CN116813381A - 一种生物陶瓷表面生物活性涂层及其制备方法 - Google Patents
一种生物陶瓷表面生物活性涂层及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，将生物陶瓷表面改性并接枝苯硼酸或N,N‑双(2‑羟乙基)基团，进一步根据硼氮配位的的原则与含有对应苯硼酸或N,N‑双(2‑羟乙基)活性基团的双键改性聚合物水溶液反应，结合光交联固化的方法，构建生物陶瓷表面生物活性涂层。本发明构建的生物活性涂层，有效提高生物陶瓷的生物活性，同时利用双键交联增强的方式，解决了硼氮配位化合物的生物稳定性差的问题，使发明的生物活性涂层具有长期的生物稳定性、微环境响应性以及长效缓释多重药物的能力。
Description
技术领域
本发明属于陶瓷表面改性技术领域，具体地说，涉及一种生物陶瓷表面生物活性涂层及其制备方法。
背景技术
生物陶瓷因其良好生物相容性在骨植入物领域得到了广泛应用，但其生物活性功能有限。通过陶瓷表面涂层技术可以有效扩充生物陶瓷的应用领域并提高其使用效果。
由于骨缺损成因复杂，某些缺损部位生物微环境对骨植入物的要求较高，传统的生物陶瓷不能有效满足应用需求。由于生物陶瓷需要高温成型，无法原位添加生物活性成分。因此，通过陶瓷表面改性技术在生物陶瓷表面引入具有多响应的硼酸酯-双键生物活性涂层，通过本征调控或药物递送的方式，响应并改善缺损处的特殊微环境，是解决这一问题的可靠手段。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题在于提供一种解决了生物陶瓷表面涂层的稳定性和活性成分的温和和高效负载问题的生物陶瓷表面生物活性涂层及其制备方法，其先进性和创新型在于发展了高稳定性表面后处理技术，能够动态调控病理微环境，为实现场响应和药物协同治疗提供了可靠方案。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：
一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S1，对制备好的生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，室温反应0.25~24h，获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的苯硼酸分子或含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，溶液的溶质为质量比1~50%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应0.25~24h，获得苯硼酸改性生物陶瓷或N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；
S3，将苯硼酸改性生物陶瓷浸泡在含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中或将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，溶液的溶质为质量比1~50%wt，进行震荡反应0.25~24h，获得硼氮内配位涂层，随后经过离心后对硼氮内配位涂层进行10~1200s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
具体的，所述步骤S3中的双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物由N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、N,N-双(2-羟乙基)-1,3-二氨基丙烷、N,N双(2-羟乙基)对苯二胺中的任一种与双键改性硫酸软骨素、双键改性透明质酸、双键改性明胶、双键改性海藻酸钠、双键改性聚谷氨酸、双键改性羧甲基纤维素、双键改性聚甲基丙烯酸中的任一种通过酰胺化反应得到；或由N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸、N,N-双(2-羟乙基)-4-氨基丁酸中的任一种与双键改性壳聚糖、双键改性明胶、双键改性聚乙二醇、双键改性聚丙烯酰胺中的任一种通过酰胺化或酯化反应得到。
具体的，所述步骤S3中的双键及苯硼酸改性聚合物由4-(2-氨基乙基)苯基硼酸、4-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸中的任一种与双键改性硫酸软骨素、双键改性透明质酸、双键改性明胶、双键改性海藻酸钠、双键改性聚谷氨酸、双键改性羧甲基纤维素、双键改性聚甲基丙烯酸中的任一种通过酰胺化反应得到；或由3-羧基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-(2-羧基乙基)苯基硼酸中的任一种与双键改性壳聚糖、双键改性明胶、双键改性聚乙二醇、双键改性聚丙烯酰胺中的任一种通过酰胺化或酯化反应得到。
具体的，所述步骤S1中的硅烷偶联剂为氨基硅烷偶联剂，由γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷中的至少一种组合而成。
具体的，所述步骤S2中的含有羧基的苯硼酸分子为3-羧基苯硼酸，4-羧基苯硼酸，4-(2-羧基乙基)苯基硼酸中的至少一种组合而成。
具体的，所述步骤S2中的含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子为N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸、N,N-双(2-羟乙基)-4-氨基丁酸中的至少一种组合而成。
具体的，所述步骤S2中含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液或含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中均含有光引发剂，所述光引发剂的含量为质量比0.01~10%wt。
具体的，所述生物陶瓷主体的成分包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙、磷酸三镁、氧化锆、氧化铝、白磷钙石、磷酸四钙、磷酸八钙中的至少一种组合制备而成，所述生物陶瓷主体通过挤出式3D打印、光固化3D打印、注浆成型、模压成型的其中至少一种工艺成型后再经过烧结而制成。
优选的，在所述步骤S3的含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中加入质量比3%wt的负载药物，可获得负载了药物且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明解决上述技术问题的另一技术方案为：
一种生物陶瓷表面生物活性涂层，由上述的制备方法制备而成。
本发明具有以下有益效果：利用硅烷偶联剂与生物陶瓷表面，通过水解反应与陶瓷表面羟基作用，在无机有机界面形成稳定键合，形成活性氨基位点，解决了烧结生物陶瓷表面缺乏高活性基团的问题。然后，将含有羧基的苯硼酸分子或含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子通过酰胺化反应接枝到氨基改性生物陶瓷的表面。最后，只需遵守苯硼酸与N,N-双(2-羟乙基)对应的原则选取响应的双键改性聚合物分子，即可通过硼氮配位结合光固化交联的方法构建可以稳定存在的生物活性涂层，方法灵活性，工艺流程稳定，成功率高。本发明构建的生物活性涂层，以具有良好生物活性、多条件（酸性、碱性、活性氧、葡萄糖）响应性的硼氮配位化合物为基础，能够灵活应对复杂的体内微环境，)，适用于炎症、肿瘤与糖尿病等微环境的响应性药物释放，同时利用双键交联增强的方法，解决了硼氮配位的化合物生物稳定性差、降解迅速的问题，使发明的生物活性涂层兼具长期的生物稳定性，微环境响应性以及长效缓释多重药物的能力。
本发明方法原理明确，操作方法简单，易于实现大规模生产，能够适配目前的大部分生物陶瓷材料。此外，目前3D打印/增材制造生物陶瓷前景广阔，市场的占有率和普及率逐渐提高，传统的气相沉积，喷涂等表面改性方式不能深入、覆盖所有结构表面，而本发明不受材料形貌结构的限制，可以灵活负载在具有特殊设计或个性化定制的复杂结构的生物陶瓷表面，优势显著
附图说明
图1为本发明表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷的SEM图像。
图2为本发明负载药物的在不同温度下药物缓释效果图。
图3为本发明负载药物的在不同PH值下药物缓释效果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
本发明实施例1的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性壳聚糖原料溶解于2M的4-(2-羧基乙基)苯基硼酸水溶液中，使改性壳聚糖的浓度为20wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及苯硼酸改性壳聚糖；紧接着以初步双键及苯硼酸改性壳聚糖为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及苯硼酸改性壳聚糖，为本实施例所需使用的含有双键及苯硼酸改性聚合物。具体的，双键及苯硼酸改性聚合物由4-(2-氨基乙基)苯基硼酸、4-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸中的任一种与双键改性硫酸软骨素、双键改性透明质酸、双键改性明胶、双键改性海藻酸钠、双键改性聚谷氨酸、双键改性羧甲基纤维素、双键改性聚甲基丙烯酸中的任一种通过酰胺化反应得到；或由3-羧基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-(2-羧基乙基)苯基硼酸中的任一种与双键改性壳聚糖、双键改性明胶、双键改性聚乙二醇、双键改性聚丙烯酰胺中的任一种通过酰胺化或酯化反应得到。更优选的，为提高改性接枝率，单次接枝反应产物可以纯化后作为原料，重复接枝反应步骤，以提高产物的接枝率。
S1，对使用3D打印方法制备好的氧化铝生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的γ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；优选的，所述生物陶瓷主体通过挤出式3D打印、光固化3D打印、注浆成型、模压成型的其中至少一种工艺成型后再经过烧结而制成。优选的，硅烷偶联剂为氨基硅烷偶联剂，由γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷中的至少一种组合而成，因经过烧结后的生物陶瓷表面缺乏可供反应的活性基团，故选用上述硅烷偶联剂的目的在于，活化生物陶瓷表面，引入具有反应活性的氨基。
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，本实施例中含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液为N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比30%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，洗涤后获得N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；本发明设计的生物活性涂层是基于N,N-双(2-羟乙基)与苯硼酸的配位作结合双键光固化交联形成的，只需确保，陶瓷表面活性基团与后续双键改性聚合物中分别含有N,N-双(2-羟乙基)基团与苯硼酸基团。
S3，将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比30%wt双键及苯硼酸改性壳聚糖与质量比3%wt光引发剂，进行震荡反应4h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行600s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷，其SEM图像如图1所示。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例2的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性羧甲基纤维素原料溶解于1M的N ,N-双(2-羟乙基)-1 ,3-二氨基丙烷水溶液中，使改性羧甲基纤维素的浓度为10wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及N ,N-双(2-羟乙基)改性羧甲基纤维素；紧接着以初步双键及N,N-双(2-羟乙基)改性羧甲基纤维素为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及N ,N-双(2-羟乙基)改性羧甲基纤维素。
S1，对使用3D打印方法制备好的氧化铝生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的苯硼酸分子的溶液中，本实施例中含有羧基的苯硼酸分子的溶液为3-羧基苯硼酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比20%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，获得苯硼酸改性生物陶瓷；
S3，将苯硼酸改性生物陶瓷浸泡在含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比35%wt双键及N ,N-双(2-羟乙基)改性羧甲基纤维素与质量比2%wt光引发剂，进行震荡反应2h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行450s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例3的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性明胶原料溶解于2M的4-氨基苯硼酸水溶液中，使改性明胶的浓度为20wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及4-氨基苯硼酸改性明胶；紧接着以初步初步双键及4-氨基苯硼酸改性明胶为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及4-氨基苯硼酸改性明胶，为本实施例所需使用的含有双键及苯硼酸改性聚合物。
S1，对使用3D打印方法制备好的羟基磷灰石生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的γ-氨丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，本实施例中含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液为N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比15%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，洗涤后获得N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；
S3，将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比20%wt双键及4-氨基苯硼酸改性明胶与质量比1.5%wt光引发剂，进行震荡反应3h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行300s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例4的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性透明质酸原料溶解于1M的N,N-双(2-羟乙基) 对苯二胺水溶液中，使改性透明质酸的浓度为10wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及N,N-双(2-羟乙基) 对苯二胺改性透明质酸；紧接着以初步双键及N,N-双(2-羟乙基) 对苯二胺改性透明质酸为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及N,N-双(2-羟乙基) 对苯二胺改性透明质酸。
S1，对使用3D打印方法制备好的羟基磷灰石生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的γ-氨丙基三甲氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的苯硼酸分子的溶液中，本实施例中含有羧基的苯硼酸分子的溶液为4-(2-羧基乙基)苯基硼酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比10%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，获得苯硼酸改性生物陶瓷；
S3，将苯硼酸改性生物陶瓷浸泡在含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比35%wt双键及N ,N-双(2-羟乙基) 对苯二胺改性透明质酸与质量比1%wt光引发剂，进行震荡反应3h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行500s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例5的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性海藻酸钠原料溶解于2M的3-氨基苯硼酸水溶液中，使改性海藻酸钠的浓度为20wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及3-氨基苯硼酸改性海藻酸钠；紧接着以初步双键及3-氨基苯硼酸改性海藻酸钠为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及3-氨基苯硼酸改性海藻酸钠，为本实施例所需使用的含有双键及苯硼酸改性聚合物。
S1，对使用3D打印方法制备好的β-磷酸三钙生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，本实施例中含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液为N,N-双(2-羟乙基)-4-氨基丁酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比20%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，洗涤后获得N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；
S3，将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比10%wt双键及3-氨基苯硼酸改性海藻酸钠与质量比0.5%wt光引发剂，进行震荡反应2h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行600s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例6的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取的双键改性明胶原料溶解于2M的N,N-双(2-羟乙基) 氨基乙酸水溶液中，使改性明胶原料的浓度为20wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸改性明胶；紧接着以初步双键及N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸改性明胶为原料，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸改性明胶。
S1，对使用3D打印方法制备好的β-磷酸三钙生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的苯硼酸分子的溶液中，本实施例中含有羧基的苯硼酸分子的溶液为4-羧基苯硼酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比20%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，获得苯硼酸改性生物陶瓷；
S3，将苯硼酸改性生物陶瓷浸泡在含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比30%wt双键及N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸改性明胶与质量比1%wt光引发剂，进行震荡反应1h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行300s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
本发明实施例7的一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，包括如下步骤：
S0，取双键改性透明质酸原料溶解于1M的4-(2-羧基乙基)苯基硼酸水溶液中，使改性透明质酸的浓度为10wt%，在EDC/NHS体系下催化反应24h，并透析72h，冻干获得初步双键及4-(2-羧基乙基)苯基硼酸改性透明质酸；紧接着以初步双键及4-(2-羧基乙基)苯基硼酸改性透明质酸，重复上述步骤获得充分接枝改性的双键及苯硼酸改性壳聚糖，为本实施例所需使用的含有双键及4-(2-羧基乙基)苯基硼酸改性透明质酸。
S1，对使用3D打印方法制备好的氧化铝生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，本实施例中，硅烷偶联剂溶液为质量比20%wt的γ-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液，室温反应24h，洗涤后获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，本实施例中含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液为N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸的甲醇溶液，溶液的溶质为质量比15%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应24h，洗涤后获得N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；
S3，将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，本实施例中水溶液内成分包括质量比10%wt双键及4-(2-羧基乙基)苯基硼酸改性透明质酸与质量比1%wt光引发剂，进行震荡反应4h，获得硼氮内配位涂层；随后取出样品放入离心机中进行离心，去除表面未反应的水溶液，随后对硼氮内配位涂层进行400s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
优选的，在本实施例S3步骤中的水溶液内添加入质量比3%wt万古霉素，即可直接制备出负载了万古霉素且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
由于生物活性涂层植入体内后会引起新生组织附着、沉积，因此通过体外模拟实验，利用失重测量法对实施例1~7获得的生物活性涂层的稳定性进行测试，以表征发明的具体测试方法如下：
将实施例1~7获得的表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷充分干燥后，通过热失重法（TGA）测定生物活性涂层的初始质量M0，通过将具有生物活性涂层的生物陶瓷震荡、浸泡在37℃模拟体液中3、7、14、21天后，充分干燥并通过TGA测定其剩余质量M3，M7，M14，M21。
稳定性（%）=100*（M0-M天数）/M0
实验结果如下表所示：
| 3天 | 7天 | 14天 | 21天 | |
| 实施例1 | 98.7±1.3 | 94.4±0.7 | 90.1±2.2 | 80.5±1.4 |
| 实施例2 | 97.3±2.1 | 94.0±1.3 | 87.3±2.0 | 79.2±2.2 |
| 实施例3 | 99.3±0.6 | 95.7±3.2 | 89.4±1.4 | 81.8±3.0 |
| 实施例4 | 96.4±3.5 | 93.2±2.7 | 84.3±1.7 | 75.2±3.3 |
| 实施例5 | 95.4±1.7 | 91.1±0.4 | 81.3±1.3 | 70.2±2.8 |
| 实施例6 | 98.6±2.0 | 95.4±2.8 | 90.7±3.4 | 85.3±2.6 |
| 实施例7 | 94.2±3.3 | 90.8±1.2 | 80.1±4.2 | 73.2±3.8 |
由上表可知，所有的涂层在前7天均能保证90%以上的稳定存在，且21天时所有涂层依然能维持70%以上的稳定性，可以认为本发明制备的生物活性涂层具有较高的稳定性。
此外，为表征生物活性涂层对生物陶瓷性能的提升，考虑到生物陶瓷的主要用途为骨缺损修复填充，因此设计将实施例1~7获得的具有生物活性涂层的生物陶瓷与小鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）共培养，使BMSCs细胞在生物陶瓷表面生长，通过CCK8法在1，3，5天测定BMSCs的细胞增值率，具体方法如下：
以未进行表面活性图层构建的生物陶瓷作为控制组，其1，3，5天的细胞存活率为n0-1，n0-3，n0-5，而实施例1，3，5天存活率记为n1，n2，n3。
细胞增殖率（%）=100*n天数/n0-天数
实验结果如下表所示：
| 1天 | 3天 | 5天 | |
| 实施例1 | 135.7±8.2 | 140.6±7.7 | 131.1±9.1 |
| 实施例2 | 121.8±5.3 | 124.9±5.9 | 133.3±7.8 |
| 实施例3 | 143.3±11.6 | 158.7±9.2 | 147.2±9.3 |
| 实施例4 | 187.4±7.7 | 193.2±12.8 | 179.4±17.3 |
| 实施例5 | 161.6±17.4 | 160.7±12.0 | 149.3±9.4 |
| 实施例6 | 158.3±12.1 | 135.4±18.7 | 145.8±13.6 |
| 实施例7 | 174.5±8.4 | 180.7±9.2 | 189.3±14.3 |
由上表可知所有实施例在1，3，5天的细胞增值率均远大于空白对照组，可以说明本发明制备的生物活性涂层能够显著提升生物陶瓷的生物活性。
最后，为体现本发明负载药物的能力，这里选取水溶性药物万古霉素作为模型药，在实施例1~7中均体现了药物负载流程。必须指出，此处选取的模型药仅在于体现所发明生物活性涂层的功能性，不起到限制所发明涂层性能的作用，除本实施例以外其它的隶属于本发明的其它功能，仍应属于本专利的保护范围之内。
根据本发明设计的基于硼氮配位及双键交联的生物活性应具有pH，温度，葡萄糖等响应性，此处以实施例3，5为例，分别研究所发明图层对药物的缓释性及微环境响应性。
1）温度响应性
实施例3所制备的负载了万古霉素的具有生物活性涂层的羟基磷灰石生物陶瓷，在PBS缓冲溶液中进行模拟模型药释放释放实验，使用紫外分光光度法记录万古霉素的释放浓度，共设置两组实验，一组于室温25℃，另组于37.5℃，记录1，3，7，14天的药物缓释曲线，如图2所示。
2）pH响应性
将实施例5所制备的负载了万古霉素的具有生物活性涂层的β-磷酸三钙生物陶瓷，在去离子水中进行模拟模型药释放释放实验，使用紫外分光光度法记录万古霉素的释放浓度，共设置两组实验，一组pH为中性，另组pH为2，记录1，3，7，14天的药物缓释曲线，如图3所示。
实验结果均显示出显著的微环境响应性，且能够保持长效的药物存留及缓释能力，说明本发明设计策略有效的保留了硼氮配位化合物的多条件响应能力。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，对制备好的生物陶瓷主体悬吊于反应容器内并浸入硅烷偶联剂溶液中进行表面接枝反应，室温反应0.25~24h，获得氨基改性生物陶瓷；
S2，将氨基改性生物陶瓷浸泡在含有羧基的苯硼酸分子或含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子的溶液中，溶液的溶质为质量比1~50%wt，随后在EDC/DMAP体系下进行催化反应，反应0.25~24h，获得苯硼酸改性生物陶瓷或N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷；
S3，将苯硼酸改性生物陶瓷浸泡在含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中或将N,N-双(2-羟乙基)改性生物陶瓷浸泡在含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中，溶液的溶质为质量比1~50%wt，进行震荡反应0.25~24h，获得硼氮内配位涂层，随后经过离心后对硼氮内配位涂层进行10~1200s的光照聚合反应引发双键聚合获得表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
2.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中的双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物由N,N-双(2-羟乙基)乙二胺、N,N-双(2-羟乙基)-1,3-二氨基丙烷、N,N双(2-羟乙基)对苯二胺中的任一种与双键改性硫酸软骨素、双键改性透明质酸、双键改性明胶、双键改性海藻酸钠、双键改性聚谷氨酸、双键改性羧甲基纤维素、双键改性聚甲基丙烯酸中的任一种通过酰胺化反应得到；或由N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸、N,N-双(2-羟乙基)-4-氨基丁酸中的任一种与双键改性壳聚糖、双键改性明胶、双键改性聚乙二醇、双键改性聚丙烯酰胺中的任一种通过酰胺化或酯化反应得到。
3.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中的双键及苯硼酸改性聚合物由4-(2-氨基乙基)苯基硼酸、4-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸中的任一种与双键改性硫酸软骨素、双键改性透明质酸、双键改性明胶、双键改性海藻酸钠、双键改性聚谷氨酸、双键改性羧甲基纤维素、双键改性聚甲基丙烯酸中的任一种通过酰胺化反应得到；或由3-羧基苯硼酸、4-羧基苯硼酸、4-(2-羧基乙基)苯基硼酸中的任一种与双键改性壳聚糖、双键改性明胶、双键改性聚乙二醇、双键改性聚丙烯酰胺中的任一种通过酰胺化或酯化反应得到。
4.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的硅烷偶联剂为氨基硅烷偶联剂，由γ-氨丙基三乙氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、γ-氨丙基三甲氧基硅烷、N-(β-氨乙基-γ-氨丙基)甲基二甲氧基硅烷中的至少一种组合而成。
5.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的含有羧基的苯硼酸分子为3-羧基苯硼酸，4-羧基苯硼酸，4-(2-羧基乙基)苯基硼酸中的至少一种组合而成。
6.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中的含有羧基的N,N-双(2-羟乙基)分子为N,N-双(2-羟乙基)氨基乙酸、N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基丙酸、N,N-双(2-羟乙基)-4-氨基丁酸中的至少一种组合而成。
7.根据权利要求1所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液或含有双键及苯硼酸改性聚合物的水溶液中均含有光引发剂，所述光引发剂的含量为质量比0.01~10%wt。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：所述生物陶瓷主体的成分包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙、磷酸三镁、氧化锆、氧化铝、白磷钙石、磷酸四钙、磷酸八钙中的至少一种组合制备而成，所述生物陶瓷主体通过挤出式3D打印、光固化3D打印、注浆成型、模压成型的其中至少一种工艺成型后再经过烧结而制成。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的生物陶瓷表面生物活性涂层的制备方法，其特征在于：在所述步骤S3的含有双键及N,N-双(2-羟乙基)改性聚合物的水溶液中加入质量比3%wt的负载药物，可获得负载了药物且表面涂覆有生物活性涂层的生物陶瓷。
10.一种生物陶瓷表面生物活性涂层，其特征在于：由权利要求1-9任意一项所述的制备方法制备而成。
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