CN116768908A - 一种含n多环化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种如下式(I)所示的含N多环化合物的制备方法与用途，本发明的化合物具有更低的皮肤刺激性，适宜开发为皮肤外用制剂，同时本发明的化合物更能有效促进脱毛后毛发的生长，具有较大的临床价值。

Description

一种含N多环化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及但不限于医药技术领域，本发明提供药学活性的含N多环化合物及其组合物的制备方法，此类衍生物可用于治疗或预防JAK3介导的相关疾病。
背景技术
Janus Kinase(JAK)是一种非受体酪氨酸激酶，主要有三种亚型(JAK1、JAK2、JAK3)，在细胞因子信号传导中起主要作用，在多种细胞分化过程中发挥重要作用。JAK的突变、过度表达或调节异常均会导致信号通路过度活化或信号通路失活均会引起多种炎症、皮肤病相关疾病、心血管疾病、代谢性疾病以及神经和神经变性疾病、免疫性疾病及肿瘤相关疾病的爆发。因此，JAK作为一种重要的酶已经成为一种研发药物用于治疗性干预的靶标。当细胞因子如IFN-a、IFN-β、IFN-γ、IL-10、IL-19等与受体结合后激活JAK，接着JAK磷酸化细胞因子受体成为信号传导的分子。目前，针对不同JAK开发的抑制剂对皮肤病具有较好的疗效，但是仍然需要开发选择性的JAK抑制剂，动物研究表明选择性抑制JAK3的活性对多种免疫病症具有明显的治疗作用，并且可以避免JAK2依赖性红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)和血小板生成素(Thermoplastic polyolefin,TPO)信号传导。
2020年12月11日，辉瑞公司的JAK3抑制剂Ritlecitinib被CDE授予突破性疗法，用于对治疗≥12岁脱发患者的治疗。虽然相比于第一代JAK抑制剂其药物毒性有所降低，但是其药物安全性仍然有待于进一步评估。因此，目前仍然需要开发具有较好疗效、更低毒副作用的药物分子。
发明内容
本发明提供了一种含N多环化合物的制备方法，本发明的化合物具有较较低的细胞毒性。
本发明另外一方面提供的化合物具有更低的皮肤刺激性，适宜开发为皮肤外用制剂，同时本发明的化合物更能有效促进脱毛后毛发的生长，取得了意想不到的有益技术效果，具有较大的临床价值。
本发明首先提供一种如下通式(I)所示的含N多环化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，X、Y分别独立地为CH或N；
当X为N时，Y不为N；
Z为N；
Q为O、或NH；
n为0或1；
A为O、S、或N；
当A为O、或S时，R1不存在；
A为N时，R1为
其中，L、G分别独立地为O或NH；
m1为0或1；
m2为0或1；
Ra、Rb分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或Ra、Rb相连成环；
Rc、Rd分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或Ra、Rb相连成环；
Re为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基；
T-为Cl-、Br-、I-、OH-、CH3COO-、CH3CH2COO-、BF4 -、HSO4 -、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；其中，L、G分别独立地为O或NH；
R2、R3、R5、R6分别独立地为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
R4为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、或-(CO)-R9；
R7、R8分别独立地为氢、金属离子、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷氨基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或R7和R8相连成环；
R9为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
其中所述的基团A为：卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、C1-C8的烷基、C2-C10的杂环基、C3-C10的碳环基、碳酸甲酯基、碳酸乙酯基、碳酸正丙酯基、碳酸异丙酯基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含N多环化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含N多环化合物，如式(III)所示：
式(III)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含N多环化合物，如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述的杂原子指的是氧(O)、氮(N)、硫(S)。
在本申请的实施方案中，所述的卤素指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。
在本申请的实施方案中，所述的式(I)的盐指的是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等与有机酸盐如对甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐等。
在本申请的实施方案中，所述的有效量指的是给药量0.01mg/kg/天～100mg/kg/天范围内。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷基是指含有1～8个碳原子的饱和脂烃基，包括但不限于：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、环庚基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷氧基指的是分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丁基乙氧基、1-丙氧基-2-丙基等。
在本申请的实施方案中，所述的C1-C8的烷胺基是指分子中含有1～8个碳原子的烃基在任意合理的位置插入-NH-或者-NH2基团的基团，包括但不限于甲氨基、丙氨基、异丙胺基、二乙胺基、二异丙氨基、N,N-二甲基丁基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8的烯基指的是分子中含有至少一个不饱和碳碳双键的脂肪烃基的基团，包括直链、取代支链或环状烯烃基，包括但不限于烯丙基、顺-2-戊烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1-甲基-1-环己烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C8的炔基是指分子中含有至少一个不饱和碳碳三键的脂肪烃基的基团，包括直链、取代支链或环状炔烃基，包括但不限于丙炔基、2-辛炔-1-基、3-戊炔-2-基、3-己炔-2-基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C10的碳环基是指由3～10个碳原子组成的环状饱和或不饱和的脂肪烃基，包括直链、支链或环状烃基，包括但不限于：环丙基、环戊基、环己基、环己烯基、3-甲基-1-环己烯基、4-甲基-1-环己烯基等。
在本申请的实施方案中，所述的C2-C10的杂环基是指含有1～4个杂原子(选自O、N或S)和2～10个碳原子组成的由1～3个环构成的单价饱和或不饱和环状基团，包括但不限于环氧乙烷基、环氧丙烷基、吖丙啶基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基等。
在本申请的实施方案中，所述的C6-C18的芳基是指由6～18个碳原子组成具有芳香族碳环系统的环基，此类环包括稠合或者不稠合的，并且稠合环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。其中，所述的术语“稠合”表示第二环与第一环共用2个碳原子连接而成。所述的C6-C18的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、α-四氢萘酚基、1-羟基茚满基等。
在本申请的实施方案中，所述的C3-C12的杂芳基是指含有1～4个杂原子(即O、N或S)与3～12个碳原子组成的一个或者多个稠合芳香环结构的基团，并且稠合环可为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。所述的C3-C12的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基等。并且，所述的C3-C12的杂芳基还包括含氮杂环的N-氧化物。
在本申请的实施方案中，所述的烷胺基可以是单烷基氨基或二烷基氨基，其中的烷基如上所述。
在本申请的实施方案中，所述的药学上可接受的盐，包括但不限于与金属离子成盐，所述的金属离子包括但不限于钾盐、钠盐、锂盐、钙盐、铁盐、锌盐等。优选地为碱金属离子；更优地为钠离子或钾离子。
在一些实施方案中，R1、R2分别独立地为氢、金属离子、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷氨基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或R1和R2相连成环。
在本申请的实施方案中，所述的基团A为：卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、C1-C8的烷基、C2-C10的杂环基、C3-C10的碳环基、碳酸甲酯基、碳酸乙酯基、碳酸正丙酯基、碳酸异丙酯基。
在一些实施方案中，本发明提供的含N多环化合物，选自下列化合物：
或者上述化合物的药学上可接受盐。
本发明提供了包含上述化合物，及其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的药物组合物。
进一步地，所述的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐、有机酸盐、金属盐。
进一步地，所述的含N多环化合物或其药学上可接受的盐作为一种哺乳动物包括人的Janus Kinase 3(JAK3)的抑制剂。
进一步地，所述的一种药物组合物或兽用药组合物，含有有效量的权利要求1～5所述含N多环化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
进一步地，所述的药物组合物单独使用或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的药剂联合或与抗炎剂联合使用用于治疗或预防哺乳动物包括人的下列疾病或症状：器官移植排斥、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自体免疫性甲状腺病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、急性呼吸道疾病、干眼综合症、角膜结膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、交感性眼炎、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫氏眼病、小疱、内分泌性眼病、变应性结膜炎天疱疮、大疱性类天疱疮、狼疮、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮肤病、银屑病、湿疹、皮炎、瘙痒症、脱发。
进一步地，所述的治疗或预防权利要求10所述疾病的方法包含对需要的哺乳动物给与有效量的权利要求1～5的化合物或其药学上可接受的盐来进行。
本发明一方面提供了上述含N多环化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐的制备方法以及在用于预防和/或治疗JAK3介导的相关疾病中的用途。
另一方面，本发明所述含N多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或皮肤外用、静脉内注射、肌肉注射、透皮或皮下给药等。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明，但不以任何方式限制本发明。
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，所有化合物的结构均经MS或1H NMR确定。
本发明使用的化合物1、化合物2、化合物3按照文献(Org.Process Res.Dev.23,2019.1872-1880)报道合成方法制备，结构如下：
实施例一：化合物DSC5101的合成
取4-氯呋喃[2,3-d]嘧啶将(1.54g,10.0mmol)加入30mL叔丁醇中，加化合物5(2.40g,12.0mmol)与三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至50℃反应3.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，冰浴下加入20mL盐酸甲醇中，室温搅拌1.0h，反应完全后浓缩，加入20mL四氢呋喃，2.0mL三乙胺中和后浓缩，制备液相分离得DSC5101精制品1.50g。收率：69％。纯度：98.4％。[M+H]+＝219.12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.40(s,1H),8.10(d,J＝6.2Hz,1H),7.41(d,J＝6.2Hz,1H),2.82-2.79(m,3H),2.71-2.69(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.07(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例二：化合物DSC5102的合成
取4-氯呋喃[2,3-d]嘧啶将(1.54g,10.0mmol)加入30mL叔丁醇中，加入化合物3(2.98g,12.0mmol)和三乙胺(3.03g,30.0mmol)，加入完毕后加热至50℃反应3.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，加入20mL水搅拌1.0h后过滤，滤饼加入50mL甲醇，0.20g催化剂Pd/C，氢气氛围下回流密闭搅拌2.0h，过滤除去催化剂，浓缩，固体用THF/H2O重结晶后得DSC5102精制品1.16g。收率：50％。纯度：98.8％。[M+H]+＝233.34。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),8.12(d,J＝6.3Hz,1H),7.43(d,J＝6.3Hz,1H),2.84-2.81(m,3H),2.65-2.63(m,1H),1.55-1.52(m,4H),1.08(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例三：化合物DSC5103的合成
中间体7的合成：
氮气保护下将化合物2(2.14g,10.0mmol)与化合物6(1.42g,10.0mmol)加入至30mL四氢呋喃中，加入三乙胺(2.02g,20.0mmol)，室温搅拌2.0h，减压浓缩至干，加入20mL盐酸甲醇，室温搅拌1.0h，减压浓缩，加入20mL四氢呋喃，2.0mL三乙胺，再次浓缩，THF/H2O重结晶得中间体7精制品1.53g。收率：70％。纯度：97.1％。[M+H]+＝220.14。
化合物DSC5103的合成：
取4-氯呋喃[2,3-d]嘧啶将(1.54g,10.0mmol)加入30mL叔丁醇中，加中间体7(2.63g,12.0mmol)与三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至50℃反应3.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，制备液相分离得DSC5103精制品1.89g。收率：56％。纯度：98.6％。[M+H]+＝338.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),8.69-8.67(m,1H),8.40(s,1H),8.19-8.17(m,1H),8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.59-7.57(m,1H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),2.83-2.80(m,3H),2.63-2.60(m,1H),1.52-1.50(m,4H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例四：化合物DSC5104的合成
取化合物8(1.54g,10.0mmol)加入30mL叔丁醇中，加化合物5(2.40g,12.0mmol)与三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至50℃反应3.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，冰浴下加入20mL盐酸甲醇中，室温搅拌1.0h，反应完全后浓缩，加入20mL四氢呋喃，2.0mL三乙胺中和后浓缩，制备液相分离得DSC5104精制品1.58g。收率：73％。纯度：98.5％。[M+H]+＝218.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.5Hz,1H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(d,J＝6.5Hz,1H),2.81-2.79(m,3H),2.70-2.67(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例五：化合物DSC5107的合成
取化合物9(1.54g,10.0mmol)加入30mL叔丁醇中，加化合物5(2.40g,12.0mmol)与三乙胺(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至50℃反应3.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，冰浴下加入20mL盐酸甲醇中，室温搅拌1.0h，反应完全后浓缩，加入20mL四氢呋喃，2.0mL三乙胺中和后浓缩，制备液相分离得DSC5107精制品1.42g。收率：65％。纯度：98.2％。[M+H]+＝219.29。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.45(s,1H),8.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.42(d,J＝6.4Hz,1H),2.81-2.79(m,3H),2.71-2.68(m,1H),1.86-1.83(m,2H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例六：化合物DSC5110的合成
氮气保护下取化合物10(2.01g,10.0mmol)，加入30mL四氢呋喃中，加入NaH(0.80g,20.0mmol)，室温搅拌2.0h，加入4(1.54g,10.0mmol)，室温搅拌反应12.0h，停止反应，加入2.0mL水，减压浓缩，所得固体加入20mL水，DCM萃取(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，浓缩后所得固体冰浴下加入20mL盐酸甲醇中，室温搅拌1.0h，反应完全后浓缩，加入20mL四氢呋喃，2.0mL三乙胺中和后浓缩，制备液相分离得DSC5110精制品0.55g。收率：25％。纯度：98.1％。[M+H]+＝220.39。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),8.14(d,J＝6.2Hz,1H),7.44(d,J＝6.2Hz,1H),2.84-2.81(m,3H),2.72-2.69(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.09(d,J＝7.4Hz,3H)。
实施例七：化合物DSC5125、DSC5126、DSC5127的合成
化合物11的合成：
将化合物1(28.54g,0.10mol)加入500mL四氢呋喃中，加入10mL水，缓慢加入Boc2O(26.19g,0.12mol)，加入完毕后加热至60℃反应5.0h，反应完毕后降温至室温，减压浓缩得固体，用THF/H2O重结晶得化合物11精制品23.50g。收率：61％。[M+H]+＝386.27。
化合物13的合成：
氮气保护下将化合物11(19.27g,0.05mol)加入至THF中(300mL)，冷却至0℃，向其中缓慢加入NaH(4.00g,0.10mol)，加入完毕后室温搅拌1.0h后冷却至0℃，向其中加入12(12.15g,0.06mol)，控制内温≤5.0℃，加入完毕后室温反应3.0h，冷却至0℃，向其中缓慢加入冰水20mL淬灭，减压浓缩后得棕色固体，加入60mL水搅拌1.0h，过滤，所得固体用THF/H2O重结晶得化合物13精制品15.44g。收率：56％。[M+H]+＝552.25。
化合物DSC5125的合成：
氮气保护下将化合物13(11.03g,0.02mol)加入至50mL甲醇中，冷却至0℃，向其中缓慢加入盐酸甲醇50mL，加热至50℃反应2.0h，冷却后减压浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯，5mL三乙胺搅拌中和后再次浓缩至干，制备液相分离得DSC5125精制品4.69。收率：52％。纯度：98.5％。[M+H]+＝452.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.44-7.42(m,1H),6.92(d,J＝1.8Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.12-6.10(m,1H),5.83-5.80(m,2H),5.68-5.66(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.11-4.09(m,1H),4.07-4.05(m,4H),4.00-3.97(m,1H),3.15-3.13(m,1H),1.90-1.86(m,4H),1.29-1.26(m,6H),1.22-1.19(m,3H)。
化合物DSC5126的合成：
在氮气保护下，将化合物DSC5125(4.51g,10.0mmol)溶解入60mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入3.68g(24.0mmol)三甲基溴硅烷(TMSBr)，室温下反应3.0h，浓缩除去过量的三甲基溴硅烷，加15mL水淬灭，所得固体过滤，乙腈/水重结晶纯化，45℃下鼓风干燥12.0h得1.74g产物DSC5126。收率44％。纯度：98.2％。[M+H]+＝396.36。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.42-7.40(m,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.10-6.07(m,1H),5.66-5.63(m,1H),5.25-5.21(m,2H),4.81-4.77(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.09-4.05(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.13-3.10(m,1H),1.89-1.86(m,4H),1.22-1.19(m,3H)。
化合物DSC5127的合成：
将化合物DSC5126(0.79g,2.0mmol)溶解入10mL丙酮/水的混合溶剂中(1:1,V/V)，加入氢氧化钠(0.32g,8.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，冷却至4℃，有固体析出，抽滤，滤饼丙酮/水的混合溶剂淋洗(1.0mL×3)，所得固体丙酮/水重结晶得0.19g产物DSC5127。收率22％。纯度：98.1％。[M+Na]+＝462.31。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.42-7.40(m,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.10-6.07(m,1H),5.66-5.63(m,1H),5.25-5.21(m,2H),4.81-4.77(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.09-4.05(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.13-3.10(m,1H),1.89-1.86(m,4H),1.22-1.19(m,3H)。
实施例八：化合物DSC5128、DSC5132的合成
化合物14的合成：
氮气保护下将化合物13(5.51g,10.0mol)溶解入60mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入3.68g(24.0mmol)三甲基溴硅烷(TMSBr)，室温下反应3.0h，浓缩除去过量的三甲基溴硅烷，加15mL水淬灭，所得固体过滤，乙腈/水重结晶纯化，45℃下鼓风干燥12.0h得1.98g化合物14。收率40％。纯度：98.1％。[M+H]+＝496.40。
DSC5128的合成：
在氮气保护下，将化合物14(0.99g,2.0mmol)溶解入30mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入氯化亚砜(0.57g,4.8mmol)，室温下反应1.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入异丙醇(0.36g,6.0mmol)，三乙胺(1.01g,10.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩，加入15mL盐酸甲醇溶液，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩后加入10mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.29g产物DSC5128。收率30％。纯度：98.5％。[M+H]+＝480.04。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H),7.43-7.40(m,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),6.84-6.80(m,1H),6.11-6.09(m,1H),5.87-5.84(m,2H),5.67-5.64(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.62-4.59(m,2H),4.45-4.42(m,1H),4.10-4.08(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.15-3.11(m,1H),1.90-1.86(m,4H),1.29-1.27(m,12H),1.24-1.21(m,3H)。
DSC5132的合成：
在氮气保护下，将化合物14(0.99g,2.0mmol)溶解入30mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入氯化亚砜(0.57g,4.8mmol)，室温下反应1.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入异丙醇(0.14g,2.4mmol)，三乙胺(1.01g,10.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入薄荷醇(0.38g,2.4mmol)，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩，加入15mL盐酸甲醇溶液，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩后加入10mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.37g产物DSC5132。收率32％。纯度：98.7％。[M+H]+＝576.07。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.42-7.40(m,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.84-5.81(m,2H),5.66-5.64(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.09-4.06(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.45-3.41(m,1H),3.14-3.11(m,1H),1.90-1.86(m,4H),1.62-1.59(m,5H),1.57-1.53(m,2H),1.42-1.40(m,1H),1.29-1.27(m,6H),1.28-1.26(m,1H),1.24-1.21(m,3H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例九：化合物DSC5133的合成
在氮气保护下，将化合物14(0.99g,2.0mmol)溶解入30mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入氯化亚砜(0.57g,4.8mmol)，室温下反应1.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入异丙醇(0.14g,2.4mmol)，三乙胺(1.01g,10.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入异丙胺(0.14g,2.4mmol)，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩，加入15mL盐酸甲醇溶液，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩后加入10mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.20g产物DSC5133。收率21％。纯度：98.3％。[M+H]+＝479.25。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.41-7.38(m,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.11-6.09(m,1H),5.68-5.64(m,1H),5.23-5.19(m,2H),4.80-4.77(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.07-4.05(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.11-3.09(m,1H),2.81-2.79(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.25-1.22(m,3H),1.21-1.18(m,3H),1.06-1.02(m,6H)。
实施例十：化合物DSC5136的合成
在氮气保护下，将化合物14(0.99g,2.0mmol)溶解入30mL乙腈中，降温至0℃，体系中加入氯化亚砜(0.57g,4.8mmol)，室温下反应1.0h，降温至0℃，向其中缓慢加入异丙胺(0.35g,6.0mmol)，三乙胺(1.01g,10.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩，加入15mL盐酸甲醇溶液，加热至60℃反应2.0h，冷却，浓缩后加入10mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.19g产物DSC5136。收率20％。纯度：98.1％。[M+H]+＝478.09。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.41-7.38(m,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),6.10-6.07(m,1H),5.87-5.84(m,2H),5.66-5.64(m,1H),4.82-4.78(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.10-4.08(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.14-3.11(m,1H),2.80-2.75(m,2H),1.91-1.88(m,4H),1.23-1.21(m,3H),1.09-1.06(m,12H)。
实施例十一：化合物DSC5138的合成
化合物16的合成：
氮气保护下将化合物11(7.71g,0.02mol)加入至150mL二氯甲烷中，冷却至0℃，向其中缓慢加入NaH(1.20g,0.03mol)，搅拌反应30min后向其中缓慢加入乙酸氯甲酯(3.25g,0.03mol)，控制内温≤5.0℃，加入完毕后室温反应3.0h，水洗(100mL×1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩得化合物16粗品8.81g，直接用于下一步反应。
化合物17的合成：
将上述化合物16粗品8.60g加入至100mL甲醇中，加入氢氧化钠(0.2g,5.0mmol)，加热至60℃反应2.0h，TLC监测反应完毕，停止反应，浓缩得棕色固体，加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥后浓缩得固体，乙腈/水重结晶纯化，45℃下鼓风干燥12.0h得化合物17精制品4.32g。收率：52％。纯度：98.0％。[M+H]+＝416.48。
化合物DSC5138的合成：
氮气保护下将新鲜蒸馏的三氯氧磷(1.53g,10.0mmol)在冷的无水Et2O(30mL)中滴加到1,3-丙二醇(0.76g,10.0mmol)和无水Et3N(2.43g,24.0mmol)的Et2O(30mL)溶液中，加热至回流2.0h，冷却至室温搅拌12.0h，将析出的固体过滤，Et2O(5mL×2)淋洗，所得白色固体直接溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下缓慢加入化合物17(4.15g,10.0mmol)与Et3N(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至40℃反应2.0h，冷却，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，浓缩后加入20mL盐酸甲醇溶液，加热至50℃反应2.0h，冷却，加入50mL二氯甲烷，20mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.87g产物DSC5138。收率：20％。纯度：98.2％。[M+H]+＝436.40。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H),7.43-7.41(m,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,1H),6.85-6.81(m,1H),6.11-6.07(m,1H),5.85-5.83(m,2H),5.67-5.65(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.09-4.06(m,1H),4.02-3.98(m,5H),3.16-3.13(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.89-1.86(m,4H),1.23-1.20(m,3H)。
实施例十二：化合物DSC5139的合成
氮气保护下将新鲜蒸馏的三氯氧磷(1.53g,10.0mmol)在冷的无水Et2O(30mL)中滴加到3-氨基-1-丙醇(0.75g,10.0mmol)和无水Et3N(2.43g,24.0mmol)的Et2O(30mL)溶液中，加热至回流2.0h，冷却至室温搅拌12.0h，将析出的固体过滤，Et2O(5mL×2)淋洗，所得白色固体直接溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下缓慢加入化合物17(4.15g,10.0mmol)与Et3N(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至40℃反应2.0h，冷却，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，浓缩后加入20mL盐酸甲醇溶液，加热至50℃反应2.0h，冷却，加入50mL二氯甲烷，20mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.65g产物DSC5139。收率：15％。纯度：98.1％。[M+H]+＝435.18。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.41-7.38(m,1H),6.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),6.10-6.06(m,1H),5.83-5.80(m,2H),5.64-5.61(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.43-4.41(m,1H),4.08-4.06(m,1H),4.01-3.97(m,3H),3.15-3.13(m,1H),2.62-2.58(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.87-1.84(m,4H),1.22-1.19(m,3H)。
实施例十三：化合物DSC5140的合成
氮气保护下将新鲜蒸馏的三氯氧磷(1.53g,10.0mmol)在冷的无水Et2O(30mL)中滴加到1,3-丙二胺(0.74g,10.0mmol)和无水Et3N(2.43g,24.0mmol)的Et2O(30mL)溶液中，加热至回流2.0h，冷却至室温搅拌12.0h，将析出的固体过滤，Et2O(5mL×2)淋洗，所得白色固体直接溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护下缓慢加入化合物17(4.15g,10.0mmol)与Et3N(2.02g,20.0mmol)，加入完毕后加热至40℃反应2.0h，冷却，水洗(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL×1)，浓缩后加入20mL盐酸甲醇溶液，加热至50℃反应2.0h，冷却，加入50mL二氯甲烷，20mL碳酸氢钠溶液(0.5M)搅拌1.0h，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备液相分离得0.61g产物DSC5140。收率：14％。纯度：98.0％。[M+H]+＝434.20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.37(s,1H),7.40-7.37(m,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83-6.81(m,1H),6.10-6.07(m,1H),5.82-5.80(m,2H),5.62-5.59(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.07-4.05(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.13-3.10(m,1H),2.60-2.56(m,4H),1.94-1.92(m,2H),1.86-1.84(m,4H),1.20-1.17(m,3H)。
实施例十四：化合物DSC5145的合成
氮气保护下将化合物18(0.18g,1.0mmol)加入到无水THF(20mL)中，冰浴下缓慢加入氯化亚砜(0.12g,1.0mmol)，继续搅拌1小时，加入化合物7(0.41g,1.0mmol)，冰浴下缓慢加入无水Et3N(0.30g,3.0mmol)，加入完毕后室温搅拌6小时，过滤，浓缩，所得残留物制备液相分离得0.09g产物DSC5145。收率：20％。纯度：97.1％。[M+H]+＝443.14。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.41(s,1H),7.44-7.43(m,1H),6.95(d,J＝2.7Hz,1H),6.86-6.84(m,1H),6.17-6.15(m,1H),5.69-5.67(m,1H),4.84-4.82(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.11-4.07(m,1H),4.03-3.92(m,3H),2.66-2.60(m,2H),3.16-3.08(m,5H),1.92-1.87(m,4H),1.25-1.17(m,9H)。
实施例十五：化合物DSC5149的合成
氮气保护下将化合物DSC5145(0.44g,1.0mmol)加入到无水丙酮(20mL)中，冰浴下缓慢加入氯乙烷(0.06g,1.0mmol)，加入完毕后室温搅拌反应60小时，过滤，滤液浓缩，所得固体用水/乙腈重结晶得0.12g产物DSC5149。收率：24％。纯度：96.1％。[M+H]+＝507.21。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.36(s,1H),7.41-7.40(m,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.83-6.82(m,1H),6.14-6.12(m,1H),5.65-5.63(m,1H),4.80-4.79(m,1H),4.44-4.42(m,1H),4.06-4.02(m,1H),4.02-3.96(m,3H),2.67-2.62(m,4H),3.13-3.07(m,5H),1.90-1.86(m,4H),1.22-1.11(m,12H)。
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，合成了下列实施例化合物。
实施例十六：MTT法测定含N多环化合物细胞毒性
在96孔板上以1×104密度种植人正常肝细胞(HHL-5细胞)，每孔加入200μL PBS，细胞均匀贴壁后置于37℃培养箱中孵育24h，待细胞浓度在1×105以上，加入预先配置好的含N多环化合物或化合物1溶液50μL(含有0.2％DMSO的培养基)，最终药物浓度控制为10μM，每组重复三孔，加药完毕后置于37℃培养箱中孵育24h。用PBS将MTT配成5.0mg/mL，每孔加入20μL，加入完毕后再置入培养箱中孵育4.0h，去除培养基，向每孔中加入200μLDMSO，震荡均匀后于490nm波长下测定每孔的吸光度，以未加药孔的吸光度值作为细胞存活100％，采用Graphpad Prism7.0软件计算细胞存活率，数据以百分比表示。数据如下表1：
表1：MTT法测定细胞存活率
实验结果显示，与对照品相比，合成的含N多环化合物处理的正常细胞具有更高的存活率，表明合成的含N多环化合物对正常细胞的毒性显著降低。
实施例十七：测定含N多环化合物皮肤刺激性
取健康，体重2.50±0.25kg的家兔24只，雌雄各半，随机分为六组(DSC5125组、DSC5126组、DSC5130组、DSC5138组、DSC5149组、化合物1组)，每组4只，雌雄各半。分别去除大鼠脊柱两侧的毛，注意避免损伤皮肤，脊椎两侧去毛面积均为3.0cm×3.0cm。次日将对应的化合物配置成10.0mg/mL的溶液，涂抹对应的大鼠脱毛后一侧的皮肤上，涂抹体积为0.2mL，涂抹面积1.5cm×1.5cm，涂抹完成后用无刺激性膜覆盖并固定，另外一侧皮肤不涂药，作为对照。每天给药1次，连续给药14天(为了保证实验的准确性，必要时需重新剪毛)。分别于每天去除药物后(用40℃的纯净水清洗去除药物)1.0h及末次给药去除药物后1h、24h、48h和72h观察皮肤局部反应，并按下表2对刺激性进行评分：
表2：皮肤刺激反应评分标准
每只动物对化合物的原发刺激指数为皮肤分别在1h、24h、48h、72h红斑和水肿的总分除以观察的总数。平均原发刺激分值为试验动物的原发刺激指数和除以试验的动物总数。实验结果如表3：
表3：化合物对家兔的皮肤刺激反应结果
上述刺激性实验数据说明本发明合成的化合物具有更低的得分，相比于化合物1具有更低的皮肤刺激性。预期本发明的化合物DSC5125、DSC5126、DSC5130、DSC5138、DSC5149可开发为皮肤外用制剂。
实施例十八：化合物对大鼠脱毛区新生毛发长度的影响
取SD大鼠100只，然后随机分为5组，每组20只，分别为：正常对照组、模型对照组、米诺地尔组、DSC5126组、DSC5149组。正常对照组使用剪刀将大鼠背部剪成2.5cm×2.5cm的方形区域。模型对照组、米诺地尔组、DSC5126组、DSC5149组采用松香/蜡混合物在大鼠的背部制成2.5cm×2.5cm的方形区域。将化合物米诺地尔、DSC5126、DSC5149分别配制成0.1mM的溶液，分别均匀涂抹于相应组大鼠的脱毛区域，每次涂抹0.2mL，正常对照组和模型对照组仅涂抹0.2mL的清水，每次涂抹均匀15分钟后，用清水冲洗干净，每日操作此涂抹步骤一次，连续涂抹30天，观察脱毛区毛发生长状况，同时用游标卡尺测量毛发的长度，用组内大鼠新生毛发程度的加权平均值作为最终的毛发长度，数据处理如表4。
表4：化合物对大鼠脱毛区新生毛发长度的影响
组别 动物数(只) 给药浓度(mM) 给药剂量(mL) 新生毛发长度(mm)
正常对照组 20 --- 0.2 10.7±0.9
模型对照组 20 --- 0.2 3.1±1.1
米诺地尔组 20 0.1 0.2 4.8±0.7
DSC5126组 20 0.1 0.2 7.0±1.0
DSC5149组 20 0.1 0.2 7.3±0.8
数据表明，模型组大鼠的毛发生长速度明显变小，说明造模成功。给药组大鼠的毛发生长速度明显高于模型对照组大鼠的毛发生长速度，与米诺地尔组大鼠的毛发生长速度相比，DSC5126组、DSC5149组大鼠的毛发生长速度明显高于米诺地尔组大鼠的毛发生长速度，取得了意想不到有益技术效果。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。

Claims (10)

1.一种如下通式(I)所示的含N多环化合物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：
式(I)中，X、Y分别独立地为CH或N；
当X为N时，Y不为N；
Z为N；
Q为O、或NH；
n为0或1；
A为O、S、或N；
当A为O、或S时，R1不存在；
A为N时，R1为
其中，L、G分别独立地为O或NH；
m1为0或1；
m2为0或1；
Ra、Rb分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或Ra、Rb相连成环；
Rc、Rd分别独立地为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或Ra、Rb相连成环；
Re为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C3-C10的碳环基；
T-为Cl-、Br-、I-、OH-、CH3COO-、CH3CH2COO-、BF4 -、HSO4 -、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；
R2、R3、R5、R6分别独立地为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
R4为氢、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、或-(CO)-R9；
R7、R8分别独立地为氢、金属离子、或被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的烷氨基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基或R7和R8相连成环；
R9为被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C3-C10的碳环基、C2-C10的杂环基、C6-C18的芳基、C3-C12的杂芳基；
其中所述的基团A为：卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、C1-C8的烷基、C2-C10的杂环基、C3-C10的碳环基、碳酸甲酯基、碳酸乙酯基、碳酸正丙酯基、碳酸异丙酯基。
2.如权利要求1所述含N多环化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1所述含N多环化合物，如式(III)所示：
式(III)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
4.如权利要求1所述含N多环化合物，如式(Ⅳ)所示：
式(Ⅳ)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
5.权利要求1～4中的化合物选自如下结构：
6.权利要求1所述的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐、有机酸盐、金属盐。
7.权利要求1～5所述含N多环化合物或其药学上可接受的盐作为一种哺乳动物包括人的Janus Kinase 3(JAK3)的抑制剂。
8.一种药物组合物或兽用药组合物，含有有效量的权利要求1～5所述含N多环化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求8所述的药物组合物单独使用或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的药剂联合或与抗炎剂联合使用用于治疗或预防哺乳动物包括人的下列疾病或症状：器官移植排斥、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、自体免疫性甲状腺病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、急性呼吸道疾病、干眼综合症、角膜结膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、交感性眼炎、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫氏眼病、小疱、内分泌性眼病、变应性结膜炎天疱疮、大疱性类天疱疮、狼疮、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮肤病、银屑病、湿疹、皮炎、瘙痒症、脱发。
10.治疗或预防权利要求9所述疾病的方法包含对需要的哺乳动物给与有效量的权利要求1～5的化合物或其药学上可接受的盐来进行。
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