气保护条件下，将碘(2.54g)、锌粉(11.77g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，加入氯仿(300ml)、4-溴苯甲酸-(S)-硫代乙酯(34.32g)和Pd(PPh3)4(5.78g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，将反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入2mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-溴苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率83.1％，HPLC纯度99.80％。
实施例14
氩气保护条件下，将碘(1.27g)、锌粉(9.81g)加入N,N-二甲基乙酰胺(300ml)中，搅拌，加入SM-1(34.62g)，控温70～75℃反应，检测反应完毕后，将反应液降至室温，然后加入甲苯(300ml)、4-溴苯甲酸-(S)-硫代乙酯(34.32g)和Pd2(dba)3(4.58g)，继续控温45～50℃反应，经检测反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液倾入1mol/L的稀盐酸(3L)中淬灭，二氯甲烷(1000ml×3)提取，饱和食盐水(1000ml×2)洗涤，有机相减压浓缩至干即为N-(2-正丁基-3-(4-溴苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺，收率76.3％，HPLC纯度99.76％。
Claims (10)
1.一种盐酸决奈达隆中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
其中R为H，C1～6烷基，-C6H5，-p-C6H4CH3，-CH2C6H5；X为卤素。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：将碘、锌加入有机溶剂1中，搅拌，加入SM-1，控温T1反应，反应完毕，将反应液降至室温，然后加入有机溶剂2、SM-2和催化剂，继续控温T2反应，反应完毕后，经后处理制得目标产品I-1。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述T1为65～100℃；优选70～75℃。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述SM-1与碘、锌的投料摩尔比为1：0.02～0.1：1.2～1.8。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂1选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯基脲中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述SM-1与催化剂的投料摩尔比为1：2％～10％。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述T2为15～50℃；优选40～50℃。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2中的一种。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂2选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-2选自4-氟苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-氟苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-氯苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-氯苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-溴苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-溴苯甲酸-(S)-硫代乙酯、4-碘苯甲酸-(S)-硫代甲酯、4-碘苯甲酸-(S)-硫代乙酯中的一种。
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2022
- 2022-03-21 CN CN202210320836.4A patent/CN116813584A/zh active Pending
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