CN116730913A - 一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，反应式如下：式中，R1、R2、R3相互独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；R4、R5相互独立地选自芳基、取代芳基、C1‑C6的烷基或键结成环；所述方法包括如下步骤：将化合物1、化合物2、路易斯酸、碱试剂以及溶剂混合，反应，即得化合物3；路易斯酸为磺酸酐类化合物和/或磺酰卤类化合物，路易斯酸的摩尔量减去所述化合物2的摩尔量大于等于0。本申请在以磺酰卤或磺酸酐为代表的路易斯酸做催化剂的情况下，酰亚胺类化合物在反应中展现出了异乎寻常的反应活性，能够在较短的反应时间内以较高的选择性和较高的收率在吡啶α位引入带有酰基保护的氨基。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法。
背景技术
在α位具有酰基保护的氨基的吡啶衍生物在有机合成中有着重要的潜在应用价值。一方面，这类化合物可以以简单高效且温和的方法脱除酰基保护，得到2-氨基吡啶类化合物，2-氨基吡啶类化合物是多种药物的重要合成中间体，如用于治疗囊性纤维化的药物Lumacaftor、用于治疗免疫复合物膜增生性肾小球肾炎的药物Danicopan均含有2-氨基吡啶类化合物片段；另一方面，也可以保留酰基保护基从而在氨基不受影响的情况下，继续对吡啶环进行衍生化，继而获得更为复杂的吡啶衍生物。
在现有技术中，Chichibabin氨基化反应是较为常见的在吡啶的α位引入氨基的反应，但是该反应需要用到氨基钠这种敏感试剂，而且反应温度高，反应时间长，有时候还需要在高压下反应，于工业化生产不利。
中国专利申请CN110627713 A公开了一种2-氨基-5-甲基-6-溴吡啶的制备方法，该方法以吡啶的氮氧化物和乙醇胺为反应原料，以酸酐类化合物为催化剂，在吡啶的α位引入了氨基，但是该反应缺乏选择性，还会在吡啶的4号位引入氨基，从而降低了反应收率，并且该反应所需的反应时间较长，需要长达12-16h才能反应完全。
此外，上述两种方法均为直接引入氨基，如果后续还需要对吡啶环进一步衍生化时，往往需要对氨基进行保护，会增加额外的步骤。
中国专利申请CN 112839945 A中也公开了一种6-溴-3-甲基吡啶-2-胺的制备方法，该方法以吡啶的氮氧化物和烷基氨为反应原料，以三氟甲磺酸酐为催化剂，在吡啶的α位引入了氨基，但是该反应收率偏低，仅有17％。
此外，上述方法引入的是烷基氨基，脱保护的条件较为苛刻，尤其是当吡啶环上具有其他对酸敏感的基团时，则该方法并不适用。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种工艺条件简单，收率相对较好的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法。
本发明第一方面提供了一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，反应式如下：
式中，R1、R2、R3相互独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；
R4、R5相互独立地选自芳基、取代芳基、C1-C6的烷基或键结成环；
所述方法包括如下步骤：
将化合物1、化合物2、路易斯酸、碱试剂以及溶剂混合，反应，即得化合物3；
所述路易斯酸为磺酸酐类化合物和/或磺酰卤类化合物，
所述路易斯酸的摩尔量减去所述化合物2的摩尔量大于等于0。
本发明第二方面提供一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，使用本发明第一方面所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，得到化合物3；
步骤2，所述化合物3与脱酰基试剂反应，得到化合物4，
所述化合物4为
本发明第三方面提供一种吡啶衍生物，所述吡啶衍生物的结构式为：
上式中，X为卤素。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
根据本申请所涉及的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，因为在以磺酰卤或磺酸酐为代表的路易斯酸做催化剂的情况下，酰亚胺类化合物在反应中展现出了异乎寻常的反应活性，能够在较短的反应时间内以较高的选择性和较高的收率在吡啶α位引入带有酰基保护的氨基。
附图说明
图1是本发明的实施例1中化合物1a的HPLC谱图。
图2是本发明的实施例1中化合物2a的氢谱图。
图3是本发明的实施例1中化合物2a的HPLC谱图。
具体实施方式
以下，详细说明具体公开的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法、2-氨基吡啶类化合物的制备方法以及吡啶衍生物的实施方式。
术语定义
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
通常，本文所用的命名法(例如IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本文描述的本公开内容的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。
应该理解的是，每当本文用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的类似方面。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”可为直链或支链的，碳原子数例如可以是C1～C10、C1～C8、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3或C1～C2等。作为例举，烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指-O(烷基)。可选地，烷氧基的烷基部分可包含C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4等。烷氧基例如可以包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指烷基中一个或多个氢原子分别被卤素取代。其中，“卤素”是指氟，氯，溴或碘。作为列举，“卤代烷基”包括但不限于-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CCl3、-CH2-CH2-CHCl2、-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2-CH2-CCl3、-CH2-CH2-CH2-CHCl2、-CH2-CH2-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2
-CH2-CH2-CCl3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CHCl2、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CH2-CH2-CH2-CF 3、-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2F等。这里，所述烷基如上所定义。
在本文中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含一个或多个稠合环的一价碳环芳族基团，例如C6-C10芳基等。芳基可为单环亚芳基或多环亚芳基。在一些实施例中，单环芳基包括但不限于苯基、联苯基等。多环芳基包括但不限于萘基等。
在本公开中，单独或组合使用的术语“取代芳基”是经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4次、1-3次或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、硝基、羰基、酯基、酰亚胺基、氧代基、氧化膦基团、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和其任意组合。
在本公开中，单独或组合使用的术语“键结成环”是指形成脂肪族烃环、芳香族烃环、脂肪族杂环、芳香族杂环、或其稠环。比如，R4、R5键结形成
吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法
本发明提供一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，反应式如下：
式中，R1、R2、R3相互独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；R4、R5相互独立地选自芳基、取代芳基、C1-C6的烷基或键结成环。
所述方法包括如下步骤：
将化合物1、化合物2、路易斯酸、碱试剂以及溶剂混合，反应，即得化合物3。
所述路易斯酸为磺酸酐类化合物和/或磺酰卤类化合物，所述路易斯酸的摩尔量减去所述化合物2的摩尔量大于等于0。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述化合物1与所述化合物2的摩尔比为1：(1-1.5)。在一些实施例中，所述化合物1与所述化合物2的摩尔比还可以为1：(1-1.2)或1：(1.2-1.5)等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述化合物1与所述路易斯酸的摩尔比为1：(1.2-2.0)。在一些实施例中，所述化合物1与所述路易斯酸的摩尔比还可以为1：(1.2-1.8)、1：(1.2-1.5)、1：(1.5-1.8)或1：(1.8-2.0)等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述磺酸酐类化合物选自对甲苯磺酸酐和/或三氟甲磺酸酐。所述磺酰卤类化合物为对甲苯磺酰氯。
优选地，所述路易斯酸为对甲苯磺酰氯。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述碱试剂为有机碱，优选地，所述碱试剂为N-N-二异丙基乙胺和/或三乙胺。更优选地，所述碱试剂为N-N-二异丙基乙胺。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述化合物1与碱试剂的摩尔比为1：(1-3)。在一些实施例中，所述化合物1与碱试剂的摩尔比例如可以为1：(1-2)或1：(2-3)等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，反应温度为-10℃-35℃。在一些实施例中，反应温度例如可以为-10℃-0℃、0℃-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃或30℃-35℃等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的任意一种或多种。优选地，所述溶剂选自二氯甲烷。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述化合物1与溶剂的质量体积比为1g：(15-25)mL。在一些实施例中，所述化合物1与溶剂的质量体积比例如可以为1g：(15-20)mL、1g：(20-25)mL、1g：(15-18)mL、1g：(18-20)mL、1g：(20-22)mL或1g：(22-25)mL等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，所述路易斯酸的摩尔量减去所述化合物2的摩尔量大于等于0。当在反应中使用了过量的化合物2(例如邻苯二甲酰亚胺)时，尤其是化合物2(例如邻苯二甲酰亚胺)的用量大于路易斯酸的用量1eq或以上时，反应无法进行。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R1为卤素，例如可以为氟，氯，溴或碘。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R2、R3相互独立地选自烷基或H。当R2、R3相互独立地选自烷基时，例如可以选自C1～C10烷基或C1～C6烷基，可选地，R2、R3相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R4、R5相互独立地选自C6-C20的芳基。可选地，R4、R5相互独立地选自苯基或萘基等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R4、R5相互独立地选自C6-C20的取代芳基。可选地，R4、R5相互独立地选自取代苯基或取代萘基等。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R4、R5相互独立地选自C1-C4的烷基。可选地，R4、R5相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。
本发明所提供的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法中，R4、R5键结成环。可选地，R4、R5键结成对应的化合物2的结构式为/>
2-氨基吡啶类化合物的制备方法
本发明还提供了一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，使用本发明第一方面所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，得到化合物3；
步骤2，化合物3与脱酰基试剂反应，得到化合物4，
所述化合物4为
本发明所提供的2-氨基吡啶类化合物的制备方法中，所述脱酰基试剂选自水合肼、NH3、硼氢化物中的任意一种或多种。
本发明所提供的2-氨基吡啶类化合物的制备方法中，所述化合物3与脱酰基试剂的摩尔比为1：(1-3)。具体实施例中，所述化合物3与脱酰基试剂的摩尔比还可以为1：(1-2)或1：(2-3)等。
本发明所提供的2-氨基吡啶类化合物的制备方法中，R1、R2、R3相互独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基。
本发明所提供的2-氨基吡啶类化合物的制备方法中，R1为卤素，例如可以为氟，氯，溴或碘。
本发明所提供的2-氨基吡啶类化合物的制备方法中，R2、R3相互独立地选自烷基或H。当R2、R3相互独立地选自烷基时，例如可以选自C1～C10烷基或C1～C6烷基，可选地，R2、R3相互独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。
吡啶衍生物
本发明另一方面提供一种吡啶衍生物，所述吡啶衍生物的结构式为：
上式中，X为卤素。可选地，X可以为氟，氯，溴或碘。
本发明的一些实施例中，可以采用本发明第一方面所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法制备获得。
下面结合本发明的实施例对本申请的技术方案进行清楚和完整的描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
在下述实施例中，所使用到的试剂、材料以及仪器如没有特殊的说明，均可商购获得。
在本发明实施例中，收率的计算方法：收率＝(实际产物的质量/理论产物的质 量)*100％。
在本发明实施例中，液相收率是指HPLC谱图中产品峰面积占所有峰(除溶剂峰以 及路易斯酸峰外)面积的百分比。
<实施例1>
化合物1a的制备
本实施例提供了一种化合物1a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将140g化合物1(0.8mol，1.0eq)、248.5g间氯过氧苯甲酸(1.44mol，1.8eq)以及1400mL二氯甲烷加入到反应容器中，在20-30℃下反应6h，加入1000mL水，保温至15-20℃搅拌30min，减压脱去二氯甲烷，加入1000mL MTBE，升温至40-45℃搅拌1-1.5h，静置分液，取水相，加入1000mL二氯甲烷，萃取，取有机相，减压除去有机溶剂，得113g化合物1a，白色固体，收率75.1％，纯度99.7％。其中，收率是基于化合物1计算的，本实施例中，理论产物的物质的量为0.8mol。化合物1a收率＝[113/(188*0.8)]*100％＝75.1％。其他实施例收率计算方式参照实施例1。
本实施例制得的化合物1a的HPLC谱图如图1所示。
<实施例2>
化合物2a的制备
本实施例提供了一种化合物2a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将2g化合物1a(10.6mmol，1.0eq)、1.9g邻苯二甲酰亚胺(12.7mmol，1.2eq)、3g对甲苯磺酰氯(15.9mmol，1.5eq)、4.1g N,N-二异丙基乙胺(31.8mmol，3.0eq)以及40mL二氯甲烷加入到反应容器中，在30℃-35℃下反应4h，取样送HPLC检测，化合物2a的液相收率78.6％，未检测到吡啶环4位氨取代的化合物。反应液减压脱去二氯甲烷，减压抽滤至干，所得固体用3mL二氯甲烷打浆4h，减压除去二氯甲烷，抽滤至干，25℃真空干燥2h，得2.07g化合物2a，类白色固体，收率61.5％，纯度98.2％。
本实施例制得的化合物2a的氢谱图如图2所示，HPLC谱图如图3所示。
<实施例3>
反应温度的筛选
本实施例使用了下述实验步骤对反应温度进行了筛选，反应式如下：
包括如下步骤：
将2g化合物1a(10.6mmol，1.0eq)、1.9g邻苯二甲酰亚胺(12.7mmol，1.2eq)、3g对甲苯磺酰氯(15.9mmol，1.5eq)、4.1g N,N-二异丙基乙胺(31.8mmol，3.0eq)以及40mL二氯甲烷加入到反应容器中，在一定温度下反应4h，取样送HPLC检测。
筛选结果如表1所示。
表1反应温度的筛选
| 序号 | 温度(℃) | 液相收率(％) |
| 1 | -10～-5 | 71.1 |
| 2 | 0-5 | 74.0 |
| 3 | 10-15 | 76.7 |
| 4 | 30-35 | 78.6 |
由上表可知，在-10℃-35℃这个反应温度范围内，随着温度的升高，液相收率也随之提升，但是提升幅度不大，液相收率均在71.1-78.6％之间。
<实施例4>
反应溶剂的筛选
本实施例使用了下述方法对反应溶剂进行了筛选，反应式如下：
包括如下步骤：
将2g化合物1a(10.6mmol，1.0eq)、1.9g邻苯二甲酰亚胺(12.7mmol，1.2eq)、4g对甲苯磺酰氯(21.2mmol，2eq)、4.1g N,N-二异丙基乙胺(31.8mmol，3.0eq)以及50mL溶剂加入到反应容器中，在30℃-35℃下反应16h，取样送HPLC检测。
筛选结果如表2所示。
表2溶剂的筛选
| 序号 | 溶剂 | 液相收率(％) |
| 1 | 甲苯 | 33.3 |
| 2 | 甲基叔丁基醚 | 36.3 |
| 3 | 乙酸乙酯 | 34.4 |
由上表可知，用甲苯，甲基叔丁基醚或乙酸乙酯作溶剂时，即使将对甲苯磺酰氯的用量增加到2eq，将反应时间延长到16h，化合物2a的液相收率也仅在30％-40％左右。
<实施例5>
路易斯酸的筛选
本实施例使用了下述方法对路易斯酸进行了筛选，反应式如下：
包括如下步骤：
将2g化合物1a(10.6mmol，1.0eq)、邻苯二甲酰亚胺、路易斯酸、4.1g N,N-二异丙基乙胺(31.8mmol，3.0eq)以及50mL二氯甲烷加入到反应容器中，在0-5℃下反应4h，取样送HPLC检测。
筛选结果如表3所示。
表3路易斯酸的筛选
由上表可知，申请人意外地发现，当在反应中使用了过量的邻苯二甲酰亚胺时，尤其是邻苯二甲酰亚胺的用量大于路易斯酸的用量1eq或以上时，反应无法进行。
当路易斯酸用量大于邻苯二甲酰亚胺用量时，反应能够顺利进行，尤其当路易斯酸选择对甲苯磺酰氯时反应效果更佳。
<实施例6>
有机碱的筛选
本实施例使用了下述方法对有机碱进行了筛选，反应式如下：
包括如下步骤：
将2g化合物1a(10.6mmol，1.0eq)、1.9g邻苯二甲酰亚胺(12.7mmol，1.2eq)、4g对甲苯磺酰氯(21.2mmol，2eq)、三乙胺以及50mL二氯甲烷加入到反应容器中，在10℃-20℃下反应16h，取样送HPLC检测。
筛选结果如表4所示。
表4有机碱的筛选
| 序号 | 有机碱用量(eq) | 液相收率(％) |
| 1 | 2 | 42.6 |
| 2 | 3 | 41.2 |
由上表可知，三乙胺作为碱试剂时反应有也能顺利进行，但收率偏低。
<实施例7>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将50g化合物2a(0.16mol，1.0eq)、16g水合肼(0.32mol，2eq)、50mL乙醇和250mL水加入到反应容器中，在80℃下反应4h，加入100mL二氯甲烷稀释，萃取，取有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析，获得24.5g化合物3a，收率为83.1％。
<对比例>
一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法
本对比例提供了一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
将14g化合物4a(74.5mmol，1.0eq)、38.1g叔丁胺(521.5mmol，7.0eq)、147.1g三氟甲磺酸酐(521.5mmol，7.0eq)以及140mL二氯甲烷加入到反应容器中，在-25℃下反应4h，送HPLC检测，化合物5a的液相收率为28.6％。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，因为在以磺酰卤或磺酸酐为代表的路易斯酸做催化剂的情况下，酰亚胺类化合物在反应中展现出了异乎寻常的反应活性，能够在较短的反应时间内以较高的选择性和较高的收率在吡啶α位引入带有酰基保护的氨基。
进一步地，本申请选用了选择二氯甲烷为溶剂，相比其他溶剂可以获得更高的液相收率；
进一步地，本申请选择对甲苯磺酰氯为路易斯酸，反应收率较使用对甲苯磺酸酐时取得了更好的收率；
进一步地，本申请选择N,N-二异丙基乙胺为有机碱，可以取得更好的收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于，反应式如下：
式中，R1、R2、R3相互独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基；
R4、R5相互独立地选自芳基、取代芳基、C1-C6的烷基或键结成环；
所述方法包括如下步骤：
将化合物1、化合物2、路易斯酸、碱试剂以及溶剂混合，反应，即得化合物3；
所述路易斯酸为磺酸酐类化合物和/或磺酰卤类化合物，
所述路易斯酸的摩尔量减去所述化合物2的摩尔量大于等于0。
2.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，所述化合物1与所述化合物2的摩尔比为1：(1-1.5)。
3.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，所述化合物1与所述路易斯酸的摩尔比为1：(1.2-2.0)；
和/或，所述磺酸酐类化合物选自对甲苯磺酸酐和/或三氟甲磺酸酐；
和/或，所述磺酰卤类化合物为对甲苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，所述碱试剂为N-N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；
和/或，所述化合物1与所述碱试剂的摩尔比为1：(1-3)。
5.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，反应温度为-10℃-35℃。
6.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的任意一种或多种；
和/或，所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1g：(15-25)mL。
7.根据权利要求1所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，其特征在于：
其中，R1为卤素，R2、R3相互独立地选自烷基或H；
和/或，所述化合物2为
8.一种2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，使用权利要求1-7任意一项所述的吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法，得到化合物3；
步骤2，所述化合物3与脱酰基试剂反应，得到化合物4，
所述化合物4为
9.根据权利要求8所述的2-氨基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述脱酰基试剂选自水合肼、NH3、硼氢化物中的任意一种或多种；
和/或，所述化合物3与所述脱酰基试剂的摩尔比为1：(1-3)。
10.一种吡啶衍生物，其特征在于，所述吡啶衍生物的结构式为：
上式中，X为卤素。
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| CN202310692392.1A CN116730913A (zh) | 2023-06-12 | 2023-06-12 | 一种吡啶α位引入带有酰基保护的氨基的方法 |
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