CN1167419C - 含联苯苄唑的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含联苯苄唑的药物组合物。该组合物含有添加剂黄原胶。

Description

含联苯苄唑的药物组合物

本发明涉及一种含联苯苄唑的药物组合物。

联苯苄唑(Bifonazole)是咪唑类抗真菌药，已收载于2000年版《中国药典》，是国家基本药物之一。联苯苄唑的主要抗真菌机理是抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞受损(王斌  王宏图.局部抗真菌药联苯苄唑.中国新药与临床杂志，1999，18(4)：243-245)。目前中国市场销售的联苯苄唑制剂有溶液剂，乳膏，凝胶和阴道片。

联苯苄唑化学性质稳定，几乎在水中不溶，略溶于乙醇，易溶于氯仿。联苯苄唑溶液剂是联苯苄唑溶于一定浓度的乙醇中制成。但由于临床应用中水是刺激性最小的溶剂，所以药物在实际应用都更倾向于制备成水性或水可分散性的制剂。联苯苄唑极度不溶于水的性质使其在制备成水性或水可分散性的制剂时存在较多困难。虽然有一些方法能够使联苯苄唑制备成上述制剂，但存在制备工艺过程比较复杂，消耗能量多，制剂稳定性不能保证的问题。

本发明的目的在于提供一种稳定的适用性强的含联苯苄唑的药物组合物。

因联苯苄唑不溶于水，它只能分散在水性介质中形成非均相体系，并被制备成各种剂型，例如软膏、凝胶和混悬剂。药用的非均相体系一般要求药物高度分散，以获得药剂含量的均一和达到最佳疗效。高度分散的非均相体系的制备相对于均相体系(如溶液剂)有所不同，一般要赋予组合物更多能量和添加使之容易分散的添加剂。而高度分散的非均相体系热力学不稳定，在制备和放置过程中会产生物理不稳定现象，不能达到所需的分散度或使原有的分散程度减小，进而影响药物制剂的质量和疗效。因此为了使联苯苄唑或联苯苄唑复方制剂充分发挥药效，必须找到能使含联苯苄唑的药物组合物很好分散并且放置稳定的方法。

本发明令人惊奇地发现了在组合物中添加黄原胶使含联苯苄唑的药物组合物制备成适当剂型时工艺更简单，药物分散程度高，制剂更稳定，从而能够保证联苯苄唑制剂的质量和使联苯苄唑制剂充分发挥药效。

黄原胶(Xanthan gum)是由黄单胞菌属微生物以碳水化合物为基质发酵产生的一种胞外多聚阴离子杂多糖。它是微生物经历了几百万年的进化产生的一种生存防护物质，具有其它天然胶(主要指植物胶)不可比拟的非同寻常的理化性质。黄原胶理化性质特点包括：在0～100℃范围内粘度不变；低浓度黄原胶可产生较高粘度；在极宽的剪切率和浓度范围内保持高的假塑触变性；极佳的热稳定性；在强酸和强碱条件下具有可溶性和稳定性；与大多数的金属盐都具有配伍性和稳定性；和常用的溶剂、试剂的相容性好。

本发明的特点在于采用黄原胶作为含联苯苄唑的药物组合物的添加剂。黄原胶在作为联苯苄唑液体制剂和半固体制剂的助悬剂和增稠剂的突出特点是它的假塑触变性。后者是指胶溶液在静止态具有很高的粘度或形成凝胶，在外界机械力(振摇或搅拌)作用下粘度迅速降低易流动。因此黄原胶能明显增加联苯苄唑制剂的物理稳定性，又在服用和涂布时易倾倒和涂抹。黄原胶较强的粘性使联苯苄唑外用制剂易敷于皮肤，感觉细腻，易洗除，而且水分挥发后药物不易从皮肤上脱落，提高了联苯苄唑的生物利用度和用药舒适感。

用于本发明的黄原胶在1％的水溶液中的粘度应为约500～1200厘泊。这是用NOJ-1型旋转式粘度计，60rpm，2号转子测定得到。

本发明的组合物范围包括多种剂型，例如软膏、凝胶、混悬液，但不限于此。因为先将黄原胶溶于水形成溶液可以更加充分地发挥黄原胶的假塑触变性特征，所以本发明中的含联苯苄唑的药物组合物的制备方法可以先将黄原胶制备成一定浓度的水溶液后，再与其它成分混合并制备成剂型。黄原胶在含联苯苄唑的药物组合物的含量为0.01～8％(w/w)。

如果选择软膏剂型，含联苯苄唑的药物组合物一般采用乳剂型基质，即形成乳膏。此种情况下，一般以黄原胶的水溶液作为水相部分，其中可以含有其它溶于水的添加剂或其它药物。黄原胶在水溶液中的浓度可以在0.05～8g/100ml，优选的是0.1～5g/100ml，更优选的是在0.2～2g/100ml。黄原胶在乳膏中的含量可以在0.02～5％(w/w)范围内。乳膏水相中的添加剂可以包括pH调节剂，如乳酸，枸橼酸，枸橼酸钠；保湿剂，如甘油，丙二醇，山梨醇；芳香剂，如各种香精。乳膏油相中的添加剂可以包括脂溶性物质，如凡士林，高级醇，硬脂酸，石蜡，植物油；助溶剂，如聚乙二醇(PEG)。联苯苄唑一般溶于油相中。若为联苯苄唑复方，其它脂溶性药物可以溶于油相中。乳膏的乳化剂一般为表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯，聚乙二醇醚，脂肪酸山梨坦，皂类，多元醇脂肪酸酯。

本发明中的含联苯苄唑的乳膏制备采用了比常用的乳膏制备方法更加简单的工艺过程。本发明中将联苯苄唑和脂溶性成分加热溶解后，同时将水溶性成分溶于水后加热，将水溶液逐渐加入热的油相中，并不断搅拌，全部加完后室温冷却，并不时搅拌，最后得到的联苯苄唑乳膏稳定性好，手感细腻，易洗除。该工艺过程的特点是操作简单，只有加热，搅拌，冷却过程，其中搅拌过程较为缓和，冷却时的搅拌可以是间歇的。此操作过程比较一般乳膏制备工艺节约了手工或机械程序和能量。

如果选择凝胶剂型，一般在含联苯苄唑的药物组合物中加入黄原胶水溶液，黄原胶在水溶液中的浓度可以在0.05～10g/100ml，优选的是0.1～6g/100ml，更优选的是在0.2～3g/100ml。黄原胶在凝胶中的含量可以在0.02～8％(w/w)范围内。除黄原胶外，含联苯苄唑的药物组合物中还可以含有水溶性凝胶基质，如卡波普(羟基乙烯共聚物)，海藻酸钠和纤维素衍生物；pH调节剂，如乳酸，枸橼酸；保湿剂，如甘油，丙二醇，山梨醇；助溶剂，如聚乙二醇(PEG)；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯；芳香剂，如各种香精。

本发明中含联苯苄唑的凝胶的制备方法可以采用本领域专业人士常用的凝胶制备方法。常用的凝胶制备工艺收载于各种药剂学专著中，是本专业领域应掌握的一般技能。应用本发明制备的联苯苄唑凝胶稳定性好，手感细腻，易洗除。

联苯苄唑乳膏和凝胶可以添加到洗发剂中或直接制备成洗发剂，可以发挥抑制真菌诱发头皮屑产生的作用。用黄原胶作为联苯苄唑洗发剂的突出特点是容易挤出和容易洗除。这一点对洗发剂的质量评价至关重要。联苯苄唑作为一种脂溶性药物较容易附于头发和头皮上，产生让人厌恶的油腻感。一般添加剂制备含联苯苄唑的洗发剂不能完善地解决该问题。

如果选择混悬液剂型，一般在含联苯苄唑的药物组合物中加入黄原胶水溶液，黄原胶在水溶液中的浓度可以在0.02～5g/100ml，优选的是0.05～3g/100ml，更优选的是在0.1～2g/100ml。黄原胶在混悬液中的含量可以在0.01～4％(w/w)范围内。除黄原胶外，含联苯苄唑的药物组合物中还可以含有其它添加剂，包括pH调节剂，如硼酸，乳酸，枸橼酸；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，聚山梨醇酯，聚乙二醇醚，聚丙烯聚乙烯嵌段共聚物；芳香剂，如各种香精。

本发明中含联苯苄唑的混悬液的制备方法可以采用本领域专业人士常用的混悬液制备方法。含联苯苄唑的混悬液可以是洗剂，搽剂，滴眼液，如果需要还可以制备成口服液。应用本发明制备的联苯苄唑混悬液分散程度高，稳定性好，外用制剂易洗除。

黄原胶作滴眼剂的助悬剂时，眼球快速眨动使滴眼液粘度减小，使之与患部充分接触；停止眨动时，粘度增加又不易流动。因此黄原胶的触变性应用在滴眼剂中有其特殊的功效。

实施例1  含黄原胶的联苯苄唑乳膏

联苯苄唑                     1g

白凡士林                     10g

液体石蜡                     6g

十八醇                       9g

聚乙二醇400                  5g

甘油                         5g

十二烷基硫酸钠               1g

蒸馏水                       70ml

黄原胶                       0.4g

按处方称取白凡士林、液体石蜡、十八醇、聚乙二醇400和联苯苄唑混合共同加热至80℃，完全熔融成透明溶液。另取0.4g黄原胶溶于70ml水中，加入甘油和十二烷基硫酸钠后加热至85℃左右成透明溶液。缓慢滴加热的水溶液至上述80℃的油相溶液中，保持温度不变，并不断搅拌。两相混合完毕后于室温下冷却，并不断搅拌直至室温，得白色细腻的乳膏。该乳膏密闭室温放置二年后外观和主观感觉几乎无变化。

比较实施例1  不含黄原胶的联苯苄唑乳膏

表1  不含黄原胶的联苯苄唑乳膏处方

成分                      处方

                 F₁       F₂       F₃

联苯苄唑         1g        1g        1g

白凡士林         10g       10g       10g

液体石蜡          6g        6g       6g

十八醇            9g        9g       9g

聚乙二醇400       5         5        5

甘油              5g        5g       5g

十二烷基硫酸钠    1g        1g       1g

蒸馏水            70ml      70ml     70ml

瓜耳豆胶          -         0.2g     -

阿拉伯胶          -         -        4g

制法同实施例1。

比较实施例1与实施例1比较结果见表2。

表2  联苯苄唑软膏性状比较

                       主观感受

性状            F₁       F₂       F₃      实施例1

团块物质        有        有        有        无

手感            略粗糙    略粗糙    细腻      细腻

颗粒粒径分布    不均匀    不均匀    不均匀    均匀

粘性            弱        强        弱        强

干燥后与皮肤    不好      好        不好      好

的亲和性

易清洗程度      一般      一般      一般      易

实施例2  复方联苯苄唑乳膏

联苯苄唑               1g

醋酸氟轻松             0.05g

白凡士林               10g

液体石蜡               6g

十八醇                 9g

聚乙二醇400               5g

甘油                      5g

十二烷基硫酸钠            1g

蒸馏水                    70ml

黄原胶                    0.4g

制备工艺同实施例1，只是将醋酸氟轻松和联苯苄唑一起溶于油相中。

实施例3  联苯苄唑凝胶

联苯苄唑                  1g

吐温80                    0.5ml

聚乙二醇400               10g

甘油                      5g

羧甲基纤维素钠            3g

黄原胶                    1g

蒸馏水                    加至100ml

联苯苄唑、吐温80、聚乙二醇400和甘油混合加热至80℃，呈透明溶液。将3g羧甲基纤维素钠和1g黄原胶溶于80ml水中，加热至85℃并逐渐加入上述联苯苄唑溶液中，边加边搅拌，最后补充水至100ml，在室温下冷却，得半透明凝胶。该凝胶细腻易洗除。该凝胶密闭室温放置二年后外观和主观感觉几乎无变化。

实施例4  含联苯苄唑的洗发剂

联苯苄唑               1g

聚乙二醇400            10g

甘油                   5g

十二烷基硫酸钠         1g

羧甲基纤维素钠         2g

黄原胶                 1g

柠檬香精               适量

蒸馏水                 加至100ml

联苯苄唑、聚乙二醇400和甘油混合加热至80℃，呈透明溶液。将十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和黄原胶溶于80ml水中，加热至85℃并逐渐加入上述联苯苄唑溶液中，边加边搅拌，最后补充水至100ml，在室温下冷却。该洗发剂感觉细腻润滑，容易洗除。

实施例5  联苯苄唑滴眼剂

联苯苄唑                1g

吐温80                  0.2ml

1.9％硼酸               100ml

黄原胶                  0.2g

称取联苯苄唑(100目)于研钵中，滴入吐温80，研匀，滴加含有黄原胶的硼酸溶液，并不断研磨，至全量后充分研磨即得联苯苄唑混悬型滴眼液。该混悬液90％粒子小于10微米。该混悬液室温放置

1星期后没有明显沉降。

比较实施例2  不含联苯苄唑的滴眼剂

表3  不含黄原胶的联苯苄唑混悬型滴眼液的处方

成分                     处方

                F₁       F₂       F₃

联苯苄唑        1g        1g        1g

吐温80          0.2ml     0.2ml     0.2ml

1.9％硼酸       100ml     100ml     100ml

瓜耳豆胶        -         0.1g      -

阿拉伯胶        -         -         2g

制法同实施例5。

比较实施例2与实施例5比较结果见表4。

表5  联苯苄唑混悬型滴眼液的沉降情况

静置时间                       沉降状态

                   F₁       F₂          F₃       实施例5

3分钟        完全沉降^①      混悬均匀    混悬均匀     混悬均匀^②

2小时        完全沉降      絮状沉淀    絮状沉淀     混悬均匀

1天          完全沉降      7.5％^③        5.7％^③         混悬均匀

4天          完全沉降      完全沉降    完全沉降     混悬均匀

1星期        完全沉降      完全沉降    完全沉降     混悬均匀

说明：①沉降容积比不再变化；②没有沉降；③沉降容积比。

Claims (6)

1.一种含联苯苄唑的药物组合物，其特征在于含有0.01～8％(w/w)的黄原胶。

2.如权利要求1中的含联苯苄唑的药物组合物，为软膏、凝胶或混悬液。

3.如权利要求2中的含联苯苄唑的药物组合物，其特征是软膏剂型中的黄原胶含量为0.02～5％(w/w)。

4.如权利要求2中的含联苯苄唑的药物组合物，其特征是凝胶剂型中的黄原胶含量为0.02～8％(w/w)。

5.如权利要求2中的含联苯苄唑的药物组合物，其特征是混悬液剂型中的黄原胶含量为0.01～4％(w/w)。

6.如权利要求1中的含联苯苄唑的药物组合物的制备方法是先将黄原胶制备成一定浓度的水溶液后，再与其它成分混合并制备成剂型。