CN116725984A - 一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，包括含药素丸、隔离层和肠溶层，其中所述含药素丸包含奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂和稳定剂；所述的奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.2‑0.4：0.05‑0.25；本发明的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊不含有机溶剂和表面活性剂，辅料简单，微丸粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、不易破碎、且释药效果稳定。

Description

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及微丸型奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)，CAS：73590-58-6；化学名称：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜)-1H-苯并咪唑；分子式：C₁₂H₁₉N₃O₃S，其结构式如下所示：

奥美拉唑是由瑞典Astra Zeneca公司研制开发的第一个质子泵抑制剂，是胃酸分泌的强效抑制剂。奥美拉唑的效应呈剂量相关，临床主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征，也可用于胃溃疡和反流性食管炎。奥美拉唑呈弱碱性，口服后在胃酸环境中很容易被破坏失效，因此，奥美拉唑的口服制剂通常会被制成肠溶制剂，肠溶衣在酸性胃液中不溶解，而在碱性肠液中溶解。目前市售剂型主要为肠溶片剂和肠溶胶囊剂。目前奥美拉唑肠溶胶囊一般为普通胶囊壳内装包肠溶衣的微丸，如果肠溶包衣技术及工艺不成熟或选用辅料质量不过关，将有可能导致成分在胃液中部分溶出或胃液渗入微丸内，使得活性成分遭到破坏而失效；又或者在肠液中肠溶微丸溶出不完全，达不到治疗效果。

目前微丸的制备技术主要有挤出滚圆法、离心造粒法、熔融法等。其中挤出滚圆法具有高效、操作简易，所得粒度分布狭窄、球粒圆整度好，表面光滑，适于进一步包衣等优点。但由于奥美拉唑本身易受到光、湿度、热、有机溶剂的影响而不稳定，且难溶于水等特点，本申请技术人员发现，在挤出滚圆造粒时，容易出现辅料不相容、散粉，所得微丸得收率低、均匀度圆整性较差，且所得肠溶丸释放不稳定，差异性较大。此外，处方中过多的辅料，使用有机溶剂等很容易导致其制剂长期保存后总杂质含量较高。

壳聚糖是天然的大分子物质，是一种碱性多糖，其难溶于水，溶于酸性溶液中，已被应用于缓释、控释制剂的研究。例如，中国专利CN202111277447.X，公开了一种奥美拉唑微球壳核肠溶胶囊，包括奥美拉唑-壳聚糖微球药丸和包衣层；所述奥美拉唑-壳聚糖微球药丸，包括奥美拉唑20-25份、壳聚糖/乙醇溶液32-48份、酪蛋白4-9份、微晶纤维素20-28份、山嵛酸甘油酯20-25份、大豆卵磷脂8-15份和维生素E18-22份。该发明中采用特定比例的奥美拉唑、壳聚糖/乙醇溶液、酪蛋白、微晶纤维素、山嵛酸甘油酯、大豆卵磷脂和维生素E，通过乳化-分散的工艺制备奥美拉唑壳聚糖微球药丸，虽然能解决奥美拉唑辅料相容性和稳定性的问题，但制备工艺过于复杂，不易实施。

羧甲基壳聚糖(Carboxymethyl chitosan)是壳聚糖在碱性条件下经氯乙酸羧甲基化反应制得的一类壳聚糖衍生物，是一种特别的两性多糖，其特殊的化学结构赋予了其优良的分散性、保湿性、成膜性和增稠性等独特的生物活性，同时其还具有促进肠吸收的功能。目前羧甲基壳聚糖在医用生物材料领域得到越来越广泛的研究和应用。此外，现有研究(杨照.高分子羧甲基壳聚糖的性质及其止血和愈创功能研究.研究生毕业论文.中国海洋大学.2012)表明，羧甲基壳聚糖的溶解性和吸水溶胀性与其分子量高低有关。

结合现有技术关于奥美拉唑肠溶制剂的记载，主要存在原辅料生物相容性差，奥美拉唑不稳定，释药不稳定，处方中添加过多的辅料、有机溶剂残留等易导致其制剂总杂质含量较高等缺点。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种微丸型的奥美拉唑肠溶胶囊，以解决现有奥美拉唑肠溶胶囊在生产过程复杂，辅料相容性差，释药过程不稳定等问题。该微丸型奥美拉唑肠溶胶囊不含有机溶剂和表面活性剂，辅料简单，微丸粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、不易破碎、且释药效果稳定。

为达到上述目的，本发明技术人员通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，该制剂包含含药素丸、隔离层和肠溶层，所述含药素丸包含奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂、稳定剂；其中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：(0.2-0.4)：(0.05-0.25)；所述隔离层包衣材料为水溶性纤维素，隔离层包衣增重为2-10％；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和润滑剂，肠溶层包衣增重为18-26％。

在本发明中，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素组成以及质量比是实现技术效果的重要技术关键。本领域技术人员理解，挤出滚圆过程分为干粉混合、软材的制备、挤出、滚圆和干燥的过程。辅料组成及原辅料间的兼容性和生物相容性对挤出和滚圆所得微丸的形成及其质量有重要的影响。此外，为了避免挤出物在挤出过程中受到过大的挤出力，或挤出速度过快，导致挤出物表面缺陷不完整，因此普遍操作是加入粘合剂，增加物料之间的粘性。因此，一般制备软材中需要加入较多的溶剂，例如水、乙醇来维持物料润湿度。但过多的溶剂，特别是有机溶剂，在挤出滚圆过程中，奥美拉唑易发生变质。本方案技术人员通过大量筛选试验发现，引入具有高吸湿性的羧甲基壳聚糖，基于其分子结构中含有大量氨基、羟基，能够与水结合形成氢键，大幅度减少溶剂用量同时提高了辅料间相容性。此外，在原辅料混合过程中，羧甲基壳聚糖与辅料共同作用，将活性成分包裹在高分子网络中，在碱性肠液中吸水溶胀，可辅助促进崩解。因此，在本方案中，羧甲基壳聚糖在制备含药素丸中具有增溶润滑的作用，可以减少粘合剂和溶剂的用量，同时协同低取代羟丙基纤维素具有使微丸崩解的作用。对于本案，为达到预期的技术效果，所述羧甲基壳聚糖选自分子量为220-260KD，羧化度大于85％的羧甲基壳聚糖。当分子量低于220KD，其具有较高的水溶性而不具有溶胀能力，不利于微丸的崩解；分子量高于260KD，吸水易发生迅速膨胀，且溶胀能力过大，辅料相容性下降，且阻滞释药。

更具体的，发明人通过大量实验发现，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：(0.25-0.35)：(0.10-0.20)，优选为1：0.3：0.15时，有利于奥美拉唑稳定，同时能保证了辅料间较好的相容性。

本发明中，奥美拉唑和填充剂的粒径选择是实现技术效果的重要技术关键。原料粒径较小，会具有较大的比表面积，药物释放过快，且制粒过程中容易被粘合成团；粒径过大，不利于与辅料之间的混合，制剂混合均匀度较差，且影响后续释放。因此，合适的粒径大小，可进一步保证其平稳释放效果。对于本方案，所述奥美拉唑的粒径为D90≤30μm，更优选的，所述奥美拉唑的粒径为D90≤20μm，最优选D90≤15μm。对于本方案，所述填充剂的粒径为25μm≤D90≤100μm，更优选的，所述填充剂的粒径为40μm≤D90≤60μm。

在本发明中，所述的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊中，在含药素丸中所述填充剂选自微晶纤维素、糖醇、甘露醇、糊精中一种或两种以上任意比例的组合。微晶纤维素用量具有较大的比表面积和高内部孔隙，具有良好的可压缩性能和亲水性，有助于挤出。对于本案，微晶纤维素用量的减少，含药素丸细粉量增加；微晶纤维素用量的增加，制备的微丸具有很高的强度和硬度，药物溶出减慢。甘露醇具有水溶性好、但不吸湿，塑性较差。对于本案，甘露醇减少，药物的释放较慢；甘露醇增加，制备的微丸外观和收率均不理想。当填充剂处于适当的比例时，可使释放度和微丸质量都达到要求。优选的，所述填充剂为微晶纤维素与甘露醇的混合物，微晶纤维素与甘露醇的质量比为1：(23-27)；优选为1：(24-26)；具体可以为1：24，1：24.5，1：25，1：25.6，1：26。

本发明中，所述含药微丸处方的选择是实现技术效果的关键因素之一。一般地，挤出滚圆法造丸的关键因素是物料特性和造丸过程中物料的湿度，特别对于性质不稳定且难溶性的奥美拉唑来说，所添加辅料种类以及用量对微丸外观质量以及释药效果有重要影响。例如，填充剂过多，释药不平稳；粘合剂过多，不利于滚圆，脆碎度增加，得率降低。稳定剂过多，不利于药物释放。对于本案，在含药素丸中，所述奥美拉唑与填充剂的质量比为1：(5-8)，优选为1：(6-7)，更优选为1：(6.5-6.9)。对于本案，在含药素丸中，所述奥美拉唑与粘合剂的质量比为1：(0.01-0.1)，优选为1：(0.03-0.08)，更优选为1：0.03，1：0.05，1：0.06和1：0.08。对于本案，在含药素丸中，所述奥美拉唑与稳定剂的质量比为1：(0.3-1.2)，优选为1：(0.6-1.0)，更优选为1：0.6，1：0.8，1：0.9和1：1.0。

本发明中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为羟丙基甲基纤维素；所述稳定剂选自L-精氨酸、无水碳酸氢钠、无水磷酸氢二钠中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为L-精氨酸和无水碳酸氢钠的混合物，L-精氨酸与无水碳酸氢钠的质量比为1：(1-3)，具体优选为1：1，1：1.5，1：2，1：2.5和1：3。

本发明中，所述隔离层包衣材料选自水溶性纤维素，优选羟丙甲纤维素。隔离层包衣增重要适量，增重过大，影响药物释放，过小则不能使主药层和酸性肠溶层完全隔离，不能起到保护主药的作用。对于本案，隔离层包衣增重需要维持在2-10％范围内，更优地维持在7-10％，才能满足耐酸性和释放度要求。

本发明中，所述肠溶包衣中肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体(Eudragit L30D-55)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为丙烯酸树脂水分散体。增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇系列中的一种或两种以上任意比例的组合，聚乙二醇系列优选为聚乙二醇400和聚乙二醇600。润滑剂选择二氧化钛和单硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上任意比例的组合。对于本案，在肠溶层包衣中，所述肠溶材料、增塑剂与润滑剂的质量比为1：(0.06-0.12)：(0.005-0.015)，更进一步地，所述肠溶材料、增塑剂与润滑剂的质量比为1：(0.07-0.10)：(0.008-0.012)，最优为1：0.08：0.010。对于本案，肠溶层包衣增重需要维持在18-26％，更优地肠溶层包衣增重在20～24％范围，才能满足耐酸性和释放度要求。

此外，发明人发现，在肠溶层包衣过程中，随溶液的挥发，微丸表面肠溶材料粘度逐渐增加，可能由于高分子材料摩擦易产生静电，导致微丸容易出现粘连现象。因此，选择合适的润滑剂解决肠溶层包衣过程中微丸粘结现象至关重要。发明人发现，当采用混合润滑剂时，效果优于采用单一种类润滑剂。具体的，所述润滑剂为二氧化钛与单硬脂酸甘油酯的混合物，二氧化钛与单硬脂酸甘油酯的质量比为1：(1-3)；优选的，二氧化钛与单硬脂酸甘油酯的质量比1：2，2：3，和1：3。

具体的，本发明所述一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的一个优选技术方案，其组成如下：

其中在含药素丸制软材、隔离层包衣、肠溶层包衣过程中所用纯化水干燥除去，不计入处方量；其中在含药素丸制软材过程中，加水量为含药素丸处方量的12～18％；隔离层包衣过程中，包衣液为4～6％的羟丙甲纤维素水溶液；肠溶层包衣过程中，加水量质量与Eudragit L30D-55用量相当。

本领域技术人员可以理解，本发明所述“包衣增重”是指包衣后微丸重量与包衣前微丸重量的差值与包衣前微丸重量的百分比。例如，所述隔离层包衣增重采用公式：(隔离层包衣丸重量-含药素丸重量)/含药素丸重量*100％计算；所述肠溶层包衣增重采用公式(肠溶层包衣丸重量-隔离层包衣丸重量)/隔离层包衣丸重量*100％计算。

本发明中隔离层包衣液和肠溶层包衣液实际使用量，本领域技术人员可以按照包衣增重和包衣前微丸重量进行换算。

本发明的微丸型奥美拉唑肠溶型胶囊为10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，110mg和120mg规格，优选20mg和40mg规格。

本发明还提供了上述微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备工艺，该制备工艺采用挤出-滚圆法制备含药微丸，然后采用多功能流化床进行包衣干燥，得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，所述方法包含如下步骤：

S1、制备含药素丸：

1)备料：按处方量分别称取奥美拉唑和各辅料，除奥美拉唑和填充剂外，其他辅料过60目筛，备用；

2)预混合：将处方量的奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙纤维素、填充剂和粘合剂加入到湿法混合制粒机中，预混合10min得到预混物；

3)制软材：将稳定剂溶于纯化水中，将所得溶液加入到预混物中，制备得到软材；

4)挤出滚圆：将上述软材放入挤出机中，设置给料转速为30～70rpm，挤出转速为20～70rpm，获得挤出条；将所制得挤出条转入滚圆盘内，滚圆得到微丸，滚圆转速设定220～270rpm，滚圆时间50～60s；

5)干燥：将微丸含水量控制在1.0％后，过筛，收集14～24目小丸，为含药素丸。

S2、隔离层包衣：

1)隔离层包衣液配制：将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为4～6％的羟丙甲纤维素水溶液，备用。

2)隔离层包衣：将含药素丸置于多功能流化床机进行包衣，获得隔离层的微丸，其中需要控制供液速度0.30～0.65kg/min，控制物料温度33～41℃。结束喷液后干燥至隔离层微丸水分＜1.0％，再冷却至物料温度＜40℃，出料，过筛，收集12～24目小丸，为隔离丸。

S3.肠溶层包衣

1)包衣液配制：称取处方量的聚乙二醇-4000和Eudragit L30D-55先后加入纯化水中，搅拌均匀，再加入二氧化钛和单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，过60目筛备用。

2)肠溶层包衣：将隔离层丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶层的微丸，其中需要控制供液速度8～12g/min、物料温度34～37℃。结束喷液后干燥至肠溶层微丸水分＜1.0％，再冷却至物料温度＜40℃，出料，过筛，收集12～24目小丸，为肠溶丸。

S4.填充胶囊：将肠溶微丸按所需规格含量填充至2号明胶空心胶囊，得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

1.本方案通过在含药素丸中，添加羧甲基壳聚糖，协调低取代羟丙纤维素用量，获得粒径均匀、圆整度好、表面光洁度佳、不易破碎、且释药效果稳定的产品。

2.本方案制备的奥美拉唑肠溶胶囊有利于产品的稳定性，而且提高了药物的体外溶出度。

3.本方案处方成分简单、特别是不含乳糖，适合乳糖不耐受患者服用，辅料生物相容性较好，产品收得率高、长期保持后无明显杂质增加，符合制剂要求。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

如未特别说明，本发明所使用的药品和辅料及设备均可以从市场上购得。

实施例1

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其处方组成如下所示：

具体制备方法如下：

S1、制备含药素丸；

1)备料：按处方量分别称取奥美拉唑和各辅料成分，除奥美拉唑和填充剂外，其他辅料过60目筛，备用；

2)预混合：将处方量的奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙纤维素、填充剂和粘合剂加入到湿法混合制粒机中，预混合10min得到预混物；

3)制软材：将稳定剂溶于适量纯化水中，将所得溶液加入到预混物中，制备得到软材；

4)挤出滚圆：将上述软材放入挤出机中，设置给料转速为30～70rpm，挤出转速为20～70rpm，获得挤出条。将所制得挤出条转入滚圆盘内，滚圆得到微丸，滚圆转速设定220～270rpm，滚圆时间50～60s。

5)干燥：将微丸含水量控制在1.0％后，过筛，收集14～24目小丸，为含药素丸。

S2、隔离层包衣：

1)隔离层包衣液配制：将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为4～6％的羟丙甲纤维素水溶液，备用。

2)隔离层包衣：将含药素丸置于多功能流化床机进行包衣，获得隔离层的微丸，其中需要控制供液速度0.30～0.65kg/min，控制物料温度33～41℃。结束喷液后干燥至隔离层微丸水分＜1.0％，再冷却至物料温度＜40℃，出料。过筛，收集12～24目小丸，为隔离丸。

S3.肠溶层包衣

1)包衣液配制：称取处方量的聚乙二醇-4000和Eudragit L30D-55先后加入纯化水中，搅拌均匀，再加入二氧化钛和单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，过60目筛备用。

2)肠溶层包衣：将隔离层丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶层的微丸，其中需要控制供液速度8～12g/min、物料温度34～37℃。结束喷液，干燥至肠溶层微丸水分＜1.0％，冷却至物料温度＜40℃，出料。过筛，收集12～24目小丸，为肠溶丸。

S4.填充胶囊：将肠溶微丸按规格20mg/粒的含量填充至2号明胶空心胶囊，得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。

实施例2

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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实施例3

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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实施例4

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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对比例1

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，处方中不添加羧甲基壳聚糖，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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对比例2

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，处方中添加的羧甲基壳聚糖分子量偏高，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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对比例3

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，处方中添加的羧甲基壳聚糖分子量偏低，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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对比例4

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，处方中奥美拉唑和填充剂甘露醇粒径偏大，其处方组成如下所示，制备方法同实施例1：

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对比例5

一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其处方组成如下所示，其中肠溶层包衣中，润滑剂使用硬脂酸镁，制备方法同实施例1：

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实施例5

表1：实施例1-4和对比例1-5所得微丸分析

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分析表1数据可知，在实施例1-4中，添加特定范围分子量的羧甲基壳聚糖，通过挤出滚圆造粒的收得率较高，为92.1％～93.4％，辅料生物相容性较好，无细粉；而且在后续隔离层和肠溶层包衣中，微丸的硬度符合要求，无出现破碎或粘结成团情况，隔离包衣和肠溶包衣收得率较高，大于97％。在对比例1中，缺少羧甲基壳聚糖处方挤出滚圆成丸效果较差，细分较多，且隔离包衣中有较多微丸出现破碎。在对比例2中，所添加的羧甲基壳聚糖分子量偏高(300-320KD)，挤出滚圆造粒成丸及在包衣过程中，所得含药素丸质量符合要求，无明显破碎情况，但整体收得率比实施例1-4偏低。在对比例3中，所添加的羧甲基壳聚糖分子量偏低(160-180KD)，挤出滚圆造粒成丸圆整度较差，长条状小丸较多，在包衣过程中，存在微丸破碎情况。由此可知，在本方案中，所添加的羧甲基壳聚糖分子量对含药素丸的质量有影响。

在对比例4中，所使用奥美拉唑和甘露醇原理粒径较大，虽然挤出滚圆造粒成丸好，但脆碎度较低，在后续隔离包衣中，出现较多微丸破损情况，含药素丸质量不符合要求。由此可知，在本方案中奥美拉唑和甘露醇的粒径对所得含药素丸质量有重要影响。

在对比例5中，在肠溶层包衣过程中，使用硬脂酸镁作为润滑剂时，包衣过程中出现堵塞情况，所得微丸质量粘结成团，不符合要求。

实施例6耐酸力考察结果

参考《中国药典》2020年版中奥美拉唑肠溶胶囊含量和耐酸力的测定方法，取实施例1-4和对比例5同一批次中6粒产品，测试本申请中所得奥美拉唑胶囊在pH值为1.2和4.5中的耐酸力，结果如表1所示。

表1：耐酸力测试结果

批号	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比例5
						耐酸(pH1.2)	95.1％	97.6％	96.8％	96.4％	92.8％
耐酸(pH4.5)	96.7％	96.2％	97.2％	96.8％	83.1％

由上表1可知，本方案中各实施例采用含有混合的二氧化钛和单硬脂酸甘油酯作为润滑剂进行肠溶层包衣，均具有足够的耐酸力。对比例5中，使用硬脂酸镁进行肠溶层包衣，所得产品耐酸力下降。

实施例7多介质溶出考察结果

实验方法：分别选取某市售产品，实施例1-4和对比例2-4制备的同一批次的6粒奥美拉唑肠溶胶囊，参考《中国药典》2020年版四部通则0931第二法中照溶出度与释放度测定法，采用加介质浆法进行测试：先在盐酸-氯化钠溶液(pH 1.2)500ml介质转2h，后根据混合溶出介质加入400ml磷酸氢二钠pH调节液继续转60min，6粒样品均值结果如下表2所示。

表2：溶出度测试结果

由表中pH6.8(酸中1.2)介质的溶出结果可知(模拟肠道释药)，本方案实施例1-4中产品在在30-45min内释药率大于95％，释药效果完全，释药率与市售奥美拉唑肠溶胶囊释药行为无显著差异。在对比例2中，释药率较低，推测是由于高分子量的羧甲基壳聚糖和低取代的羟丙基纤维素均具有较高的溶胀率，两者溶胀交叉形成过于密集的“网络”空隙，阻滞活性成分溶解。在对例4中，释药率较低，推测是由于甘露醇粒径较大，溶解速率较慢，无法快速提供空隙让奥美拉唑释放，同时奥美拉唑粒径较大，溶解较慢。

在pH6.0(酸中1.2)介质中，奥美拉唑肠溶胶囊在溶出的过程会逐渐产生降解，因此，整体释药率偏低。但是本方案中得到的产品，实施例1-4在45min内仍然保持大于85％的释放率，这表明，实施例1-4中处方成分有利于奥美拉唑的稳定。

实施例8制剂稳定性考察

将实施例1和对比例1中产品进行稳定性考察，结果如表3所示。考察条件：25±2℃，60％±5％RH，每天开瓶1次，完成28天开瓶后对产品进行测试。

表3：制剂稳定性考察结果

由上表3可知，实施例1处方中添加羧甲基壳聚糖以及通过特定的辅料含量比例所制备的奥美拉唑肠溶胶囊样品，在长期保存中，杂质含量无明显增加，稳定性较好，而且释放行为和耐酸性能力无差异。对比例1稳定性结果中，奥美拉唑含量降低，杂质含量超出限度标准，这说明了添加分子量偏高的羧甲基壳聚糖不能完全抑制原料的原料降解，或者是不利于辅料间长期稳定性，长期保存后，总杂质增加。

后续的工业化生产中，制备得到的含药素丸、隔离丸和肠溶丸性质以及最终产品表现为一致的效果，可知，本方案微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的处方适合工业化放大生产。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，包括含药素丸、隔离层和肠溶层，其中所述含药素丸包括奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙基纤维素、粘合剂、填充剂和稳定剂；在含药素丸中，奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.2-0.4：0.05-0.25；所述隔离层的包衣材料为水溶性纤维素，隔离层包衣增重为2-10％；所述肠溶层包含肠溶材料、增塑剂和润滑剂，肠溶层包衣增重为18-26％。

2.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.25-0.35：0.10-0.20。

3.根据权利要求1或2所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑、羧甲基壳聚糖和低取代羟丙基纤维素的质量比为1：0.3：0.15。

4.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中填充剂的粒径为25μm≤D90≤100μm，更优选为40μm≤D90≤60μm。

5.根据权利要求1或4所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑与填充剂的质量比为1：5-8，所述含药素丸中填充剂为微晶纤维素与甘露醇的混合物，微晶纤维素与甘露醇的质量比为1：23-27；优选地，微晶纤维素与甘露醇的质量比为1：24-26。

6.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中奥美拉唑与粘合剂的质量比为1：0.01-0.1，所述奥美拉唑与稳定剂的质量比为1：0.3-1.2。

7.根据权利要求6所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述含药素丸中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为羟丙基甲基纤维素；所述稳定剂选自L-精氨酸、无水碳酸氢钠、无水磷酸氢二钠中的一种或两种以上任意比例的组合，优选为L-精氨酸和无水碳酸氢钠的混合物，L-精氨酸与无水碳酸氢钠的质量比为1：1-3。

8.根据权利要求1所述的一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述肠溶层中肠溶材料、增塑剂与润滑剂的质量比为1：0.06-0.12：0.005-0.015，所述肠溶材料为丙烯酸树脂水分散体、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或两种的组合，优选为丙烯酸树脂水分散体；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇系列中的一种或两种以上的组合，优选为聚乙二醇400、聚乙二醇600；所述润滑剂为二氧化钛与单硬脂酸甘油酯的混合物，二氧化钛与单硬脂酸甘油酯的质量比为1：1-3。

9.一种微丸型奥美拉唑肠溶胶囊，其特征于，其包含以下组分：

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10.一种根据权利要求1-8之一或9的微丸型奥美拉唑肠溶胶囊的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：

S1、制备含药素丸；

1)备料：按处方量分别称取奥美拉唑和各辅料，除奥美拉唑和甘露醇外，其他辅料过60目筛，备用；

2)预混合：将处方量的奥美拉唑、羧甲基壳聚糖、低取代羟丙纤维素、填充剂和粘合剂加入到湿法混合制粒机中，预混合10min得到预混物；

3)制软材：将稳定剂溶于纯化水中，将所得溶液加入到预混物中，制备得到软材；

4)挤出滚圆：将上述软材放入挤出机中，设置给料转速为30～70rpm，挤出转速为20～70rpm，获得挤出条，将所制得挤出条转入滚圆盘内，滚圆得到微丸，滚圆转速设定220～270rpm，滚圆时间50～60s；

5)干燥：将微丸含水量控制在1.0％后，过筛，收集14～24目小丸；为含药素丸；

S2、隔离层包衣：

1)隔离层包衣液配制：将羟丙甲纤维素加入纯化水中，搅拌均匀，配制成浓度为4～5％的羟丙甲纤维素水溶液，备用；

2)隔离层包衣：将含药素丸置于多功能流化床机进行包衣，获得隔离层的微丸，其中需要控制供液速度0.30～0.65kg/min，控制物料温度33～41℃，结束喷液，干燥至隔离层微丸水分＜1.0％，冷却至物料温度＜40℃，出料，过筛，收集12～24目小丸；为隔离丸；

S3.肠溶层包衣

1)包衣液配制：称取处方量的聚乙二醇-4000和Eudragit L30D-55先后加入纯化水中，搅拌均匀，再加入二氧化钛和单硬脂酸甘油酯，搅拌均匀，过60目筛备用；

2)肠溶层包衣：将隔离层丸置于多功能制粒包衣机进行包衣，获得肠溶层的微丸，其中需要控制供液速度8～12g/min、物料温度34～37℃，结束喷液，干燥至肠溶层微丸水分＜1.0％，冷却至物料温度＜40℃，出料。过筛，收集12～24目小丸，为肠溶微丸；

S4.填充胶囊：将肠溶微丸按所需规格含量填充至2号明胶空心胶囊，得到微丸型奥美拉唑肠溶胶囊。