CN117209539A - 一种多环化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种多环化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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CN117209539A CN202310680271.5A CN202310680271A CN117209539A CN 117209539 A CN117209539 A CN 117209539A CN 202310680271 A CN202310680271 A CN 202310680271A CN 117209539 A CN117209539 A CN 117209539A
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侯雯
姜龙
潘伟
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Nanjing Zhihe Medical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供了一系列多环化合物及其组合物，具有较低的细胞毒性，具有较小的皮肤刺激性，适宜开发为皮肤外用制剂，同时本发明的化合物可以显著防止急性炎症肺损伤。

Description

一种多环化合物及其制备方法与用途
技术领域
本申请属于药物化合物和药物技术领域，具体涉及一类多环化合物，该类多环化合物及其组合物可以通过介导Cereblon水平在制备治疗炎症性疾病或癌症疾病中的应用。
背景技术
炎症疾病是一种复杂的事件，体内创伤、缺血、感染等疾病均可引起炎症性反应，导致患处肿胀、发红、发热、化脓现象的形成。如常见的皮肤病、骨关节炎、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、癌症、炎症性肠病均由于炎症引起的炎性疾病。
当前用于炎性疾病治疗的药物主要有非类固醇抗炎药物如布洛芬、非诺洛芬、萘普生、托美丁、双氯芬酸等，具有止痛和抗炎效果。但是此类药物不能不能改变病症的发展，并且容易引起胃肠道副作用，严重的甚至出现肾毒性，给患者带来无尽的痛苦。其他药物如皮质类固醇类可以有效控制炎症疾病，但是对病症不能根治，停药时病情容易出现反复。长时间使用此类药物会出现如质疏松症、高血压、机体浮肿、消化性溃疡等不良反应，导致临床使用受到限制。
Cereblon(CRBN)是E3泛素连接酶复合体的底物受体，通过泛素-蛋白酶体系对底物进行降解。有研究者报道CRBN可以通过调控Activated protein-1(AP-l)的活性对炎症反应进行调控。进一步的报道表明CRBN可下调脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导的炎症反应。另有其他报道显示，CRBN可通过与TRAF6的泛素化结构域结合，促使TRAF6通过多聚泛素化激活TAK2的泛素化途径受到抑制，进而抑制炎症反应。此种作用机制有可能成为治疗炎症疾病的新方法。
发明内容
本发明提供了一种新型多环化合物及其组合物，具有较低的细胞毒性。
本发明提供的化合物具有较低的皮肤刺激性，取得了有益技术效果，适合开发为皮肤外用制剂。
本发明提供的化合物可以显著的防止大鼠急性炎症肺损伤，达到了意想不到的技术效果，具有较大的开发前景。
本发明提供一种具有如下式I的化合物：
或其异构体、溶剂化物、同位素衍生物、及其药学上可接受的盐；
式I中：
X选自CH、或N；
W选自O、或S；
Rx1、Rx2、Rx3各自独立地选自氢、或氘；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、甲基、或R1、R2相连成环丙基、环丁基；
R3选自被一个或多个R5取代的C6-15芳基、C3-10杂芳基；
R4选自
n选自0、或1；
R5选自被一个或多个R6取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基；
R6选自被一个或多个氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的C3-8碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳基、C3-10杂芳基；
R7选自
Y1、Y2各自独立地选自O、NH、或S；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Rc、Rd各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Re选自被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C3-8碳环基、C2-8杂环基；
Rf、Rg各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Rh选自C1-8烷基、C3-8碳环基、C1-8烷胺基、或
m选自1、2、或3；
A-选自Cl-、Br-、I-、BF4-、CH3COO-、HSO4 -、BF4 -、PF6 -、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；
Ri、Rj、Rk各自独立地选自被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C3-8碳环基；
R8、R9各自独立地选自氢、金属离子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基、C3-8碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳基、C3-10杂芳基、或R8、R9相连成环；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步任选地被下列的一个或多个基团氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基、取代；
R10选自被一个或多个氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基、C3-8碳环基、C2-8杂环基。
所述的化合物，其具有如下式Ⅱ的结构：
式II中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下式Ⅲ的结构：
式III中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下式IV的结构：
式IV中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有如下式V的结构：
式V中取代基的定义如式I所定义的。
所述的化合物，其具有以下结构：
一种药物组合物，包含权利所述的化合物与药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体、及其任意组合。
所述的化合物或所述的药物组合物在制备用于预防、或治疗蛋白Cereblon介导相关疾病的用途。
所述的用途，所述的蛋白Cereblon介导相关疾病包括炎症性疾病与癌症。
所述的炎症性疾病包括荨麻疹、牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、变应性或炎症性肠病。
所述的癌症包括多发性骨髓瘤、黑色素瘤、实体瘤、淋巴瘤。
一种用于治疗、预防、或控制有此需要的人或其他哺乳动物患者的方法,该方法包含给予相应患者治疗有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物。
本发明中，为使各技术人员更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。除非另有定义，否则本文中使用的技术术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。此外，本发明所使用的方法和实施例仅是说明性的，并不是限制性的。
本文中的“异构体”是指本发明化合物具有一个或多个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体(对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物)和立体异构体及它们的混合物的用途。同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。此外，本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。
本文中的“一个”或“一种”是指至少一个所描述的个体或项目，不代表数量的限制。
本文中的“或”是指所有范围的端点都包括在该范围内并可独立地组合，本文所述的所有方法均可以合理的顺序进行。
本文中的“溶剂化物”是指合适的溶剂分子渗入或掺入本发明的化合物及其盐的晶格中，通过配位键(如溶剂合金属离子)或以共价键相结合所得的化合物，合适的溶剂如乙酸、乙醇、水、丙酮等。如所述的合适的溶剂分子是水时，可简称为“水合物”。
本文中的“同位素衍生物”是指分子中的原子被一个或多个同位素原子取代所得的产物。本文中的“同位素”是指原子序数相同但质子数不同的原子，如2H、3H、17O、18O、18F、13C、15N、36Cl、32P、11B等。同位素取代的化合物可用于对药物代谢、化学反应动力学研究。
本文中的“药学上可接受的盐”指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
本文中的“药学上可接受的盐”同时指的是所述的化合物与碱的加成盐，无机碱的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐等。有机胺的盐如二乙胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、哌啶盐等。
本文中的卤素指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
本文中的“氨基”是指具有1个氮原子及0个、1个、至2个氢原子的官能团。
本文中的“C1-8烷基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊基、甲基戊烷基、2-甲基已烷基、异辛烷、环戊基、环己基等。
本文中的“C1-8烷氧基”是指碳原子数1～8的直链、侧链或环状的烃基基团在任意合理的位置插入-OH、或-O-基团的基团。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基丙基、(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙基、1-丙氧基-2-丙基、乙二醇单丁基等。
本文中的“C1-8烷胺基”是指在“C1-8烷基”任意合理的位置插入-N-、-NH-、-NH2原子团的基团。例如甲氨基、乙氨基、二异丙胺基、N-甲基正丙氨基、二正丙氨基、N-乙基异丙氨基、2-(异丙基氨)乙基等。
本文中的“C3-8碳环基”是指碳原子数3～8个的饱和或不饱和脂肪环烃基。其中的环烃基可以选自一个环，或多环稠合的，例如环丙基、环丁基、环戍基、环己基、甲基环戊基、双环戊烷基、甲基环己基、乙基环己基、萘烷基、3-环戊基-1-丙基、1,3-环己二烯基、1-甲基-1-环己烯基等。
本文中的“C2-8杂环基”是指碳原子数2～8个的至少一个环含有杂原子的饱和或不饱和单环或多环基团，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连、螺环等。例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、3-甲基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-乙基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、四氢-3-硫酚基、4-甲基-1-哌嗪乙基等。
本文中的“C6-15芳基”是指碳原子数6～15个的至少含一个芳香环的基团，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。例如苯基、茚满基、茚基、二苯基甲基、α-四氢萘基等。
本文中的“C3-10杂芳基”是指碳原子数3～10个的并且含有至少一个杂原子的单环或多环芳香族杂环基，多环杂芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，例如呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、喹啉基、哒嗪基、茚基、茚满基、苯并呋喃基等。
本文中的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化选自N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的N-氧化物衍生物作为本发明化合物的一部分。
本文中的术语“任选地”指具有1个或多个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。
本文中的“组合物”是指包含特定量的本发明提供的化合物，或者由特定量的本发明提供的化合物通过直接或间接手段得到的任何产品。
本文中的“赋形剂、佐剂、载体”是指有助于个体服用或吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、崩解剂、填充剂、调味剂、润滑剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、稳定剂、乳化剂、着色剂、淀粉﹑糖精钠、纤维素等。
本文中的“预防、或治疗”是指通过给予个体药物或者药物组合物达到明显逆转、缓解个体病症症状或引起逆转病症进展的作用。
本发明中的“人或其他哺乳动物”是指温血动物或冷血动物，例如人、大鼠、小鼠、兔、狗、猪、羊、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马等。
本文中的“炎症性疾病”是荨麻疹、牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、变应性或炎症性肠病等。
本文中的“癌症”同时包括多发性骨髓瘤、黑色素瘤、实体瘤、淋巴瘤等。
本文中的“治疗有效量”是指本文中的化合物及其组合物占需要治疗的个体体重的0.01mg～1.0g的单位剂量，更优地占有治疗需求的个体体重的0.1mg～0.5g的单位剂量。
本文中的化合物可以单独使用或与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防本发明的化合物所述的疾病或症状。联合使用可以由更显著的疗效。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制性的。下述实施例中所用的实验溶剂或试剂如无特殊说明，均通过商业市场购得。
实施例一：
中间体P-2：
将原料P-1(22.3g，0.1mol，1.0eq)溶解在THF(1000mL)溶剂中，加入咪唑(6.8g，0.1mol，1.0eq)。冷却反应体系至-30℃，缓慢加入三光气(29.7g，0.1mol，1.0eq)。加入完毕后升温至室温反应24小时，多批次加入四氯化钛(57.0g，0.3mol，3.0eq)，继续在室温下搅拌反应24小时，冰水(200mL)淬灭，盐酸(0.01M)调节pH值为2～3，减压浓缩，加入碳酸氢钠(0.01M)溶液0.8L，乙酸乙酯(1000mL)萃取，有机相浓缩，柱层析分离得到8.2g中间体P-2，收率：33％，[M+H]+＝249.41。
实施例二：
中间体P-5：
将中间体P-4(9.5g，0.1mol，1.0eq)溶于THF(300mL)中，氮气保护下缓慢加入碳酸钾(13.8g，0.1mol，1.0eq)，继续搅拌1小时，加入P-3(13.5g，0.1mol，1.0eq)，继续室温下反应16小时，过滤，浓缩，加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(300mL)，水洗(1*200mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得12.5g中间体P-5，收率：65％，[M+H]+＝194.10。
实施例三：
中间体P-6：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入中间体P-2(2.5g，0.01mol，1.0eq)，溶于THF(100mL)中，加入P-5(1.9g，0.01mol，1.0eq)，冷却至-70℃，缓慢加入正丁基锂溶液(2.0M，10mL)，加入完毕后保持-55℃以下继续反应4小时，缓慢加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，加入完毕后浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得1.1g化合物P-6，收率：31％，[M+H]+＝364.20。
中间体P-7：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入中间体P-6(3.6g，0.01mol，1.0eq)，溶于THF(100mL)中，加入三乙基硅烷(1.2g，0.01mol，1.0eq)，加入盐酸(0.01M，20mL)，加热至回流反应26小时，浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得1.6g化合物P-7，收率：47％，[M+H]+＝348.19。
中间体P-8：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入中间体P-7(3.5g，0.01mol，1.0eq)，溶于THF(100mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入3-溴-琥珀酰亚胺(1.8g，0.01mol，1.0eq)，继续室温反应16小时，加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得2.3g化合物P-8，收率：52％，[M+H]+＝445.11。
化合物FT-01：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-8(4.4g，0.01mol，1.0eq)，溶于NMP(40mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入氯磷酸二苯酯(2.7g，0.01mol，1.0eq)，继续室温反应16小时，加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，浓缩，加入冰水(120mL)，有大量固体析出，过滤，所得固体干燥后溶解于甲醇(100mL)中，加入二氧化铂(0.4g)，氢气氛围下回流反应16小时，过滤，浓缩，所得残留物柱层析分离得0.9g化合物FT-01，收率：17％，[M+H]+＝525.18。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.14-8.12(m,2H),7.90-7.77(m,2H),7.17-7.16(m,1H),6.26-6.24(m,1H),5.98-5.97(m,2H),3.99-3.89(m,4H),3.73-3.64(m,4H),3.20-3.16(m,1H),2.96-2.92(m,1H),1.59-1.48(m,3H),1.31-1.29(m,2H)。
实施例四：
化合物FT-02与化合物FT-03：(未确定绝对构型)
取0.5g化合物FT-02，直接用手性制备柱制备分离，获得的产物除去无机盐后浓缩除去有机溶剂，低温冻干获得0.05g化合物FT-02，收率：10％，[M+H]+＝525.11；获得0.04g化合物FT-03，收率：8％，[M+H]+＝525.16。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.13-8.12(m,2H),7.91-7.78(m,2H),7.18-7.17(m,1H),6.25-6.24(m,1H),5.97-5.95(m,2H),3.96-3.87(m,4H),3.72-3.64(m,4H),3.21-3.17(m,1H),2.95-2.92(m,1H),1.60-1.47(m,3H),1.32-1.28(m,2H)。
实施例五：
化合物FT-04：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入化合物FT-01(0.5g，1.0mmol，1.0eq)，溶于丙酮(10mL)中，加入水(2mL)，冰浴下加入氢氧化钠(0.12g，3.0mmol，3.0eq),继续搅拌反应3小时，浓缩，所得残留物加入冰水(3mL)，搅拌后过滤，滤饼用丙酮/水重结晶得0.07g化合物FT-04，收率：12％，[M+Na]+＝591.19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.11-8.09(m,2H),7.93-7.81(m,2H),7.16-7.15(m,1H),6.23-6.21(m,1H),5.94-5.90(m,2H),3.93-3.88(m,4H),3.74-3.65(m,4H),3.22-3.19(m,1H),2.92-2.88(m,1H),1.56-1.48(m,3H),1.29-1.27(m,2H)。
实施例六：
化合物FT-05与化合物FT-06：(未确定绝对构型)
氮气保护下在三口烧瓶中，加入化合物FT-01(5.2g，0.01mol，1.0eq)，溶于无水THF(100mL)中，加入氯化亚砜(2.4g，0.02mol，2.0eq)，继续搅拌反应1小时，加入苯酚(0.9g，0.01mol，1.0eq)与三乙胺(4.0g，0.04mol，4.0eq)，室温继续反应6小时，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.3g，0.01mol，1.0eq)，室温继续反应6小时，减压浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，直接用手性制备柱制备分离，获得的产物除去无机盐后浓缩除去有机溶剂，低温冻干获得0.9g化合物FT-05，收率：13％，[M+H]+＝714.22，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.13-8.12(m,2H),7.97-7.94(m,2H),7.39-7.38(m,2H),7.20-7.14(m,4H),6.26-6.24(m,1H),5.96-5.95(m,2H),3.97-3.90(m,4H),3.77-3.69(m,6H),3.25-3.18(m,1H),2.93-2.89(m,1H),1.57-1.50(m,3H),1.30-1.28(m,5H),1.19-1.18(m,6H)；获得0.7g化合物FT-06，收率：10％，[M+H]+＝714.23，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.14-8.12(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.21-7.16(m,4H),6.24-6.22(m,1H),5.94-5.93(m,2H),3.94-3.88(m,4H),3.73-3.67(m,6H),3.22-3.17(m,1H),2.91-2.86(m,1H),1.53-1.47(m,3H),1.29-1.26(m,5H),1.18-1.16(m,6H)。
实施例七：
化合物FT-09：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入化合物FT-01(0.5g，1.0mmol，1.0eq)，溶于无水THF(100mL)中，加入氯化亚砜(0.2g，2.0mmol，2.0eq)，继续搅拌反应1小时，加入丙二醇(0.08g，0.01mol，1.0eq)与三乙胺(0.3g，3.0mmol，3.0eq)，室温继续反应6小时，减压浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得0.1g化合物FT-09，收率：21％，[M+H]+＝565.15。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.15-8.13(m,2H),7.98-7.96(m,2H),7.19-7.18(m,1H),6.27-6.25(m,1H),5.96-5.94(m,2H),3.97-3.87(m,8H),3.73-3.66(m,4H),3.27-3.21(m,1H),2.97-2.90(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.57-1.49(m,3H),1.31-1.28(m,2H)。
实施例八：
化合物FT-10：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-8(4.4g，0.01mol，1.0eq)，溶于NMP(40mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.6g，0.01mol，1.0eq)，继续室温反应16小时，加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，浓缩，加入冰水(120mL)，乙酸乙酯萃取(150mL)，水洗(1*100mL)，有机相浓缩，加入二氯甲烷(80mL)，加入三氟乙酸(20mL)，室温搅拌6小时，浓缩，制备液相分离得0.2g化合物FT-10，收率：4％，[M+H]+＝555.10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.12-8.11(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.17-7.15(m,1H),6.24-6.22(m,3H),5.93-5.90(m,2H),3.92-3.87(m,4H),3.77-3.68(m,4H),3.23-3.20(m,1H),2.93-2.87(m,1H),1.55-1.48(m,3H),1.30-1.27(m,2H)。
实施例九：
化合物FT-11：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入化合物FT-10(0.6g，1.0mmol，1.0eq)，溶于丙酮(10mL)中，加入水(2mL)，冰浴下加入氢氧化钠(0.12g，3.0mmol，3.0eq),继续搅拌反应3小时，浓缩，所得残留物加入冰水(3mL)，搅拌后过滤，滤饼用丙酮/水重结晶得0.05g化合物FT-11，收率：9％，[M+Na]+＝621.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.10-8.09(m,2H),7.91-7.84(m,2H),7.16-7.15(m,1H),6.21-6.17(m,3H),5.92-5.88(m,2H),3.94-3.89(m,4H),3.79-3.63(m,4H),3.21-3.16(m,1H),2.92-2.88(m,1H),1.53-1.46(m,3H),1.29-1.26(m,2H)。
实施例十：
中间体P-9：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入中间体P-7(3.5g，0.01mol，1.0eq)，溶于THF(100mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.9g，0.01mol，1.0eq)，继续室温反应14小时，加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，柱层析分离得2.1g化合物P-9，收率：45％，[M+H]+＝470.12。
化合物FT-19：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-9(4.7g，0.01mol，1.0eq)，溶于NMP(40mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入氯磷酸二苯酯(2.7g，0.01mol，1.0eq)，继续室温反应6小时，加入氯化铵溶液(0.01M，20mL)，浓缩，加入冰水(100mL)，有大量固体析出，过滤，所得固体干燥后溶解于甲醇(100mL)中，加入二氧化铂(0.4g)，氢气氛围下回流反应18小时，过滤，浓缩，所得残留物柱层析分离得1.1g化合物FT-19，收率：20％，[M+H]+＝550.05。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.23-8.13(m,2H),7.77-7.76(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.20-7.11(m,5H),6.80-6.79(m,1H),4.50-4.45(m,3H),3.68-3.51(m,6H),2.49-2.37(m,4H),2.24-2.16(m,3H)。
实施例十一：
化合物FT-20与化合物FT-21：(未确定绝对构型)
取0.5g化合物FT-19，直接用手性制备柱制备分离，获得的产物除去无机盐后浓缩除去有机溶剂，低温冻干获得0.03g化合物FT-20，收率：6％，[M+H]+＝550.14；获得0.04g化合物FT-21，收率：8％，[M+H]+＝550.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.24-8.15(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.20-7.11(m,5H),6.80-6.79(m,1H),4.50-4.45(m,3H),3.69-3.53(m,6H),2.49-2.37(m,4H),2.25-2.17(m,3H)。
实施例十二：
化合物FT-28：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-9(4.7g，0.01mol，1.0eq)，溶于DMF(40mL)中，加入钠氢(0.8g，0.02mol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入二叔丁基氯甲基磷酸酯(2.6g，0.01mol，1.0eq)，碘化钾(3.2g，0.02mol，2.0eq)继续室温反应6小时，补加二叔丁基氯甲基磷酸酯(1.3g，5.0mmol，0.5eq)，继续室温反应4小时，补加二叔丁基氯甲基磷酸酯(1.3g，5.0mmol，0.5eq)，继续室温反应18小时，加入氯化铵溶液(0.01M，30mL)，低温浓缩，加入冰水(100mL)，二氯甲烷萃取(60mL×2)，氮气保护下缓慢加入三氟乙酸(5mL),继续搅拌2小时，加入三乙胺(10mL)，水洗(30mL)，所得有机相浓缩，制备液相分离得，所得制备液冻干得0.87g化合物FT-28，收率：15％，[M+H]+＝580.13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.27-8.18(m,2H),7.79-7.78(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.24-7.16(m,5H),6.83-6.81(m,1H),6.18-6.16(m,2H),4.55-4.47(m,3H),3.71-3.54(m,6H),2.52-2.38(m,4H),2.26-2.17(m,3H)。
实施例十三：
化合物FT-29与化合物FT-30：(未确定绝对构型)
取0.6g化合物FT-28，直接用手性制备柱制备分离，获得的产物除去无机盐后浓缩除去有机溶剂，低温冻干获得0.02g化合物FT-28，收率：3％，[M+H]+＝550.14；获得0.07g化合物FT-30，收率：3％，[M+H]+＝550.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.26-8.18(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.24-7.15(m,5H),6.83-6.81(m,1H),6.19-6.16(m,2H),4.55-4.47(m,3H),3.72-3.54(m,6H),2.52-2.39(m,4H),2.26-2.16(m,3H)。
实施例十四：
化合物FT-34和FT-35：(未确定绝对构型)
氮气保护下在三口烧瓶中，加入化合物FT-28(5.8g，0.01mol，1.0eq)，溶于无水THF(100mL)中，加入氯化亚砜(2.4g，0.02mol，2.0eq)，继续搅拌反应1小时，加入苯酚(0.9g，0.01mol，1.0eq)与三乙胺(4.0g，0.04mol，4.0eq)，室温继续反应7小时，加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(1.3g，0.01mol，1.0eq)，室温继续反应18小时，减压浓缩，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL)，水洗(1*100mL)，有机相减压浓缩，直接用手性制备柱制备分离，获得的产物除去无机盐后浓缩除去有机溶剂，低温冻干获得0.8g化合物FT-34，收率：10％，[M+H]+＝770.01；获得0.5g化合物FT-35，收率：7％，[M+H]+＝770.04；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.24-8.12(m,2H),7.79-7.77(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.31-7.15(m,9H),7.04-7.03(m,1H),6.82-6.81(m,1H),6.20-6.18(m,2H),4.85-4.42(m,4H),3.71-3.52(m,5H),2.27-1.95(m,8H),1.33(d,J＝12.5Hz,3H),1.16-1.14(m,6H)。
实施例十五：
化合物FT-43：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-9(0.47g，1.0mmol，1.0eq)，溶于DMF(6mL)中，加入钠氢(0.08g，2.0mmol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入氯甲基碳酸二甲酯(0.12g，0.01mol，1.0eq)，碘化钾(0.3g，2.0mmol，2.0eq)继续室温反应17小时，加入氯化铵溶液(0.01M，30mL)，低温浓缩，加入冰水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，所得有机相浓缩，柱层析分离得0.33g化合物FT-43，收率：60％，[M+H]+＝558.23。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.28-8.15(m,2H),7.81-7.78(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.25-7.14(m,5H),6.84-6.83(m,1H),6.21-6.19(m,2H),4.56-4.44(m,3H),3.85(s,3H),3.74-3.55(m,6H),2.57-2.38(m,4H),2.27-2.15(m,3H)。
实施例十六：
中间体P-11：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入中间体P-10(1.5g，0.01mol，1.0eq)，溶于THF(50mL)中，加入氯甲基氯磺酸酯(3.2g，0.02mol，2.0eq)，加入碳酸钾(2.8g，0.02mol，2.0eq)，继续室温搅拌18小时，减压浓缩，所得残留物柱层析分离，所得产物在用制备液相分离得0.4g化合物P-11，收率：21％，[M+H]+＝194.20。
化合物FT-45：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入P-11(0.20g，1.0mmol，1.0eq)，溶于DMF(6mL)中，加入钠氢(0.08g，2.0mmol，2.0eq)，室温搅拌1小时，加入P-9(0.47g，0.01mol，1.0eq)，碘化钾(0.3g，2.0mmol，2.0eq)继续室温反应15小时，加入氯化铵溶液(0.01M，30mL)，低温浓缩，加入冰水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，所得有机相浓缩，柱层析分离得0.15g化合物FT-45，收率：25％，[M+H]+＝614.24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.25-8.17(m,2H),7.78-7.77(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.21-7.15(m,5H),6.81-6.79(m,1H),6.19-6.18(m,2H),4.57-4.46(m,3H),3.07-2.99(m,4H),3.75-3.58(m,8H),2.54-2.36(m,6H),2.27-2.16(m,3H),1.17-1.14(m,6H)。
实施例十七：
化合物FT-46：
氮气保护下在三口烧瓶中，加入FT-45(0.62g，1.0mmol，1.0eq)，溶于THF(10mL)中，加入碳酸钾(0.14g，1.0mmol，1.0eq)与溴乙烷(0.10g，1.0mmol，1.0eq)，室温搅拌18小时，低温浓缩，加入冰水(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×2)，所得有机相浓缩，柱层析分离得0.16g化合物FT-46，收率：22％，[M+H]+＝735.15。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.26-8.16(m,2H),7.77-7.76(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.20-7.13(m,5H),6.79-6.77(m,1H),6.17-6.15(m,2H),4.54-4.43(m,3H),3.03-2.97(m,4H),3.76-3.59(m,8H),2.52-2.35(m,8H),2.28-2.18(m,3H),1.08-1.01(m,9H)。
采用类似的合成方法，通过合理额的上保护基，脱保护基制备了下列实施例化合物：
实施例十八：MTT法测定化合物细胞毒性
在96孔板上以1×104密度种植人正常肝细胞(HHL-5细胞)，每孔加入200μL PBS，细胞均匀贴壁后置于37℃培养箱中孵育24h，待细胞浓度在1×105以上，加入预先配置好的多环化合物或化合物1溶液50μL(含有0.2％DMSO的培养基)，最终药物浓度控制为25μM，每组重复三孔，加药完毕后置于37℃培养箱中孵育24h。用PBS将MTT配成5.0mg/mL，每孔加入20μL，加入完毕后再置入培养箱中孵育4.0h，去除培养基，向每孔中加入200μLDMSO，震荡均匀后于490nm波长下测定每孔的吸光度，以未加药孔的吸光度值作为细胞存活100％，采用Graphpad Prism7.0软件计算细胞存活率，数据以百分比表示。数据如下表1：
表1：MTT法测定细胞存活率
实验结果显示，本发明提供的化合物在25μM浓度下对正常肝细胞(HHL-5细胞)毒性较小，细胞存活率均在60％以上，均远低于化合物P-9的毒性。尤其是化合FT-05、FT-07、FT-31、FT-34、FT-48处理的正常肝细胞(HHL-5细胞)存活率均在80％以上，表现出了较为有益的开发价值。
实施例十九：化合物FT-05、FT-07、FT-31、FT-34、FT-48的皮肤刺激性实验
取健康，体重2.50±0.25kg的家兔28只，雌雄各半，随机分为七组(FT-05组、FT-07组、FT-31组、FT-34组、FT-48组、P-9组、地塞米松组)，每组4只，雌雄各半。分别去除大鼠脊柱两侧的毛，注意避免损伤皮肤，脊椎两侧去毛面积均为2.5cm×2.5cm。次日将对应的化合物配置成20.0mg/mL的溶液，涂抹对应的大鼠脱毛后一侧的皮肤上，涂抹体积为0.2mL，涂抹面积1.5cm×1.5cm，涂抹完成后用无刺激性膜覆盖并固定，另外一侧皮肤不涂药，作为对照。每天给药1次，连续给药14天(为了保证实验的准确性，必要时需重新剪毛)。分别于每天去除药物后(用40℃的纯净水清洗去除药物)1.0h及末次给药去除药物后1.0h、24.0h、48.0h和72.0h观察皮肤局部反应，并按下表2对刺激性进行评分：
表2：皮肤刺激反应评分标准
每只动物对化合物的原发刺激指数为皮肤分别在1.0h、24.0h、48.0h、72.0h红斑和水肿的总分数除以观察的总只数。平均原发刺激分值为试验动物的原发刺激指数和除以试验的动物总只数。评分结果如表3：
表3：化合物对家兔的皮肤刺激反应结果
上述刺激性实验数据说明本发明提供的化合物没有明显的皮肤刺激性，即使连续接触皮肤72小时后，对皮肤没有明显的刺激反应。并且，相比于P-1和地塞米松，本发明的化合物FT-05、FT-07、FT-31、FT-34、FT-48的皮肤刺激性更低，预期本发明的化合物FT-05、FT-07、FT-31、FT-34、FT-48可开发为皮肤外用制剂。
实施例二十：化合物对脂多糖(LPS)诱导大鼠急性肺损伤炎症的影响
健康雄性SD大鼠40只，体重200±20g，随机分为5组，分别为：正常对照组、模型组、地塞米松组、FT-07组、FT-34组，每组8只。将地塞米松组、FT-07组、FT-34组每只大鼠的分别腹腔注射含相应化合物的生理盐水溶液，注射剂量为1.0mg/kg；正常对照组、模型组大鼠仅腹腔注射相同体积的生理盐水。注射完毕1小时后向模型组、地塞米松组、FT-07组、FT-34组每只大鼠的尾静脉注射含脂多糖(LPS)的生理盐水溶液，剂量为5.0mg/kg。5.0小时后由腹主动脉放血快速处死动物，迅速开胸取全肺，在气管分叉上端0.5cm处剪断气管。剔除肺周围组织及擦除表面组织液后称肺湿重，观察肺组织的一般情况，同时按照下式(1)计算肺系数LI(lung index)：
式(1)＝[肺湿重(g)/大鼠体重(g)]X100％
以每组大鼠的肺系数的加权平均值作为本组大鼠的肺系数计算结果，结果如表4：
表4大鼠肺系数实验结果
组别 剂量(mg/kg) 肺系数(％) 组别 剂量(mg/kg) 肺系数(％)
正常对照组 --- 0.49 FT-07组 1.0 0.53
模型组 --- 0.77 FT-34组 1.0 0.52
地塞米松组 1.0 0.64
从外观考察一般情况，正常对照组大鼠肺组织结构完整，外观色泽粉红，肺泡腔清晰，肺泡间隔无水肿扩张，无炎症渗出，无明显病变现象；模型组大鼠肺组织体积明显受损、增大，表面呈现暗红色，肺泡毛细血管扩张，并有点状物出现，伴随有黄色液体流出，说明肺部有较严重的炎症情况；地塞米松组大鼠肺组织整体情况好于模型组大鼠肺组织整体情况，肺组织有明显增大，色泽接近正常肺组织的颜色，肺泡腔清晰，毛细血管扩张程度明显比模型组弱；相比于地塞米松组大鼠肺组织情况，FT-07组、FT-34组大鼠的肺组织色泽更接近正常肺组织的颜色，肺组织无明显增大情况，毛细血管更为清晰，一般情况较地塞米松组更为优良。从肺系数来看，FT-07组、FT-34组大鼠的肺系数比地塞米松组大鼠肺系数更低，说明FT-07、FT-34在大鼠体内可以更为显著地防止大鼠急性炎症肺损伤。
通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。

Claims (12)

1.具有如下式I的化合物：
或其异构体、溶剂化物、同位素衍生物、及其药学上可接受的盐；
式I中：
X选自CH、或N；
W选自O、或S；
Rx1、Rx2、Rx3各自独立地选自氢、或氘；
R1、R2各自独立地选自氢、卤素、甲基、或R1、R2相连成环丙基、环丁基；
R3选自被一个或多个R5取代的C6-15芳基、C3-10杂芳基；
R4选自
n选自0、或1；
R5选自被一个或多个R6取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基；
R6选自被一个或多个氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的C3-8碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳基、C3-10杂芳基；
R7选自
Y1、Y2各自独立地选自O、NH、或S；
Ra、Rb各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Rc、Rd各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Re选自被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C3-8碳环基、C2-8杂环基；
Rf、Rg各自独立地选自氢、卤素、甲基、或Ra、Ra相连成环丙基、环丁基；
Rh选自C1-8烷基、C3-8碳环基、C1-8烷胺基、或
m选自1、2、或3；
A-选自Cl-、Br-、I-、BF4-、CH3COO-、HSO4 -、BF4 -、PF6 -、柠檬酸根、枸橼酸根、苹果酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、酒石酸根；
Ri、Rj、Rk各自独立地选自被一个或多个氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C3-8碳环基；
R8、R9各自独立地选自氢、金属离子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基、C3-8碳环基、C2-8杂环基、C6-15芳基、C3-10杂芳基、或R8、R9相连成环；上述的烷基、烷氧基、烷胺基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基可进一步任选地被下列的一个或多个基团氢、氘、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基、取代；
R10选自被一个或多个氢、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、乙酰基、甲醛基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲基、吡啶甲基取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷胺基、C3-8碳环基、C2-8杂环基。
2.按照权利要求1的化合物，其具有如下式Ⅱ的结构：
式II中取代基的定义如式I所定义的。
3.按照权利要求1的化合物，其具有如下式Ⅲ的结构：
式III中取代基的定义如式I所定义的。
4.按照权利要求1的化合物，其具有如下式IV的结构：
式IV中取代基的定义如式I所定义的。
5.按照权利要求1的化合物，其具有如下式V的结构：
式V中取代基的定义如式I所定义的。
6.根据权利要求1～5的化合物，其具有以下结构：
7.一种药物组合物，包含权利要求1～6中所述的化合物与药学上可接受的赋形剂、佐剂、载体、及其任意组合。
8.权利要求1～6任意一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防、或治疗蛋白Cereblon介导相关疾病的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，所述的蛋白Cereblon介导相关疾病包括炎症性疾病与癌症。
10.根据权利要求9所述的炎症性疾病包括急性肺损伤、肝损伤、荨麻疹、牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、变应性或炎症性肠病。
11.根据权利要求9所述的癌症包括多发性骨髓瘤、黑色素瘤、实体瘤、淋巴瘤。
12.一种用于治疗、预防、或控制有此需要的人或其他哺乳动物患者的方法,该方法包含给予相应患者治疗有效量的权利要求1～4的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物。
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