CN116731122A - 以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽及其应用 - Google Patents

以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β‑发卡抗菌肽及其应用，本发明以DPG为转角，两侧交替排列疏水氨基酸和精氨酸，得到了中心对称的β‑发卡抗菌肽G(RX)n或G(RX)2R；其中，n＝2，3；X＝F，I；疏水氨基酸为苯丙氨酸或异亮氨酸，精氨酸位于靠近转角的位置。体外抑菌试验和溶血活性实验表明，该类抗菌肽具有高抗菌活性和低溶血毒性，尤其是G(RF)3，表现出更强的抑菌作用。但该类抗菌肽酶解稳定性差，限制了其在临床中的广泛应用，本发明将抗菌活性最强的G(RF)3序列中除甘氨酸以外的所有L型氨基酸替换为D型氨基酸，得到新的抗菌肽D‑G(RF)3，其保留了G(RF)3的高抗菌活性，且溶血活性更低，还具有优异的酶解稳定性，在制备临床抗菌药物中具有很好的应用前景。

Description

以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽及其 应用
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，涉及一类以DPG为转角的具有多个RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽，本发明同时还涉及该抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
背景技术
全世界正在经历一场抗菌素耐药性危机，这是由抗生素发现渠道的枯竭以及由此导致的耐药病原体的无节制传播所导致的。传统的筛选环境分离物或化合物文库的方法已超过30年没有产生新的药物(Cell,2020,181(1),29–45)。抗菌肽(AMPs)具有广谱的抗菌活性和较低的耐药性，被认为是一种很有潜力的治疗替代物(Cell,1991,65(2),205–207)。然而，由于其固有的缺点，如毒性高、酶解稳定性差、成本高等，使AMPs的应用受到了限制，为了保留AMPs良好抗菌功能的同时弥补其缺点，人们对其进行了大量研究(Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States of America,2015,112(43),13155–13160)。
降低疏水性、不同类型多肽杂合、联合用药、截短肽链、调整电荷以及降低α-螺旋含量等都是降低多肽毒性常用的方法和手段。D型氨基酸替换、肽模拟物、自组装等通常被用来增加稳定性。研究发现，β-发卡型AMP具有低毒性和高活性的优势(Small(Weinheimander Bergstrasse,Germany),2021,17(7),e2003899)。β-发卡型AMP由中间的β-转角和两条延伸的链构成，天然β-发卡AMP通常由几个半胱氨酸之间形成二硫键来稳定其β-发卡，如Protegrin-1(PG-1)(FEBS letters,1993,327(2),231–236.)，但是由于其复杂的结构构成以及二硫键的不稳定性导致β-发卡型AMP生产较为困难，因此合理的氨基酸排布以及分子内的相互作用力对β-发卡型AMP生产中β-发卡的形成和稳定有重要影响，而合适的β-转角可为β-发卡的形成提供空间上的支持。现有β-发卡抗菌肽序列过长、合成方式复杂、抗菌活性低以及生物安全性低是我们亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽。
本发明的目的之二是提供上述抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一、以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽的设计
所述抗菌肽是以DPG为转角、两侧由疏水氨基酸和精氨酸交替排列得到；
所述疏水氨基酸为苯丙氨酸F或异亮氨酸I，所述精氨酸R位于靠近转角的位置；
所述抗菌肽的结构通式为：
(XR)n DPG(RX)n-NH2，标记为G(RX)n；
或R(XR)2 DPG(RX)2R-NH2，标记为G(RX)2R；
其中，n＝2，3；X＝F，I。
具体的，所述抗菌肽为：
IRIRDPGRIRI-NH2，标记为G(RI)2，其氨基酸序列为Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg
-Ile-Arg-Ile-NH2；
或：RIRIRDPGRIRIR-NH2，标记为G(RI)2R，其氨基酸序列为Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-NH2；
或：IRIRIRDPGRIRIRI-NH2，标记为G(RI)3，其氨基酸序列为
Ile-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-Ile-NH2；
或：FRFRDPGRFR-NH2，标记为G(RF)2，其氨基酸序列为
Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-NH2；
或：RFRFRDPGRFRFR-NH2，标记为G(RF)2R，其氨基酸序列为
Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-NH2；
或：FRFRFRDPGRFRFRF-NH2，标记为G(RF)3，其氨基酸序列为
Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-NH2。
优选地，所述抗菌肽为FRFRFRDPGRFRFRF-NH2，标记为G(RF)3；将G(RF)3序列中除甘氨酸以外的所有L型氨基酸替换为D型氨基酸，得到新的抗菌肽，其结构式为DFDRDFDRDFDRDPGDRDFDRDFDRDF-NH2，标记为D-G(RF)3，氨基酸序列为
D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Pro-Gly-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-NH2。
上述以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽均采用经典固相合成法制备得到。
二、以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用
1.体外抑菌试验
采用经典微量连续二倍稀释法测定本发明抗菌肽对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌)及革兰氏阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌)的最小抑菌浓度。实验以抗生素Polymyxin B作为阳性对照，平行重复三次，结果见表1。
表1本发明AMP对常见标准菌株的最低抑菌浓度
表1结果显示，除了G(RI)2，本发明的其他抗菌肽对以金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌为代表的革兰氏阳性菌，以及对以肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌为代表的革兰氏阴性菌都具有抑制作用，表现为广谱抗菌活性，尤其是G(RF)3及D-G(RF)3，对这些细菌表现出更强的抑菌作用。
2.溶血活性实验
为了考察本发明合成的抗菌肽对正常哺乳动物细胞的毒性，对本发明抗菌肽与小鼠红细胞孵育1h后的溶血情况进行测定，结果见图1。
图1结果显示，本发明的抗菌肽在256μM时的溶血活性依旧低于10％，而256μM远高于本发明中抗菌肽对所测细菌的最低抑菌浓度。该结果说明，本发明合成的抗菌肽毒性低，用药安全。
3.酶解稳定性实验
酶解稳定性差是限制多肽类药物的应用的一个巨大挑战。为了考察本发明合成的抗菌肽的酶解稳定性，将抗菌肽与不同浓度的糜蛋白酶或胰蛋白酶孵育1h后测试其对金黄色葡萄球菌抑菌活性的变化，结果见图2。
图2结果显示，G(RI)2R、G(RI)3、G(RF)2、G(RF)2R和G(RF)3与20μg/mL的糜蛋白酶孵育1h之后就失去了抗菌活性(金黄色葡萄球菌存活率大于100％)，G(RF)2、G(RF)2R、G(RF)3甚至与2μg/mL的糜蛋白酶孵育1h就失去了抗菌活性。除此之外，这些肽与2μg/mL的胰蛋白酶孵育之后就失去了所有的抗菌活性。由G(RF)3全D型氨基酸替换得来的D-G(RF)3在与最高测试浓度(2000μg/mL)的糜蛋白酶或胰蛋白酶孵育之后依然保持抗菌活性，该结果说明D-G(RF)3具有很强的酶解稳定性，可以用于口服药的设计。
本发明以DPG为转角，将疏水氨基酸(苯丙氨酸F或异亮氨酸I)和精氨酸交替排列在两侧，得到了中心对称的β-发卡抗菌肽。体外抑菌试验和溶血活性实验表明，该类抗菌肽具有高抗菌活性和低溶血毒性，尤其是G(RF)3，表现出更强的抑菌作用。但该类抗菌肽酶解稳定性差，限制了其在临床中的广泛应用，本发明将抗菌活性最强的G(RF)3序列中除甘氨酸以外的所有L型氨基酸替换为D型氨基酸，得到新的抗菌肽D-G(RF)3，其保留了G(RF)3的高抗菌活性，且溶血活性更低，还具有优异的酶解稳定性，在制备临床抗菌药物中具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明抗菌肽与小鼠红细胞孵育1h后对红细胞的溶血活性结果；
图2为本发明抗菌肽与糜蛋白酶或胰蛋白酶孵育1h后对金黄色葡萄球菌的抗菌活性；
图3为本发明抗菌肽G(RI)2的质谱图；
图4为本发明母肽G(RI)2R的质谱图；
图5为本发明抗菌肽G(RI)3的质谱图；
图6为本发明抗菌肽G(RF)2的质谱图；
图7为本发明抗菌肽G(RF)2R的质谱图；
图8为本发明抗菌肽G(RF)3的质谱图；
图9为本发明抗菌肽D-G(RF)3的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明广谱抗菌活性、低毒性的抗菌肽的合成作进一步说明。
实施例1：抗菌肽G(RF)3的合成
(1)树脂的活化及预处理
称取0.435g的MBHA树脂(0.46mmol/g)，加入多肽固相合成仪中，经DCM溶胀30min，DMF洗涤后，茚三酮显色法鉴定树脂，若无色表明树脂正常。
(2)Fmoc-G(RF)3-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的Phe、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-Phe-MBHA。
按照上述方法依次缩合Arg、Phe、Arg、Phe、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Phe、Arg、Phe、Arg、Phe，得到Fmoc-Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-MBHA。
(3)多肽切割
将所得Fmoc-Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-Phe-MBHA用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团后，依次用DCM、甲醇洗涤，彻底抽干树脂。加入10mL切割试剂(TFA:Tris:水＝9.5:0.25:0.25(v:v:v))反应3h，乙醚萃取后冷冻干燥。
(4)多肽纯化
RP-HPLC纯化条件为流动相A：0.1％TFA/水，流动相B：0.1％TFA/乙腈，采用线性梯度洗脱，收集目标峰流出液，冻干，得到抗菌肽G(RF)3，其质谱图如图8所示。
实施例2：抗菌肽G(RF)2R的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(3)Fmoc-G(RF)2R-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的Arg、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-Arg-MBHA。
按照上述方法依次缩合Phe、Arg、Phe、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Phe、Arg、Phe、Arg，得到Fmoc-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-Arg-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽G(RF)2R，其质谱图如图7所示。
实施例3：抗菌肽G(RF)2的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(2)Fmoc-G(RF)2-MBHA的合成
合成Fmoc-Phe-MBHA的过程同实施例1。按照上述方法依次缩合Arg、Phe、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Phe、Arg、Phe，得到Fmoc-Phe-Arg-Phe-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Phe-Arg-Phe-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽G(RF)2，其质谱图如图6所示。
实施例4：抗菌肽G(RI)3的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(2)Fmoc-G(RI)3-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的Ile、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-Ile-MBHA。
按照上述方法依次缩合Arg、Ile、Arg、Ile、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Ile、Arg、Ile、Arg、Ile，得到Fmoc-Ile-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-Ile-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽G(RI)3，其质谱图如图5所示。
实施例5：抗菌肽G(RI)2R的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(2)Fmoc-G(RI)2R-MBHA的合成
Fmoc-Arg-MBHA的合成步骤同实施例2。
按照上述方法依次缩合Ile、Arg、Ile、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Ile、Arg、Ile、Arg，得到Fmoc-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Ile-Arg-Ile-Arg-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽G(RI)2R，其质谱图如图4所示。
实施例6：抗菌肽G(RI)2的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(2)Fmoc-G(RI)2-MBHA的合成
Fmoc-Ile-MBHA的合成步骤同实施例4。
按照上述方法依次缩合Arg、Ile、Arg、Gly、D-Pro、Arg、Ile、Arg、Ile，得到Fmoc-Ile-Arg-Ile-Arg-D-Pro-Gly-Arg-Ile-Arg-Ile-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽G(RI)2，其质谱图如图3所示。
实施例7：抗菌肽D-G(RF)3的合成
(1)树脂的活化及预处理
同实施例1。
(2)Fmoc-D-G(RF)3-MBHA的合成
溶胀后的树脂用含有20％哌啶的DMF溶液洗涤脱去Fmoc保护基团，茚检树脂呈蓝紫色即可。将3倍过量的D-Phe、3倍过量的HOBt、HBTU，6倍过量的DIEA用DMF溶解加入到合成仪中搅拌1h，反应到时间后，茚检树脂呈无色透明表明缩合成功，得到Fmoc-D-Phe-MBHA。
按照上述方法依次缩合D-Arg、D-Phe、D-Arg、D-Phe、D-Arg、Gly、D-Pro、D-Arg、D-Phe、D-Arg、D-Phe、D-Arg、D-Phe，得到Fmoc-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Pro-Gly-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-D-Arg-D-Phe-MBHA。
(3)多肽切割
同实施例1。
(4)多肽纯化
同实施例1。得到抗菌肽D-G(RF)3，其质谱图如图9所示。

Claims (4)

1.一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽是以DPG为转角、两侧由疏水氨基酸和精氨酸交替排列得到；
所述疏水氨基酸为苯丙氨酸或异亮氨酸，所述精氨酸位于靠近转角的位置；
所述抗菌肽的结构通式为：
(XR)n DPG(RX)n-NH2，标记为G(RX)n；
或R(XR)2 DPG(RX)2R-NH2，标记为G(RX)2R；
其中，n＝2，3；X＝F，I。
2.如权利要求1所述的一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽为FRFRFRDPGRFRFRF-NH2，标记为G(RF)3。
3.如权利要求2所述的一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽，其特征是，所述抗菌肽是将G(RF)3序列中除甘氨酸以外的所有L型氨基酸替换为D型氨基酸得到，其结构式为DFDRDFDRDFDRDPGDRDFDRDFDRDF-NH2，标记为D-G(RF)3。
4.如权利要求1-3任一项所述的一类以DPG为转角的具有RF重复序列的中心对称β-发卡抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。
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