CN116782890A - 涂有含辣椒素的硅凝胶的贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在基材上涂覆有含辣椒素的硅凝胶的贴剂，其中辣椒素在皮肤上的递送量为0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积。这种贴剂具有平衡的优异的硅凝胶粘附强度和皮肤上的舒适感。此外，本发明还涉及辣椒素在贴剂中用于平衡硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感的用途，以及制备具有含辣椒素的硅凝胶的贴剂的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种涂覆有含辣椒素的硅凝胶的贴剂及其制备方法。
背景技术
许多人患有神经性疼痛，并且它对生活质量具有破坏性的影响。神经性疼痛的原因是高度多样化的，包括潜伏病毒的再激活、神经的直接创伤、糖尿病和HIV感染和治疗。
辣椒素、其衍生物和类似物(或所谓的“类辣椒素(capsaicinoids)”)很久之前就已被发现可用于疼痛缓解。辣椒素(辣椒中的刺激性成分)可激活在皮肤感受伤害的感觉神经纤维中表达的香草素受体(TRPV1)，导致剧烈的灼痛感觉，随后延长这些伤害感受器的功能。
例如，US5762963提供了用于口服递送暂时增加浓度的辣椒素或类辣椒素的方法和组合物。其中提供的组合物包括分散在固体载体材料如棒棒糖中的一种或多种辣椒素。尽管口服辣椒素制剂提供疼痛缓解，但通常存在与口服施用辣椒素或类辣椒素相关的不可避免的灼热和恶心。此外，辣椒素或类辣椒素的口服递送或口服递送是有限且不方便的。
已经研发了各种其它的辣椒素的递送形式。一个最常用的负载辣椒素的体系是基于有机硅PSA或橡胶或硅凝胶的自粘基质。在CN 105687125A中，公开了辣椒素可以直接加入到基于聚二甲基硅氧烷的混合物中，该混合物可以直接施用于皮肤上。
考虑到患者的服从性和便利性，用载有辣椒素的硅凝胶涂覆的治疗贴剂是合适的。WO 2005102403和WO 2008057155提供了用于粘附透皮药物递送装置的硅凝胶，其包含羟基官能硅氧烷树脂以改善粘附强度。
然而，当在主要基于PSA、硅凝胶或天然橡胶粘合剂体系(通常是溶剂型)的贴剂中使用辣椒素时，粘附强度通常很大，以致于患者的皮肤或待粘附的物体在移除时可能损坏并导致患者疼痛。另外它们通常在皮肤温度下表现出冷流动性，这导致患者身体非常不舒服。因此持续需要改进PSA、硅凝胶或天然橡胶，尤其是在贴剂应用中针对上述缺点的硅凝胶。
发明概述
本申请的发明人惊奇地发现，通过辣椒素的递送量测量的辣椒素从贴剂到皮肤上的经皮给药的动态过程将影响硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感。因此，上述任务可以通过控制辣椒素在皮肤上的递送量来解决。更具体地，如果在贴剂中的辣椒素的递送量可以控制在0.01至0.145g/m2皮肤面积的范围内，则将实现适度粘附强度与皮肤上的舒适感之间的平衡。
在整个申请中使用的术语“递送量”是指从贴剂进入皮肤的药物活性物质(例如本文所用的辣椒素)的经皮给药量。递送量可以定义为相对于贴剂接触的每单位面积皮肤添加的活性物质的量。例如，辣椒素递送量可以根据以下等式计算：
辣椒素递送量(g/m2)＝辣椒素量(％)*涂布重量(g/m2)/100。
因此，本发明涉及在基材上涂覆有含辣椒素的硅凝胶的贴剂，其中辣椒素在皮肤上的递送量在0.01至0.145g/m2的范围内。在有益的实施方案中，涂覆有辣椒素的硅凝胶在皮肤上的涂布重量为100g/m2至500g/m2，例如120至400g/m2或150至220g/m2。
另一方面，本发明涉及辣椒素在贴剂中用于平衡硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感的用途。
另一方面，本发明涉及制备具有含辣椒素的硅凝胶的贴剂的方法。
发明详述
如上所述，本发明涉及在基材上涂覆有含辣椒素的硅凝胶的贴剂。
本文所用的术语“贴剂”是能够通过经皮方式递送药物或活性物质的医疗器械，并且通常是指在医学上通常用于覆盖人或动物皮肤上的伤口或修复皮肤上的缺陷的一片材料，特别是外用贴剂或经皮贴剂。其通常通过在基材上涂覆、展开或分布药物活性物质或负载有这些活性物质的载体或介质制备。用活性物质负载的载体或介质具有适用于涂覆、展开或分布的稠度。可用于贴剂的基材是医疗器械领域的技术人员熟知的，并且其通常可以是连续的、不连续的或多孔的。基材可以是贴片的背衬层。基材的有用实例包括热塑性、发泡或穿孔的塑料膜，例如(发泡)聚氨酯膜、热塑性聚氨酯膜或PET膜、非织造织物、针织物、纤维网络或牛皮纸和棉布等；优选非织造织物、聚氨酯膜、牛皮纸和棉布。
除了基材和涂覆在其上的载有药物活性物质的载体或介质(例如硅凝胶)之外，贴剂还可以包含布置在与基材相对的载体或介质(例如硅凝胶)的表面上的离型膜，以便在制备、运输和储存期间防止例如硅凝胶的污染。离型膜在施用到皮肤上之前会被剥离。
本申请中所用的辣椒素是众所周知的，不仅指纯辣椒素粉末，而且指各种形式的辣椒素及其衍生物和类似物(或类辣椒素)及其混合物。辣椒素也称为8-甲基-N-香草基-反式-6-壬烯酰胺或(6E)-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺，并具有以下化学结构：
除了辣椒素，存在多种辣椒素类似物和衍生物，其也可用于本发明并且包括在本文所用的“辣椒素”的范围内。辣椒素及其衍生物和类似物的示例性形式包括但不限于N-香草基烷二烯酰胺、N-香草基-烷二烯基、N-香草基-顺式-单不饱和链烯酰胺、辣椒碱、二氢辣椒素、降氢辣椒碱(norhydrocapsaicin)、降二氢辣椒碱(nordihydrocapsaicin)、高辣椒碱和高二氢辣椒碱以及来自辣椒属水果的天然提取的辣椒素油树脂，所述天然提取的辣椒素油树脂具有0.5重量％至90重量％，例如5重量％至70重量％的不同辣椒素浓度，基于提取产物的总重量计。
因此，术语“含辣椒素的硅凝胶”是指含有辣椒素、可具有疼痛缓解功能的所有形式的辣椒素类似物及其衍生物和/或其混合物的硅凝胶。
术语“硅凝胶”是指通过轻微交联有机硅聚合物或前体有机硅组合物形成的弹性果冻状固体材料，当其处于稳定状态时不显示流动。相反，有机硅压敏粘合剂(“PSA”)具有低弹性或没有弹性，因此不同于硅凝胶。
硅凝胶通常由其上具有反应性基团的直链或支链有机硅通过交联反应形成。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，其中具有Si-H反应性基团的有机硅或有机聚硅氧烷与具有链烯基或乙烯基(Si-链烯基)的有机硅或有机聚硅氧烷反应，优选在氢化硅烷化催化剂存在下进行。
当用于人或动物时，硅凝胶应足够柔软和柔韧以确保使用者的舒适性。因此，硅凝胶通常通过针入度(或“穿透性”或“锥穿透性”)表征。其通过根据标准NF ISO 2137的针入度计测量，使用Petrotest针入度计，PNR 12型，其中棒和锥体的总重量固定在62.5g。硅凝胶的锥体针入度在25℃下通过测量锥体穿透样品的深度测定，所述深度通过释放针入度计的锥组件并且使锥体起作用5秒获得。
但是，如上所述，本发明人发现，辣椒素的加入会显著影响硅凝胶的穿透度。加入辣椒素后的穿透与贴剂的粘附性能密切相关。低于100mm/10的穿透度可能导致差的粘附性能，高于250mm/10的穿透度可能导致差的内聚性能，这导致在皮肤上的凝胶残留。因此，含有辣椒素的凝胶的穿透度必须控制在100-250mm/10，优选140-210mm/10的范围内。
在根据本发明的优选实施方案中，硅凝胶由前体组合物通过氢化硅烷化反应形成，所述前体组合物除辣椒素外还含有：
1)至少一种有机聚硅氧烷B，其包含：
(i)至少两个式(B1)的甲硅烷氧基单元
(Y)a(Z)bSiO(4-(a+b))/2 (B1)
其中
-Y表示含有2至6个碳原子、具有至少一个烯基的一价基团；
-Z表示含有1至20个碳原子且不包含烯基的一价基团；
-a和b表示整数，a为1、2或3，b为0、1或2，并且(a+b)为1、2或3；
(ii)和任选地包含式(B2)的其它甲硅烷氧基单元
(Z)cSiO(4-c)/2 (B2)
其中
-Z具有与上述相同的含义，并且
-c表示为0、1、2或3的整数；
2)至少一种有机聚硅氧烷CE，其含有：
-两个甲硅烷氧基末端单元，其可以相同或不同并具有式(CE-1)
(H)p(R1)qSiO1/2 (CE-1)
其中
-符号R1对应于C1至C8烷基或C6至C10芳基；
-并且符号H表示氢原子，其中p＝0或1，q＝2或3并且(p+q)＝3；
-至少一个式(CE-2)的甲硅烷氧基：
(H)n(R2)mSiO2/2 (CE-2)
其中基团R2对应于C1至C8烷基基团或C6至C10芳基基团，符号H表示氢原子并且其中n＝0或1，m＝1或2并且(n+m)＝2，
并且
条件是有机聚硅氧烷CE每个聚合物含有两个氢原子，每个氢原子各自键合到不同的硅原子上，并且优选地，有机聚硅氧烷CE每个聚合物含有两个其中p＝1的式(CE-1)的甲硅烷氧基单元和至少一个其中n＝0的式(CE-2)的甲硅烷氧基单元；
3)至少一种有机聚硅氧烷XL，其包含：
-至少三个式(XL-1)的甲硅烷氧基单元：
(H)(L)e SiO(3-e)/2 (XL-1)
其中符号H表示氢原子，符号L表示具有1至8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号e等于0、1或2；以及
-任选的式(XL-2)的其它甲硅烷氧基单元：
(L)g SiO(4-g)/2 (XL-2)
其中符号L表示具有1至8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号g等于0、1、2或3，并且
条件是有机聚硅氧烷XL含有1.0重量％至15.0重量％的Si-H官能团/聚合物，优选1.5重量％至15.0重量％的Si-H官能团/聚合物，甚至更优选1.5重量％至12.5重量％的Si-H官能团/聚合物，
4)有效量的至少一种氢化硅烷化催化剂E，
5)至少一种氢化硅烷化反应抑制剂D，
其中摩尔比RHAlk＝tH/tAlk<1.0，优选0.4至0.9，更优选0.5至0.85；或>3、优选3至24并且更优选3.5至20，其中tH＝直接键合到包含在前体组合物中的有机聚硅氧烷的硅原子上的氢原子的摩尔数，并且tAlk＝直接键合到包含在前体组合物中的有机聚硅氧烷的硅原子的烯基的摩尔数。
根据硅凝胶的前体组合物的一个具体实施方案：
-有机聚硅氧烷B在25℃下的动态粘度为100mPa.s至120000mPa.s，
-有机聚硅氧烷CE在25℃下的动态粘度为1mPa.s至500mPa.s，优选5至200mPa.s，和
-有机聚硅氧烷XL在25℃下的动态粘度为5mPa.s至2000mPa.s，优选5至500mPa.s。
本说明书中考虑的所有粘度对应于25℃下的“牛顿”动态粘度值，即以本身已知的方式用Brookfield粘度计在足够低的剪切速率梯度下测量的动态粘度，所述剪切速率梯度使得测量的粘度独立于速率梯度。
根据一个有利的实施方式，选择有机聚硅氧烷B、CE和XL的性质和重量，使得硅凝胶前体组合物在25℃下的动态粘度为200mPa.s至100 000mPa.s，优选200mPa.s至80000mPa.s。
遵守以下两个条件是有利的：
-所述有机聚硅氧烷CE具有至少5个硅原子和在0.05与0.40之间、并且优选地在0.08与0.35之间的比率：(SiH基团的摩尔数)/(硅原子总数)，和
-有机聚硅氧烷XL具有至少5个硅原子和0.05-0.80，优选0.05-0.50的(SiH基团的摩尔数)/(硅原子总数)之比。
根据本发明，明智的是，对于式(B1)中的有机聚硅氧烷B的定义，符号a可以优选等于1或2，甚至更优选1。此外，在式(B1)和式(B2)中，符号Z可以优选地表示选自由含有1至8个碳原子的烷基(任选地被至少一个卤素原子取代)和C6至C10芳基形成的组的一价基团。Z可以有利地表示选自由甲基、乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、二甲苯基、甲苯基和苯基形成的组的一价基团。此外，在式(B1)中，符号Y可以有利地表示选自由乙烯基、丙烯基、3-丁烯基和5-己烯基组成的组的基团。优选地，符号Y是乙烯基，符号Z是甲基。
有机聚硅氧烷B可具有直链、支链、环状或网络结构。当它们是线性有机聚硅氧烷时，它们可以主要由以下组成：
-选自式(Y)2SiO2/2、(Y)(Z)SiO2/2和(Z)2SiO2/2的单元的甲硅烷氧基单元“D”；以及
-选自式(Y)3SiO1/2、(Y)2(Z)SiO1/2、(Y)(Z)2SiO1/2和(Z)3SiO2/2的单元的甲硅烷氧基单元“M”，
-在所述式中，符号Y和Z如上所定义。
作为单元“D”的实例，可提及二甲基甲硅烷氧基、甲基苯基甲硅烷氧基、甲基乙烯基甲硅烷氧基、甲基丁烯基甲硅烷氧基、甲基己烯基甲硅烷氧基、甲基癸烯基甲硅烷氧基和甲基癸二烯基甲硅烷氧基。
作为单元“M”的实例，可以提及三甲基甲硅烷氧基、二甲基苯基甲硅烷氧基、二甲基乙烯基甲硅烷氧基和二甲基己烯基甲硅烷氧基。
有机聚硅氧烷B，特别是当它是直链时，可以是在25℃下动态粘度为50mPa.s至120000mPa.s，优选100mPa.s至120000mPa.s的硅油。
当有机聚硅氧烷B是环状的时，它可以由选自式Y2SiO2/2、YZSiO2/2和Z2SiO2/2的单元的甲硅烷氧基单元“D”组成。这种单元“D”的实例如上所述。这种环状有机聚硅氧烷在25℃下的动态粘度可以在1mPa.s和5000mPa.s之间。
作为有用的有机聚硅氧烷B的实例，可以提及：
-包含二甲基乙烯基甲硅烷基端基的聚二甲基硅氧烷；
-包含二甲基乙烯基甲硅烷基端基的聚(甲基苯基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)；
-包含二甲基乙烯基甲硅烷基端基的聚(乙烯基甲基硅氧烷-共-二甲基硅氧烷)；
-包含三甲基甲硅烷基端基的聚(二甲基硅氧烷-共-乙烯基甲基硅氧烷)；
-和环状聚甲基乙烯基硅氧烷。
特别有利的是这样的有机聚硅氧烷B，其是包含二甲基乙烯基甲硅烷基端基的聚二甲基硅氧烷，在25℃下的动态粘度为50mPa.s至120000mPa.s、优选为100mPa.s至120000mPa.s。特别有利的有机聚硅氧烷B包含式MViDxMVi的那些，其中：
-MVi＝下式的甲硅烷氧基单元：(乙烯基)(CH3)2SiO1/2
-D＝下式的甲硅烷氧基单元:(CH3)2SiO2/2，和
-x为1至1000，优选5至1000的数。
在一些实施方案中，硅凝胶的前体组合物可任选地含有仅包含一个乙烯基或烯基的有机聚硅氧烷B'，其位于一端或一个末端甲硅烷氧基单元(例如仅存在于一个末端甲硅烷氧基单元的烯基，如“单元M”)处，并且基于前体组合物的总重量，其量为1-40％、优选1.5-30％、更优选2.5-20％，例如2.5-10％。
在一个可能的实施方案中，有机聚硅氧烷B'含有式MViDxM的那些作为仅在一个末端甲硅烷氧基单元处具有烯基的有机聚硅氧烷，其中：
-MVi＝下式的甲硅烷氧基单元：(乙烯基)(Z)2SiO1/2，优选(乙烯基)(CH3)2SiO1/2
-M＝下式的甲硅烷氧基单元：(Z)3SiO1/2，优选(CH3)3SiO1/2
-D＝下式的甲硅烷氧基单元：(Z)2SiO2/2，优选(CH3)2SiO2/2和
-x是1至1000，优选50至800，更优选100至800的数。
特别有利地，仅在一个末端甲硅烷氧基单元处包含乙烯基或烯基的有机聚硅氧烷B’，例如MViDxM的那些，在25℃下的动态粘度为100mPa.s至10000mPa.s、优选100mPa.s至8000mPa.s、更优选100mPa.s至5000mPa.s。
在一个优选的实施方案中，前体组合物中的有机聚硅氧烷含有式MViDxMVi的有机聚硅氧烷B和式MViDxM的有机聚硅氧烷B'或由其组成，其中式MViDxM的有机聚硅氧烷B'的量为基于硅凝胶的前体组合物的总重量计1至40％，优选1.5至30％，更优选2.5至20％，例如2.5至10％。
作为具有“扩链剂”功能的有机聚硅氧烷CE的实例，可以提及包含二甲基氢甲硅烷基端基的聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的动态粘度在1mPa.s和500mPa.s之间，优选在5mPa.s和200mPa.s之间，甚至更优选在1和30mPa.s之间。特别有利的有机聚硅氧烷CE是式MHDx’MH的聚(二甲基甲硅烷氧基)α,ω(二甲基氢甲硅烷氧基)，其中：
-MH＝下式的甲硅烷氧基单元:(H)(CH3)2SiO1/2
-D＝下式的甲硅烷氧基单元:(CH3)2SiO2/2，和
-x’是在1与200之间、优选地在1与150之间并且甚至更优选地在3与120之间的整数。
有机聚硅氧烷CE被描述为“扩链剂”，因为它具有设想的在交联过程中增加网络的网眼尺寸的效果。当SiH反应性官能团在链末端时，术语“遥爪”有时比术语“扩链剂”优选。
作为具有交联功能并根据本发明使用的有机聚硅氧烷XL，可提及式MH Dx”Dw H MH、MH Dx”Dy H M和M Dx”Dz H M的那些，其中式：
-MH＝下式的甲硅烷氧基单元:(H)(CH3)2SiO1/2
-DH＝下式的甲硅烷氧基单元:(H)(CH3)SiO2/2
-D＝下式的甲硅烷氧基单元:(CH3)2SiO2/2，和
-M＝下式的甲硅烷氧基单元:(CH3)3SiO1/2，
-其中：
·x”是0至500、优选2至250、甚至更优选5至80的数；
·w是在1与500之间、优选地在1与250之间或在1与100之间并且甚至更优选地在1与70之间的数；
·y是2至500、优选3至250或2至100，甚至更优选2至70的数；以及
·z是3至500、优选3至250或3至100且甚至更优选3至70的数，且
·每个聚合物包含2.5重量％至15.0重量％的Si-H官能团，优选每个聚合物包含3.0重量％至15.0重量％的Si-H官能团，和甚至更优选每个聚合物包含3.5重量％至12.5重量％的Si-H官能团。
作为根据本发明有用的氢化硅烷化催化剂E，可以提及本领域技术人员公知的属于铂族的金属的化合物。铂族金属是称为铂类的那些，该名称除了铂之外，还包括钌、铑、钯、锇和铱。优选使用铂和铑的化合物。特别可以使用在专利US-A-3 159 601、US-A-3 159602和US-A-3 220 972以及欧洲专利EP-A-0 057 459、EP-A-0 188 978和EP-A-0 190 530中描述的铂和有机产品的络合物，和专利US-A-3 419 593中描述的铂和乙烯基有机硅氧烷的络合物。通常优选的催化剂是铂。作为实例，可以提及黑铂，氯铂酸，用醇改性的氯铂酸，氯铂酸与烯烃、醛、乙烯基硅氧烷或炔醇的络合物等。如专利US-A-3 775 452中所述的Karstedt溶液或络合物，氯铂酸六水合物或包含碳烯配体的铂催化剂是优选的。
作为根据本发明有用的氢化硅烷化反应抑制剂D，可以提及选自α-炔醇、α-α′-炔二酯、烯-炔共轭化合物、α-炔酮、丙烯腈、马来酸酯、富马酸酯及其混合物的一种。这些能够发挥氢化硅烷化抑制剂功能的化合物是本领域技术人员公知的。它们可以单独使用或作为混合物使用。
α-炔醇型抑制剂D可以选自下式(D1)的化合物：
(R1)(R2)C(OH)-C≡CH(D1)
其中:
-基团R1表示烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，
-基团R2表示氢原子、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，
-或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成任选地被取代一次或多次的5、6、7或8元脂族环。
根据式(D1)：
-术语“烷基”是指含有1-20个碳原子，优选1-8个碳原子的饱和烃基链。烷基可选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、正戊基、异戊基和1,1-二甲基丙基；
-根据本发明，术语“环烷基”是指含有3-20个碳原子，优选5-8个碳原子的饱和单环或多环，优选单环或双环烃基基团。当环烷基是多环时，多个环核可以通过共价键和/或通过螺环原子彼此连接和/或可以彼此稠合。环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷和降冰片烷；
-根据本发明，术语“(环烷基)烷基”旨在意指与也如上所定义的烷基键合的如上所定义的环烷基；
-根据本发明，术语“芳基”是指含有6-10个碳原子的单环或多环芳族烃基基团。芳基可选自苯基、萘基和蒽基；
-根据本发明，术语“芳基烷基”旨在意指与也如上所定义的烷基键合的如上所定义的芳基。
根据一个优选的实施方案，在式(D1)中，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成未取代的5-、6-、7-或8-元脂族环。根据另一个优选的实施方案，R1和R2可以相同或不同，彼此独立地表示C1-C12，优选C1-C6一价烷基。
根据本发明有用的作为α-炔醇的抑制剂D可选自下列化合物：1-乙炔基-1-环戊醇；1-乙炔基-1-环己醇(也称为ECH)；1-乙炔基-1-环庚醇；1-乙炔基-1-环辛醇；3-甲基-1-丁炔-3-醇(也称为MBT)；3-甲基-1-戊炔-3-醇；3-甲基-1-己炔-3-醇；3-甲基-1-庚炔-3-醇；3-甲基-1-辛炔-3-醇；3-甲基-1-壬炔-3-醇；3-甲基-1-癸炔-3-醇；3-甲基-1-十二炔-3-醇；3-甲基-1-十五炔-3-醇；3-乙基-1-戊炔-3-醇；3-乙基-1-己炔-3-醇；3-乙基-1-庚炔-3-醇；3,5-二甲基-1-己炔-3-醇；3-异丁基-5-甲基-1-己炔-3-醇；3,4,4-三甲基-1-戊炔-3-醇；3-乙基-5-甲基-1-庚炔-3-醇；3,6-二乙基-1-壬炔-3-醇；3,7,11-三甲基-1-十二炔-3-醇(也称为TMDDO)；1,1-二苯基-2-丙炔-1-醇；3-丁炔-2-醇；1-戊炔-3-醇；1-己炔-3-醇；1-庚炔-3-醇；5-甲基-1-己炔-3-醇；4-乙基-1-辛炔-3-醇和9-乙炔基-9-芴醇。
α,α'-炔二酯类型的抑制剂D可以选自下式(D2)的化合物：
其中基团R3和R4可以相同或不同，彼此独立地表示烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基、C7至C18芳基烷基或甲硅烷基。
根据本发明，术语“甲硅烷基”是指式-SiR3的基团，其中每个符号R独立地表示含有1-20个碳原子，优选1-8个碳原子的烷基。甲硅烷基可以是例如三甲基甲硅烷基。
根据一个具体实施方案，在式(D2)中，R3和R4可以相同或不同并彼此独立地表示C1-C12，优选C1-C6烷基或三甲基甲硅烷基。根据本发明有用的抑制剂D是α-α′-炔二酯，其可以选自下列化合物：乙炔二羧酸二甲酯(DMAD)、乙炔二羧酸二乙酯、乙炔二羧酸叔丁酯和乙炔二羧酸双(三甲基甲硅烷基)酯。
烯-炔共轭化合物类型的抑制剂D可以选自下式(D3)的化合物：
其中:
-基团R5、R6和R7彼此独立地表示氢原子、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，
-或者基团R5、R6和R7中的至少两个基团与它们所键合的一个或多个碳原子一起构成任选地被取代一次或多次的5、6、7或8元脂族环。
根据一个具体实施方案，基团R5、R6和R7彼此独立地表示氢原子、C1-C12、优选C1-C6烷基或C6-C10芳基。根据本发明有用的作为烯-炔共轭化合物的抑制剂D可以选自下列化合物：3-甲基-3-戊烯-1-炔；3-甲基-3-己烯-1-炔；2,5-二甲基-3-己烯-1-炔；3-乙基-3-丁烯-1-炔；和3-苯基-3-丁烯-1-炔。根据另一个具体实施方案，选自基团R5、R6和R7的两个基团与它们所键合的碳原子一起构成未取代的5-、6-、7-或8-元脂族环，剩余的第三个基团表示氢原子或C1-C12、优选C1-C6烷基。根据本发明有用的作为烯-炔共轭化合物的抑制剂D可以是1-乙炔基-1-环己烯。
α-炔酮型抑制剂D可以选自下式(D4)的化合物：
其中：R8表示烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，对于所述烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳基烷基可以任选地被氯、溴或碘原子取代一次或多次。
根据一个优选的实施方案，R8代表C1-C12，优选C1-C6一价烷基，任选被氯或溴原子取代一次或多次，或环烷基，或C6-C10芳基。根据本发明有用的作为α-炔酮的抑制剂D可选自下列化合物：1-辛炔-3-酮、8-氯-1-辛炔-3-酮；8-溴-1-辛炔-3-酮；4,4-二甲基-1-辛炔-3-酮；7-氯-1-庚炔-3-酮；1-己炔-3-酮；1-戊炔-3-酮；4-甲基-1-戊炔-3-酮；4,4-二甲基-1-戊炔-3-酮；1-环己基-1-丙炔-3-酮；苯并乙炔和邻氯苯甲酰基乙炔。
丙烯腈型抑制剂D可以选自下式(D5)的化合物：
其中：R9和R10彼此独立地表示氢原子、氯、溴或碘原子、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，所述烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳基烷基可以任选地被氯、溴或碘原子取代一次或多次。
根据本发明有用的作为丙烯腈的抑制剂D可以选自由以下化合物组成的组：丙烯腈；甲基丙烯腈；2-氯丙烯腈；巴豆腈和肉桂腈。
马来酸盐或富马酸盐类型的抑制剂D可以选自下式(D6)和(D7)的化合物：
其中：R11和R12可以相同或不同，彼此独立地表示烷基或烯基、环烷基、(环烷基)烷基、C6至C10芳基或C7至C18芳基烷基，所述烷基、烯基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基和芳基烷基可能被烷氧基取代。
根据本发明，术语“烯基”是指含有2-6个碳原子并包含至少一个双键不饱和度的饱和烃基链。优选地，烯基选自乙烯基或烯丙基。
根据式(D6)或(D7)，术语“烷氧基”意指与氧原子键合的如上定义的烷基。烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
根据一个具体的实施方案，R11和R12可以相同或不同，彼此独立地表示任选被C1至C6烷氧基取代的C1至C12，优选C1至C6烷基或烯基。
根据本发明有用的作为马来酸酯或富马酸酯的抑制剂D可以选自富马酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二烯丙酯、马来酸二烯丙酯和马来酸双(甲氧基异丙基)酯。
选自α-炔属醇、α-α’-炔属二酯、烯-炔共轭化合物、α-炔属酮、丙烯腈、马来酸酯和富马酸酯的抑制剂D可商购获得。尤其可提及可商购自BASF的ECH(1-乙炔基-1-环己醇)、可商购自DMS的马来酸二甲酯和可商购自City Chemical LLC的乙炔二羧酸二甲酯。
相对于总有机硅组合物的重量，这些抑制剂以1至50000ppm，特别是10至10000ppm，优选20至2000ppm，甚至更优选20ppm至500ppm的重量添加。
如果需要，可以在硅凝胶的前体组合物中加入添加剂K。作为添加剂K的实例，可以提及例如能够溶解催化剂的溶剂和衍生自磷酸的甲硅烷基化衍生物家族的稳定剂，例如磷酸的甲硅烷基化酯。
此外，硅凝胶的组合物可以含有其它活性药物成分或物质，例如樟脑、薄荷醇油、水杨酸甲酯、桉树油、丁香油，以与辣椒素一起促进疼痛缓解或提供额外的治疗效果。如果使用它们，其量优选在基于硅凝胶前体组合物的总重量计小于1重量％，例如0.5重量％，优选0重量％的范围内。
如上所述，根据发明人的发现，当施用到皮肤上时，辣椒素到皮肤上的递送量必须控制在0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积的范围内。可实现硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感两者的最佳平衡。递送量可取决于负载有辣椒素的硅凝胶在贴剂上的涂布重量和硅凝胶中辣椒素的含量。在一个实施方案中，有利地，基材上的涂覆辣椒素的硅凝胶的涂布重量为100g/m2至500g/m2，例如120至400g/m2或150至220g/m2。因此，凝胶的前体组合物中辣椒素的含量可以为0.008至0.1重量％，例如0.01至0.09重量％或0.02至0.08重量％。通过上述建议的涂布重量和含量，不仅可以确保辣椒素的所需递送量，而且硅凝胶的整体机械性能和加工性的负面影响最小。
因为以上述建议的特定方式添加辣椒素可足以确保凝胶对贴剂的基材的优异粘附性，同时使凝胶保持牢固地但不过强地附着于人或动物，所以根据本发明的有机聚硅氧烷B或硅凝胶的前体组合物可包含非常少的，例如小于0.1重量％，优选小于0.01重量％，或更优选小于0.001重量％的羟基官能的硅氧烷树脂或甚至不含羟基官能的硅氧烷树脂。羟基官能的硅氧烷树脂或羟基取代的硅氧烷树脂，或含有至少一个与硅键合的羟基的聚硅氧烷在本领域中通常被认为是有效或有益的，以增加凝胶对医疗基材和皮肤的粘附性。
治疗贴剂的制备本身是非常普通的并且是本领域技术人员熟知的。在一个示例性实施方案中，具有特定量辣椒素的硅凝胶的前体组合物可以在第一步骤中通过将凝胶的前体组合物的各个组分均匀混合而形成，例如上述优选的组合物。辣椒素可以在混合过程期间的任何时间单独添加或与硅凝胶的前体组合物的其他组分一起添加。本发明中使用的辣椒素直接添加到硅凝胶的前体组合物中，这意味着在添加到硅凝胶的前体组合物中之前辣椒素不分散或溶解在任何溶剂或分散剂中。或者，辣椒素不以分散体或溶液的形式添加到前体组合物中。因此，在本发明的贴剂中，辣椒素作为分散相存在于硅凝胶基质中，并且它直接与硅凝胶基质接触并被硅凝胶基质包围。然后，可以通过将获得的前体组合物涂覆到可以是背衬层的基材上来制备贴剂。凝胶前体组合物在基材上的涂层厚度可以在0.1mm至0.5mm的范围内。固化过程可以在约100-250℃的升高的温度下进行10分钟至30分钟。
另一方面，本发明涉及辣椒素在贴剂中的用途，用于平衡硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感，其中辣椒素的递送量为0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积。优选地，硅凝胶如上所定义。
另一方面，本发明涉及一种制备具有含辣椒素的硅凝胶的贴剂的方法，包括将辣椒素引入粘附在贴剂基材上的硅凝胶中，其量使得辣椒素的递送量为0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积。优选在方法中使用如上所述的本发明的硅凝胶。
以下非限制性实施例进一步更详细地阐明本发明。
实施例
测量说明
针入度：根据标准NF ISO 2137通过针入度测定法测量，使用型号为PNR 12的Petrotest针入度计，杆和锥体的总重量固定在62.5g。在25℃下通过测量锥体进入样品的穿透深度来测定硅凝胶的锥体针入度，所述深度通过释放针入度计的锥体组件并使锥体起作用5秒来获得。
涂布重量：其通过在涂布后每平方米称量基材上的纯凝胶重量来测量。
粘性：根据ASTM D2979，用探针粘性测试仪PT-1000测试硅凝胶涂覆的PET。
在纸上的剥离粘附力：根据FINAT no.1测试方法，通过使其与Bristol纸条以180°的剥离角接触，测量涂覆有硅凝胶的PET。
残留：通过佩戴>5小时后残留在皮肤上的凝胶与最初附着在皮肤上的全部凝胶的面积比来测量。无：＝0％；轻微：0至1％；大:>1％。
止痛性能：其可以反映在以下细节中：效果触发时间、止痛效果的程度和通过人类评估的持续时间，其全部通过实际用户评估来测试。
效果触发时间指从皮肤敷用辣椒素贴片到以轻微发热或灼热感开始止痛效果起算的时间。理想的触发时间为20-30min。
热效应的程度表示止痛感的程度，并且可以根据不同的使用者和施用贴剂的身体的不同部位而变化。通过大量的个人评价，可以将程度分为几个级别，从弱到强：弱、中等、最佳、强烈、(不可接受的)灼热。
持续时间是指从将负载辣椒素的贴剂施用到皮肤上到感觉不到止痛效果时的持续时间。
原料
实施例1至8的制备
将各组分以表1中规定的量均匀混合在一起制备硅凝胶的前体组合物。然后将混合物脱气10分钟。将混合物分成两部分：将180g混合物取样到杯中并在120℃下固化60分钟以进行针入度测试，并将20g混合物涂覆在厚度为50μm的PET层上并在120℃下固化20分钟以形成用于粘附性能测试的硅凝胶涂覆的PET。
硅凝胶的组成和测试结果在表1中给出。
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Claims (9)
1.贴剂，所述贴剂在基材上涂覆有含辣椒素的硅凝胶，其中所述辣椒素在皮肤上的递送量在0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，并且更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积的范围内。
2.在基材上涂覆有含辣椒素的硅凝胶的贴剂，其中辣椒素作为分散相存在于硅凝胶基质中，并直接与硅凝胶基质接触并被硅凝胶基质包围。
3.根据权利要求1所述的贴剂，其特征在于，所述涂覆辣椒素的硅凝胶在皮肤上的涂布重量为100g/m2至500g/m2，例如120g/m2至400g/m2或150g/m2至220g/m2。
4.根据权利要求1的贴剂，其特征在于，基于所述硅凝胶的总重量，所述硅凝胶中辣椒素的含量为0.008重量％至0.1重量％，优选0.01重量％至0.09重量％或0.02重量％至0.08重量％。
5.根据权利要求1的贴剂，其特征在于，硅凝胶由前体组合物通过氢化硅烷化反应形成，所述前体组合物除了所述辣椒素之外还含有：
1)至少一种有机聚硅氧烷B，其包含：
(i)至少两个式(B1)的甲硅烷氧基单元
(Y)a(Z)bSiO(4-(a+b))/2(B1)
其中
-Y表示含有2至6个碳原子、具有至少一个烯基的一价基团；
-Z表示含有1至20个碳原子且不包含烯基的一价基团；
-a和b表示整数，a为1、2或3，b为0、1或2，并且(a+b)为1、2或3；
(ii)和任选地包含式(B2)的其它甲硅烷氧基单元
(Z)cSiO(4-c)/2(B2)
其中
-Z具有与上述相同的含义，并且
-c表示0、1、2或3的整数；
2)至少一种有机聚硅氧烷CE，其含有：
-两个甲硅烷氧基末端单元，其可以相同或不同地具有式(CE-1)的式
(H)p(R1)qSiO1/2(CE-1)
其中
-符号R1对应于C1至C8烷基或C6至C10芳基；
-并且符号H表示氢原子，其中p＝0或1，q＝2或3并且(p+q)＝3；
-至少一个式(CE-2)的甲硅烷氧基：
(H)n(R2)mSiO2/2(CE-2)
其中基团R2对应于C1至C8烷基基团或C6至C10芳基基团，
符号H表示氢原子并且其中n＝0或1，m＝1或2并且(n+m)＝2，并且
条件是有机聚硅氧烷CE每个聚合物含有两个氢原子，每个氢原子各自键合到不同的硅原子上，并且优选地有机聚硅氧烷CE每个聚合物含有两个其中p＝1的式(CE-1)的甲硅烷氧基单元和至少一个其中n＝0的式(CE-2)的甲硅烷氧基单元；
3)至少一种有机聚硅氧烷XL，其包含：
-至少三个式(XL-1)的甲硅烷氧基单元：
(H)(L)e SiO(3-e)/2(XL-1)
其中符号H表示氢原子，符号L表示具有1至8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号e等于0、1或2；以及
-任选的式(XL-2)的其它甲硅烷氧基单元：
(L)g SiO(4-g)/2(XL-2)
其中符号L表示具有从1至8个碳原子(包括端值)的烷基或C6至C10芳基，并且符号g等于0、1、2或3，并且
条件是有机聚硅氧烷XL含有1.0重量％至15.0重量％的Si-H官能团/聚合物，优选1.5重量％至15.0重量％的Si-H官能团/聚合物，甚至更优选1.5重量％至12.5重量％的Si-H官能团/聚合物，
4)有效量的至少一种氢化硅烷化催化剂E，
5)至少一种氢化硅烷化反应抑制剂D，
其中摩尔比RHAlk＝tH/tAlk<1.0，优选0.4至0.9，更优选0.5至0.85；或≥3，优选3至24，并且更优选3.5至20，其中tH＝直接键合到包含在前体组合物中的有机聚硅氧烷的硅原子的氢原子的摩尔数，并且tAlk＝直接键合到包含在前体组合物中的有机聚硅氧烷的硅原子的烯基的摩尔数。
6.根据权利要求5的贴片，其特征在于，所述前体组合物含有另外的有机聚硅氧烷B'，其仅包含位于一端或一个末端甲硅烷氧基单元处的一个乙烯基或烯基，其量为1-40％，优选1.5-30％，更优选2.5-20％，例如2.5-10％，基于所述前体组合物的总重量计。
7.根据权利要求1的贴剂，其特征在于，硅凝胶含有小于0.1重量％，优选小于0.01重量％，或更优选小于0.001重量％的羟基官能硅氧烷树脂，或甚至不含羟基官能硅氧烷树脂。
8.辣椒素在如权利要求1所述的贴剂中的用途，用于平衡硅凝胶的粘附强度和皮肤上的舒适感，其中辣椒素的递送量在0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积的范围内。
9.制备具有如权利要求1所述的含辣椒素的硅凝胶的贴剂的方法，包括将辣椒素引入粘附在贴剂基材上的硅凝胶中，其量使得辣椒素的递送量在0.01至0.145g/m2，优选0.02至0.13g/m2，更优选0.04至0.12g/m2皮肤面积的范围内。
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