CN116712527A - 多肽tp-01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供多肽TP‑01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用，涉及生物医学技术领域，本申请所述的多肽TP‑01对应激诱导的抑郁治疗效果显著，起效时间快、治疗效果确切。且多肽TP‑01对与病理性疼痛‑抑郁障碍共生疾病具有很好的疗效，患者在服药期间不但能够有效缓解疼痛，并且对与疼痛伴生的抑郁具有很好的改善效果，能够有效避免临床上医疗资源浪费问题。同时多肽TP‑01属于天然氨基酸缩合得到的多肽类药物，其可被体内生物酶消化降解，不会造成严重副作用，服用安全。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及多肽TP-01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症俗称“心灵感冒”，是一种人对应激缺乏应变导致的不适反应，以快感缺失、情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为特征，同时可伴随认知功能障碍及自主神经功能紊乱(失眠、食欲改变和疲劳等)。抑郁症是疾病负担的首要原因，发病率和复发率较高，影响着全球约17％的人口，是世界范围内致残的主要原因之一。抑郁症的一个主要风险是自杀意念。传统抗郁药物(如单胺类药物、选择性血清素再摄取抑制剂、和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)主要是通过调节大脑中控制情绪或压力的某些化学物质(如增加血清素和去甲肾上腺素含量)来发挥作用。传统抗抑郁药物(如氟西丁)起效慢，且受到频繁无反应和显著副作用的限制(如头痛/晕、恶心、出汗、呕吐以及胃肠功能反应)。而新出现的抗抑郁药物(如艾氯胺酮，esketamine)与成瘾倾向等显著副作用有关。因此，临床亟需药效好、起效快、毒副作用小的抗抑郁药物。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中缺乏药效好、起效快、毒副作用小的抗抑郁药物的技术问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
多肽TP-01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
优选的，所述多肽TP-01是通过调节中枢神经炎症实现抗抑郁作用。
优选的，所述多肽TP-01衍生物包括多肽TP-01的肽序列中相应位置氨基酸衍生物替代后的化合物。
优选的，所述多肽TP-01的衍生物包括所述多肽末端结构修饰后的产物。
优选的，所述抗抑郁药物可被制成任意一种药学上可接受的剂型，所述剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服剂、缓释制剂、控释制剂、汤剂、喷雾剂、巴布剂、涂剂、散剂、滴丸剂、霜剂或乳液中的一种。
优选的，所述抗抑郁药物中还包括药学上可接受的辅料；所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、赋形剂、湿润剂、粘合剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、色素、甜味剂或香味剂中的至少一种。
优选的，所述抗抑郁药物用于针对抑郁样行为，所述抑郁样行为是由社会应激或环境应激诱发，所述应激包括CRS、CORT、LPS应激。
本申请还提供了一种抗抑郁药物的验证方法，包含以下步骤：
S1：构建神经病理性疼痛-抑郁症共病模型；
S2：使用皮下、腹腔或口服中一种给药方式将TP-01进行给药；
S3：评价抑郁样行为，所述抑郁样行为核心指标为FST、TST及SPT中的至少一种。
与现有技术相比，本申请具有以下有益效果：
1.本申请所述的多肽TP-01对应激诱导的抑郁治疗效果显著，起效时间快、治疗效果确切。
2.本申请所述的多肽TP-01对与病理性疼痛-抑郁障碍共生疾病具有很好的疗效，患者在服药期间不但能够有效缓解疼痛，并且对与疼痛伴生的抑郁具有很好的改善效果，能够有效避免临床上医疗资源浪费问题。
3.本申请所述的多肽TP-01属于天然氨基酸缩合得到的多肽类药物，其可被体内生物酶消化降解，不会造成严重副作用，服用安全。
附图说明
图1为多肽TP-01的化学机构式。
图2为实施例1中皮下单次注射多肽TP-01可显著抑制正常老鼠的不动时间,不影响小鼠的自发运动。(A)后5分钟不同组在小鼠悬尾实验中不动时间统计。(B)后4分钟不同组小鼠在强迫游泳实验中不动时间统计。(C)5分钟内不同组小鼠在旷场中的移动总距离，左图为运动轨迹图，右图为小鼠在旷场中10分钟内运动总路程的统计结果反应小鼠的活动能力。其中Control为正常对照组，TP-01组分别为正常小鼠注射TP-01低(1mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)3种剂量。采用one-wayANOVA进行统计分析。**p<0.01,***p<0.001表示实验组与Control统计差异。
图3为实施例2中皮下连续7天注射多肽TP-01可显著改善慢性束缚应激诱导的抑郁。(A)蔗糖偏好实验中，不同组小鼠的蔗糖偏好率统计。(B)后5分钟不同组小鼠的悬尾不动时间统计。(C)后4分钟不同组小鼠的强迫游泳不动时间统计。其中control为正常对照组，CRS为慢性束缚应激小鼠模型，CRS+FLX组为阳性对照组氟西汀(20mg/kg)治疗后的慢性束缚应激小鼠模型，CRS+TP-01组为中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量TP-01治疗后的慢性束缚应激小鼠模型。采用one-wayANOVA进行统计分析。###p<0.001表示慢性束缚应激组与control组的统计差异。***p<0.001表示慢性束缚应激+药物治疗组与慢性束缚应激组统计差异。
图4为实施例3中皮下连续7天注射多肽TP-01可显著改善慢性LPS应激诱导的抑郁。(A)蔗糖偏好实验中，不同组小鼠的蔗糖偏好率统计。(B)后5分钟不同组小鼠的悬尾不动时间统计。(C)后4分钟不同组小鼠的强迫游泳不动时间统计。其中control为正常对照组，LPS组为慢性脂多糖应激诱导的小抑郁模型，LPS+FLX组为阳性对照组氟西汀(20mg/kg)治疗后的慢性脂多糖应激小鼠模型，LPS+TP-01组为中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量TP-01治疗后的慢性脂多糖应激小鼠模型。采用one-wayANOVA进行统计分析。###p<0.001表示慢性脂多糖应激组与control组的统计差异。***p<0.001表示慢性脂多糖应激+药物治疗组与慢性脂多糖应激组统计差异。
图5为实施例4中皮下连续7天注射多肽TP-01可显著改善化疗痛伴生的抑郁。(A)后5分钟不同组小鼠的悬尾不动时间统计。(B)后4分钟不同组小鼠的强迫游泳不动时间统计。其中control为正常对照组，PTX组为紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠模型，PTX+FLX组为阳性对照组氟西汀(20mg/kg)治疗后的紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠模型，PTX+TP-01组为中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量TP-01治疗后的紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠模型。采用one-way ANOVA进行统计分析。###p<0.001表示紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠模型与control组的统计差异。**p<0.01，***p<0.001表示紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠+药物治疗组与紫衫醇化疗痛伴生的抑郁小鼠组统计差异。
图6为实施例5中多肽TP-01对PTX诱导的促炎性细胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α表达水平的影响。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详细说明。
多肽TP-01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用，TP-01的化学结构见图1，所述多肽TP-01是通过调节中枢神经炎症实现抗抑郁作用。
TP-01(多肽H-20)是一类PD-1小分子靶向肽，可以激活PD-1受体，诱发下游Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶-1(SHP-1)磷酸化、抑制Nav通道、激活双孔Kv通道、抑制TRPV1通道、能够有效缓解多种神经病理性疼痛，且副作用相比于传统阿片类药物更小(ProcNatlAcadSciUSA.，2022，119，e2204114119)。
在一实施方式中，所述多肽TP-01的衍生物包括多肽TP-01的肽序列中相应位置氨基酸衍生物替代后的化合物，如甲基化、卤化修饰的氨基酸；
在其他实施方式中，所述多肽TP-01的衍生物包括所述多肽末端结构修饰后的产物，如阳离子化修饰，首尾氨基酸环化等。
所述抗抑郁药物可被制成任意一种药学上可接受的剂型，所述剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服剂、缓释制剂、控释制剂、汤剂、喷雾剂、巴布剂、涂剂、散剂、滴丸剂、霜剂或乳液中的一种。
所述抗抑郁药物中还包括药学上可接受的辅料；所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、赋形剂、湿润剂、粘合剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、色素、甜味剂或香味剂中的至少一种。
所述抗抑郁药物用于针对抑郁样行为，所述抑郁样行为是由社会应激或环境应激诱发，所述应激包括但不限于慢性束缚应激(CRS)、慢性皮质酮应激(CORT)、慢性脂多糖((Lipopolysaccharide,LPS))应激。
一种抗抑郁药物的验证方法，包含以下步骤：
S1：构建神经病理性疼痛-抑郁症共病模型；
S2：使用皮下、腹腔或口服中一种给药方式将TP-01进行给药；
S3：评价抑郁样行为，所述抑郁样行为核心指标为强迫游泳实验(forcedswimming test,FST)、悬尾(tail suspension test,TST)、和蔗糖偏好实验(sucrosepreference test,SPT)中的至少一种。
验证实验：
实施例1：TP-01对正常小鼠的影响，具体如下：
强迫游泳和悬尾实验中小鼠的绝望状态可模拟人类的抑郁状态，临床上有效的抗抑郁药物可抑制这种绝望状态，减少不动时间。旷场实验(openfieldtest,OFT)用来评估药物对小鼠的自发活动的影响。
1)实验方法
悬尾实验:小鼠为了克服不正常体位而挣扎，在一定时间后，小鼠出现间断性不动行为(绝望状态)。将小鼠尾端1cm的部位固定在水平铁架上倒挂小鼠(头部距离地面15cm),来诱导小鼠的绝望行为，摄像机记录6分钟，统计后5分钟内小鼠不动时间来评价小鼠的抑郁水平。
强迫游泳实验:将小鼠放入一个局限的、无法逃脱的环境中游泳可诱导小鼠出现不动行为(绝望状态)。具体如下，将小鼠放入(高30cm，直径15cm)的透明圆柱装置中(水深13cm、水温23℃-25℃)，摄像机记录6分钟。统计后4分钟内小鼠的累积不动时间。小鼠的静止不动标准为小鼠放弃挣扎并漂浮在水面上。
旷场实验：昏暗环境下，小鼠放入旷场装置中(50cm*50cm*50cm),允许小鼠自由探索旷场的各个区域，摄像机记录5分钟。统计5分钟内小鼠在旷场中移动总路程。每只小鼠录制结束后，用酒精喷洒擦拭旷场箱。
2)动物分组及给药
将C57BL/6小鼠随机分为四组，每组10只小鼠,通过皮下给药方式，分别注射生理盐水或不同剂量的TP-01(1mg/kg,10mg/kg,20mg/kg)，给药30分钟后，利用悬尾实验、强迫游泳、以及旷场实验评价小鼠的行为学。
3)统计学处理
行为学试验数据以平均值±SEM表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，当P值小于0.05时视为具有显著性差异。
4)实验结果
实验结果如图2所示，在悬尾实验和强迫游泳实验中，空白组小鼠的不动时间分别为为105±0.5s和80±0.2s,与对照组相比，在给药30分钟后，低剂量组(1mg/kg)对改善小鼠不动时间作用不大，但中剂量(10mg/kg)和高剂量组(20mg/kg)可显著性的降低小鼠的不动时间。旷场实验中，皮下注射不同剂量的TP-01不会对小鼠的自发运动产生影响。
实施例2：本实施例，以慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁模型，评估TP-01的抗抑郁作用，具体如下：
1)慢性束缚应激小鼠模型的构建：
优选C57BL/6小鼠进行实验。每天将小鼠放入50ml离心管自制的束缚装置中4小时，应激期间保证气孔通畅，实验结束后将小鼠放回笼中。对照组小鼠同一时间禁食禁水4小时。造模时间为21天，从22天开始，进行悬尾实验、强迫游泳实验、糖水偏好实验，从而评价小鼠的抑郁状态，选择慢性束缚应激建模成功的小鼠用于后续的实验。
2)动物分组及给药
除去正常老鼠组(空白组)外，建模组的小鼠随机分为4组，每组10只：抑郁模型+saline治疗组(安慰剂组)、抑郁模型+氟西汀治疗组(Fluoxetine,FLX,20mg/kg)抑郁模型+TP-01中剂量治疗组(10mg/kg)、抑郁模型+TP-01高剂量治疗组(20mg/kg)。各组在每日10：00皮下给药1次，连续给药7天。
3)行为学检测
糖水偏好实验：采用糖水偏好实验评估小鼠的抑郁水平。Day1将1％的两瓶糖水放置于鼠笼上方让其自由饮水来适应小鼠。Day2，将其中一瓶蔗糖水换成饮用水，使其自由饮水，每12小时调换两水瓶的位置防止位置偏好。Day3，小鼠禁食禁水12小时后，正式实验，称重记录12小时后小鼠分别饮用蔗糖和饮用水的重量，糖水偏好率(sucrose preference,SP)＝糖水饮用重量/(糖水饮用重量+饮用水饮用重量)*100％。
悬尾实验：将小鼠尾端1cm的部位固定在水平铁架上倒挂小鼠，摄像机记录6分钟，统计后5分钟内小鼠静止不动时间来评价小鼠的抑郁水平。
强迫游泳实验：将小鼠放入(高30cm，直径15cm)的透明圆筒装置中(水深13cm、水温23℃-25℃)，摄像机记录6分钟。统计后4分钟内小鼠的累积不动时间。小鼠的静止不动标准为小鼠放弃挣扎并漂浮在水面上，除为避免没入水中的主动运动外,无其他行为。
4)统计学处理
行为学试验数据以平均值±SEM表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，当P值小于0.05时视为具有显著性差异。
5)实验结果
快感丧失是抑郁症的主要症状之一，蔗糖偏好实验能够很好的模拟抑郁症患者快感丧失的典型特征。在糖水偏好实验中，当经历21天慢性束缚刺激后，小鼠蔗糖溶液的消耗量减少(###p<0.001)，当随后连续七天给予阳性药物氟西汀(20mg/kg)或多肽TP-01(10mg/kg,20mg/kg)治疗后，束缚应激小鼠的糖水消耗率得到显著改善(***p<0.001)，提示多肽TP-01能够显著改善小鼠的快感缺乏行为(图3A)。与蔗糖偏好实验结果一致，相比于未处理组小鼠，慢性束缚应激会增加小鼠的悬尾和游泳的不动时间(###p<0.001)。经过7天的药物治疗后，小鼠的行为学评分与正常老鼠无显著性，提示TP-01对于慢性束缚应激引起的抑郁具有显著的治疗效果(图3B、C)。
实施例3
本实施例，以慢性LPS应激诱导的小抑郁模型,评估TP-01的抗抑郁作用，具体如下：
1)慢性LPS应激小鼠模型的构建
优选C57BL/6小鼠进行实验。造模组的小鼠每天腹腔注射0.5mg/kg的LPS(溶解与0.9％的生理盐水中)，连续注射10天。从21天开始依次进行糖水偏好实验、悬尾、和强迫游泳，从而评价小鼠的抑郁状态，选择LPS应激建模成功的小鼠用于后续的实验。
2)动物分组及给药
除去正常老鼠组(空白组)外，建模组的小鼠随机分为4组，每组10只小鼠：抑郁模型+saline治疗组(安慰剂组)、抑郁模型+FLX治疗组(20mg/kg)抑郁模型+TP-01中剂量治疗组(10mg/kg)、抑郁模型+TP-01高剂量治疗组(20mg/kg)。各组在每日10：00皮下给药1次，连续给药7天。
3)行为学检测
糖水偏好实验：采用糖水偏好实验评估小鼠的抑郁水平。Day1将1％的两瓶糖水放置于鼠笼上方让其自由饮水来适应小鼠。Day2，将其中一瓶蔗糖水换成饮用水，使其自由饮水，每12小时调换两水瓶的位置防止位置偏好。Day3，小鼠禁食禁水12小时，之后正式实验，称重记录12小时后小鼠分别饮用蔗糖和饮用水的重量，糖水偏好率(sucrose preference,SP)＝糖水饮用重量/(糖水饮用重量+饮用水饮用重量)*100％。
悬尾实验：将小鼠尾端1cm的部位固定在水平铁架上倒挂小鼠，摄像机记录6分钟，统计后5分钟内小鼠静止不动时间来评价小鼠的抑郁水平。
强迫游泳实验：将小鼠放入(高30cm，直径15cm)的透明圆筒装置中(水深13cm、水温23℃-25℃)，摄像机记录6分钟。统计后4分钟内小鼠的累积不动时间。小鼠的静止不动标准为小鼠放弃挣扎并漂浮在水面上。
4)统计学处理
行为学试验数据以平均值±SEM表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，当P值小于0.05时视为具有显著性差异。
5)实验结果
实验结果见附图4。糖水偏好实验中，慢性LPS应激会引起小鼠糖水消耗率的显著降低，TP-01中剂量和高剂量治疗组小鼠的糖水消耗率与正常小鼠无显著性差异，提示TP-01能够逆转慢性LPS应激引起的小鼠快感缺失行为。与糖水偏好实验一致，强迫游泳和悬尾实验中，TP-01治疗组小鼠不动时间相比于抑郁模型+saline治疗组显著降低(p<0.01)，提示TP-01对于慢性LPS应激引起的抑郁具有显著的治疗效果。
实施例4
本实施例，以PTX化疗痛伴生的抑郁小鼠模型评估TP-01的抗抑郁作用，具体如下：
1)实验方法
PTX化疗痛伴生的抑郁模型构建：优选C57BL/6小鼠进行建模。建模组小鼠在第1,3,5,7天，间隔腹腔注射PTX(2mg/kg每次)。第12天开始，依次进行悬尾实验和强迫游泳实验，来评价小鼠的抑郁状态，选择建模成功的PTX化疗痛伴生抑郁小鼠进行后续的实验。
2)动物分组及给药
除去正常老鼠组(空白组)外，建模组的小鼠随机分为4组，每组10只：抑郁模型+saline治疗组(安慰剂组)、抑郁模型+FLX治疗组(20mg/kg)抑郁模型+TP-01中剂量治疗组(10mg/kg)、抑郁模型+TP-01高剂量治疗组(20mg/kg)。各组在每日10：00皮下给药1次，连续给药7天。
3)行为学检测
悬尾实验：将小鼠尾端1cm的部位固定在水平铁架上倒挂小鼠，摄像机记录6分钟，统计后5分钟内小鼠静止不动时间来评价小鼠的抑郁水平。
强迫游泳实验：将小鼠放入(高30cm，直径15cm)的透明圆筒装置中(水深13cm、水温23℃-25℃)，摄像机记录6分钟。统计后4分钟内小鼠的累积不动时间。小鼠的静止不动标准为小鼠放弃挣扎并漂浮在水面上。
4)统计学处理
行为学试验数据以平均值±SEM表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，当P值小于0.05时视为具有显著性差异。
5)实验结果
多肽TP-01对PTX诱导的持续疼痛伴抑郁样小鼠的治疗效果见附图5。在间歇性4次注射PTX(2mg/kg)后，小鼠在第10天不动时间明显增长，提示化疗痛小鼠伴生出现显著性的抑郁样行为。连续7天皮下注射TP-01(10mg/kg,20mg/kg)后,疼痛伴抑郁样行为(小鼠的游泳不动时间和悬尾不动时间)，相比于saline治疗组显著性降低，且高剂量TP-01治疗的小鼠与正常小鼠(未处理小鼠)的不动时间无显著性差异，表明TP-01可有效改善病理性疼痛伴生的抑郁行为。
实施例5
本实施例，通过提取实施例4中化疗痛伴生抑郁小鼠的前额皮层组织，探究TP-01对疼痛-抑郁共病小鼠脑内神经递质的影响，具体如下：
1)实验方法
ELISA实验：实施例4中的小鼠行为学测试结束后，颈椎脱臼处死、取小鼠的前额皮层组织，液氮速冻。检测前将其取出，以1：9质量体积比加入相应体积的生理盐水，冰浴下研磨获得前额皮层匀浆组织，保存于4℃备用。通过ELISA试剂盒检测上述前额皮层组织中IL-1β、IL-6、和TNF-α的含量。按照试剂盒的说明进行实验。OD值在532nm波长下测定。然后根据公式来计算样品中促炎性细胞因子的蛋白表达含量。表达单位以pg/mgprot来表示。
2)实验结果
ELISA实验结果见图6。与正常小鼠(Control)相比，PTX模型小鼠前额皮层内IL-1β、IL-6、以及TNF-α的蛋白表达显著性升高(###p<0.001)，提示小胶质细胞介导的神经炎症反应参与了慢性疼痛伴生抑郁的发生和发展。在连续7天TP-01的治疗后，促炎细胞因子IL-1β、IL-6、以及TNF-α的蛋白的表达显著下降，提示TP-01通过参与神经炎症的调节发挥抗抑郁作用。
本发明的有益效果：
1.本申请所述的多肽TP-01对应激诱导的抑郁治疗效果显著，起效时间快、治疗效果确切。
2.本申请所述的多肽TP-01对与病理性疼痛-抑郁障碍共生疾病具有很好的疗效，患者在服药期间不但能够有效缓解疼痛，并且对与疼痛伴生的抑郁具有很好的改善效果，能够有效避免临床上医疗资源浪费问题。
3.本申请所述的多肽TP-01属于天然氨基酸缩合得到的多肽类药物，其可被体内生物酶消化降解，不会造成严重副作用，服用安全。
Claims (8)
1.多肽TP-01及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多肽TP-01是通过调节中枢神经炎症实现抗抑郁作用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多肽TP-01衍生物包括多肽TP-01的肽序列中相应位置氨基酸衍生物替代后的化合物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多肽TP-01的衍生物包括所述多肽末端结构修饰后的产物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物可被制成任意一种药学上可接受的剂型，所述剂型包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、口服剂、缓释制剂、控释制剂、汤剂、喷雾剂、巴布剂、涂剂、散剂、滴丸剂、霜剂或乳液中的一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物中还包括药学上可接受的辅料；所述辅料包括药学领域常规的填充剂、稀释剂、赋形剂、湿润剂、粘合剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、色素、甜味剂或香味剂中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗抑郁药物用于针对抑郁样行为，所述抑郁样行为是由社会应激或环境应激诱发，所述应激包括CRS、CORT、LPS应激。
8.一种抗抑郁药物的验证方法，其特征在于：包含以下步骤：
S1：构建神经病理性疼痛-抑郁症共病模型；
S2：使用皮下、腹腔或口服中一种给药方式将TP-01进行给药；
S3：评价抑郁样行为，所述抑郁样行为核心指标为FST、TST及SPT中的至少一种。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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