CN116710466A - 具有限定粒度分布和不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是改进的借助于结晶来制备式(I)的醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性和/或被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)，其中将具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种加入醋酸群勃龙在溶剂中的溶液中，其中所述溶剂是C2‑C5烷基醇或其混合物。

Description

具有限定粒度分布和不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃 龙的制备方法
技术领域
本发明涉及一种改进的制备醋酸群勃龙的方法。此外，它还涉及醋酸群勃龙的固体形式和/或PSD。
背景技术
醋酸群勃龙是一种以商标名称诸如尤其是Finajet和Finaplix销售的小分子，它是一种雄激素和促蛋白合成类固醇(AAS)药物，被用在兽医学中，特别是通过促进牛的肌肉生长来提高家畜的收益性。
该药物是一种合成的雄激素和促蛋白合成类固醇，并因此是雄激素受体(AR)的激动剂，所述雄激素受体是雄激素如睾酮和二氢睾酮(DHT)的生物靶标。它具有强合成代谢作用和高雄激素作用，以及强孕激素作用和弱糖皮质激素作用。醋酸群勃龙是一种雄激素酯，并且在体内是群勃龙的长效前药。
醋酸群勃龙于1963年被发现，并于二十世纪70年代早期引入用于兽医学应用。
醋酸群勃龙或群勃龙17β-乙酸酯是一种合成的雌烷类固醇和诺龙(19-去甲睾酮)的衍生物。它是群勃龙的C17β乙酸酯，群勃龙本身是δ9,11-19-去甲睾酮(δ9,11-19-NT)或雌-4,9,11-三烯-17β-醇-3-酮。其它群勃龙酯包括庚酸酯、六氢苄基碳酸酯和十一烷酸酯。
醋酸群勃龙具有以下化学式(I)：
并且化学名称是17β-乙酰氧基-雌-4,9,11-三烯-3-酮。
所描述的化合物(I)的合成途径较长，并且一些反应收率极低，使得最终产物结晶非常困难。
Zhang等人(复旦学报医学版2002,29(3),211-212)公开了醋酸群勃龙的制备方法。所述方法包含下述步骤：用雌-4,9-二烯-3,17-二酮(VI)作为起始材料，以甲醇和对甲苯磺酸作为催化剂对3-位的羰基基团进行保护，然后用硼氢化钠将17-位的羰基基团还原成羟基基团。将得到的产物(IV)在酸性条件下脱保护，以恢复在3-位的羰基基团。通过用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)氧化，将得到的(17β)-17-羟基雌-5,9-二烯-3-酮(III)转化成群勃龙(II)。在最后一步中，用乙酸酐对群勃龙的17-位的羟基基团进行酯化反应以得到醋酸群勃龙(I)，其中具体途径如下：
所描述的途径具有多且长的步骤和多种副产物，得不到固体产物，质量低，收率低，需要高毒性溶剂苯，并且不利于工业化生产。
根据在中国专利CN102399253中公开的途径，(17β)-17-羟基雌-4,9-二烯-3-酮(VII)被用作原料。通过用乙酰氯和乙酸酐乙酰化，得到二乙酰基烯醇酯(VIII)。此后进行在位置3的乙酰基基团的水解和氧化脱氢化，以得到醋酸群勃龙，并且具体途径如下：
该途径首先进行17-位羟基酯化，接下来3-位的羰基基团的烯醇-酯化难度大并且转化率低。3-位的烯醇酯的连续选择性水解较困难，容易发生在17-位的乙酰基基团的过度水解。所得中间体(IX)的纯化困难，并且工艺放大困难。
中国专利CN102924553的途径描述了Zhang等人的优化工艺。其中保护3-位的羰基基团的酸性催化剂由对甲苯磺酸改为乙酰氯/甲醇。该途径使用大量酸性试剂即乙酰氯，这意味着大腐蚀，对生产设备要求高，为此需要耐腐蚀设备。因此，废物量大，并且总收率没有显著提高。
中国专利CN108017682公开的途径从具有4,9开环的化合物开始。通过用硼氢化钾还原并随后酸催化缩合，得到(17β)-17-羟基雌-5,9-二烯-3-酮(III)。接下来用DDQ氧化脱氢，并酯化，得到醋酸群勃龙，具体途径如下：
硼氢化钾还原是非选择性的，并且难以控制；而且酸催化的闭环缩合具有低收率。最后，中间体和产物需要纯化，因为具有低质量。
中国专利CN110437294公开的途径与Zhang等人(复旦学报医学版2002,29(3),211-212)公开的途径非常相似。两种途径的区别在于用于保护在位置3的羰基基团的保护基团，由甲醇缩酮变为亚乙基二氧基缩酮。
这些用于制备化合物(I)的现有技术方法没有描述包含使用醇来结晶醋酸群勃龙的制备方法，而且没有描述所得产物的PSD。
所有这些用于制备醋酸群勃龙的现有技术方法都没有描述具有所得产物的规定PSD的醋酸群勃龙的结晶制备方法。
Gheorghe Borodi等人在Journal of Molecular Structure 1212(2020)128127中描述了醋酸群勃龙的XPRD。
这些用于制备醋酸群勃龙的现有技术方法不允许制备具有不规则六边形板状晶体习性(plates crystal habit)的醋酸群勃龙，实际上借助于醇或其混合物的结晶不会提供具有不规则六边形板状的晶体固体。
此外，现有技术方法具有与方法和由此获得的固体形式的差再现性相关的缺点。
此外，这些用于制备醋酸群勃龙的现有技术方法描述了具有低收率并且需要最终纯化步骤以获得高纯度产物的方法。
因此，需要一种以高收率和质量制备中间体群勃龙和终产物醋酸群勃龙的方法。
发明内容
因此，本发明所解决的问题是提供一种更好的醋酸群勃龙结晶方法，其使得可以解决在上面参考已知的现有技术报告的缺点。
此外，本发明因此提供了借助于可再现的方法制备醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
此外，本发明因此提供了借助于可再现的方法制备醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。
而且，本发明因此提供了借助于可再现的方法制备醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。
该问题通过在所附权利要求中概述的醋酸群勃龙结晶方法解决，其定义是本说明书的组成部分。
具体地，本发明提供了借助于用C2-C5烷基醇或其混合物使醋酸群勃龙(I)结晶来制备式(I)的醋酸群勃龙的方法：
所述醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。
作为另一个方面，所述方法提供了改进的醋酸群勃龙固体形式，所述形式是具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙，其显示出下述性质：
-在热力学上更稳定，
-和/或处于仅不规则六边形板状和均质固体的形式。
作为另一个方面，提供了具有被包含在20至200微米范围内的特定平均粒度的醋酸群勃龙。
最后，本发明提供了制备式(I)的醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)，所述方法借助于添加具有规定粒度分布的中位值(D50)的晶种通过醋酸群勃龙的结晶来实现。
作为另一个方面，所述方法提供了改进的醋酸群勃龙固体形式，所述形式是具有规定PSD的醋酸群勃龙，该特征允许产物以更紧凑的方式排列并因此具有更高的固体密度，由此允许在单位体积单元中具有更多的化合物；即，对于相同体积的药物组合物，具有规定PSD的式(I)的醋酸群勃龙可能具有更多的活性成分。
根据本发明的方法和固体形式的其它特征和优点将源自下文报告的作为本发明的效果提供的本发明的实现实施例的描述。
附图
图1显示了根据实施例2和6通过本发明的方法得到的式(I)的化合物的XPRD图谱。
图2显示了根据实施例2和6通过本发明的方法得到的式(I)的化合物的DSC曲线。
图3显示了根据实施例2和6通过本发明的方法得到的式(I)的化合物的SEM图谱。
图4显示了在实施例11中得到的化合物(I)的DSC曲线。
图5显示了在实施例11中得到的化合物(I)的SEM图谱。
图6显示了在实施例10中得到的化合物(I)的DSC曲线。
图7显示了在实施例10中得到的化合物(I)的SEM图谱。
图8显示了通过本发明的方法得到的式(I)的化合物的典型PSD分布。
实施方案的描述
本发明涉及用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法：
其包括用C2-C5烷基醇或其混合物使式(I)的醋酸群勃龙结晶。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，术语C2-C5烷基醇，上述的混合物的组分，是指选自包含以下成员的集合的烷基醇：乙醇；1-丙醇(即丙醇)；2-丙醇(即异丙醇)；烯丙醇；1-丁醇(即丁醇)；2-丁醇(即仲-丁醇)；2-甲基-1-丙醇(即异丁醇)；1-戊烷醇；3-甲基-1-丁醇；2-甲基-1-丁醇；2-甲基-2-丁醇；2-戊醇；3-戊醇；3-甲基-2-丁醇。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，所述C2-C5烷基醇选自由以下成员组成的集合：乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，所述C2-C5烷基醇是异丙醇。
在另一个实施方案中，本发明涵盖用于制备醋酸群勃龙(I)的方法，所述方法包含下述步骤：
a)提供醋酸群勃龙在C2-C5烷基醇或其混合物中的溶液；
b)任选地给所述溶液接种醋酸群勃龙晶种，所述晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)；
c)冷却直到得到悬浮液；
d)过滤所述悬浮液；
e)将在步骤d)中得到的固体悬浮在C5-C10烷烃或芳族溶剂中；
f)过滤所得到的悬浮液以得到醋酸群勃龙(I)。
根据本发明的一个优选实施方案，所述用于制备醋酸群勃龙(I)的方法包含下述步骤：
a)提供醋酸群勃龙在C2-C5烷基醇或其混合物中的溶液；
b)给所述溶液接种醋酸群勃龙晶种，所述晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)；
c)冷却直到得到悬浮液；
d)过滤所述悬浮液；
e)将在步骤d)中得到的固体悬浮在C5-C10烷烃或芳族溶剂中；
f)过滤所得到的悬浮液以得到醋酸群勃龙(I)。
根据优选实施方案，本发明的方法包含下述步骤：
a)提供醋酸群勃龙在C2-C5烷基醇或其混合物中的溶液；
b)给所述溶液接种醋酸群勃龙晶种，所述晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)；
c)冷却直到得到悬浮液；
d)过滤所述悬浮液；
e)将在步骤d)中得到的固体悬浮在C5-C10烷烃或芳族溶剂中；
f)过滤所得到的悬浮液以得到式(I)的醋酸群勃龙，其具有分别被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据更优选的实施方案，本发明的方法包含下述步骤：
a)提供醋酸群勃龙在C2-C5烷基醇或其混合物中的溶液；
b)给所述溶液接种醋酸群勃龙晶种，所述晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)；
c)冷却直到得到悬浮液；
d)过滤所述悬浮液；
e)将在步骤d)中得到的固体悬浮在C5-C10烷烃或芳族溶剂中；
f)过滤所得到的悬浮液以得到式(I)的醋酸群勃龙，其具有分别被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤c)的C2-C5烷基醇选自由以下成员组成的集合：乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤c)的C2-C5烷基醇是异丙醇。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤b)的晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤b)的晶种具有被包含在8μm至40μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
相对于醋酸群勃龙(I)的总量，式(I)的醋酸群勃龙的晶种的量为0.50％w/w至1.5％w/w。
相对于醋酸群勃龙(I)的总量，具有不规则六边形板状晶体的式(I)的醋酸群勃龙的晶种的量为0.50％w/w至1.5％w/w。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在被包含在20℃至30℃之间的温度进行步骤b)的接种。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，在被包含在20℃至25℃之间的温度进行步骤b)的接种。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在步骤c)的冷却过程中的温度从被包含在20℃至40℃范围内的温度降低至被包含在-20℃至0℃范围内的温度。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，在步骤c)的冷却过程中的温度从被包含在20℃至30℃范围内的温度降低至被包含在-20℃至-10℃范围内的温度。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，在步骤c)的冷却过程中的温度从被包含在20℃至26℃范围内的温度降低至被包含在-18℃至-10℃范围内的温度。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，在步骤c)的冷却过程中的温度从被包含在20℃至40℃范围内的温度降低至被包含在-20℃至-10℃范围内的温度。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，在式(I)的醋酸群勃龙的结晶过程中的温度在8小时内从在20℃至40℃范围内的温度降低至-20℃的温度。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤e)的C5-C10烷烃或芳族溶剂选自包含以下成员的集合：2-甲基丁烷(即异戊烷)、环戊烷、戊烷、环己烷、己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,3-二甲基丁烷、2,2-二甲基丁烷、己烷异构体混合物、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2,2-二甲基戊烷、2,3-二甲基戊烷、2,4-二甲基戊烷、3,3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2,2,3-三甲基丁烷、甲基环己烷、辛烷、甲基庚烷、3-甲基庚烷、壬烷、癸烷、甲苯、乙基苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二甲苯异构体的混合物。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，步骤e)的C5-C10烷烃或芳族溶剂选自包含以下成员的集合：2-甲基丁烷、环戊烷、戊烷、环己烷、己烷、己烷异构体混合物、庚烷、甲基环己烷、辛烷、甲苯、乙基苯、二甲苯异构体。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，步骤e)的C5-C10烷烃或芳族溶剂是庚烷。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，所得到的式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，所得到的式(I)的醋酸群勃龙具有分别被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，所得到的式(I)的醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，用具有不规则六边形板状晶体的式(I)的醋酸群勃龙，在被包含在20℃至25℃之间的温度接种用C2-C5烷基醇使醋酸群勃龙(I)的结晶。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，相对于醋酸群勃龙(I)的量，以被包含在3至10体积之间的C2-C5烷基醇的量进行式(I)的醋酸群勃龙的结晶。
C2-C5烷基醇和水的混合物的上述体积是相对于醋酸群勃龙(I)的量。醋酸群勃龙的量可以是起始材料醋酸群勃龙的重量，或者可以通过化学计量计算来确定，其中假设所有式(II)的群勃龙都被转化为醋酸群勃龙。
体积是指每单位产物(即醋酸群勃龙的重量)的溶剂体积。因此，例如，1体积是1升/1公斤，或1毫升/1克，或1微升/1毫克。因此，10体积是指例如每1毫克物质(在该情况下，式(I)的化合物)10微升。
在步骤f)中，分离式(I)的醋酸群勃龙，例如，通过过滤或离心。
从式(II)的群勃龙开始根据本发明的方法的摩尔收率被包含在75％至90％之间。
从式(II)的群勃龙开始根据本发明的更优选实施方案的方法的摩尔收率被包含在80％至87％之间。
从式(I)的醋酸群勃龙开始根据本发明的方法的摩尔收率被包含在85％至95％之间。
从式(I)的醋酸群勃龙开始根据本发明的更优选实施方案的方法的摩尔收率被包含在90％至95％之间。
根据一个优选实施方案，本发明的方法提供了高化学纯度的醋酸群勃龙(I)(即超过99.50％A/A％)。
因而，另一个方面是具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
因而，另一个方面是具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
其中所述醋酸群勃龙(I)呈仅板状晶体的形式。
在另一个实施方案中，本发明涵盖用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法，其具有不规则六边形板状晶体习性。
实际上，本发明的方法允许生产呈仅板状晶体形式的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙。它意味着，所述固体形式不含有具有不同形态的晶体，但仅含有板状晶体。
因此，呈仅板状晶体形式的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙不含有任何软附聚物或任何其它具有不同形态的晶体。
此外，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙是均质固体。
具有不规则六边形板状晶体习性且呈仅板状晶体形式的醋酸群勃龙可以适当地用于制备药物组合物。
根据一个优选实施方案，所述醋酸群勃龙(I)具有被包含在20-200微米范围内的平均粒度。
根据一个优选实施方案，所述醋酸群勃龙(I)具有如通过DSC所测得的95.8℃的熔点(开始)。
根据一个优选实施方案，具有不规则六边形板状晶体习性且呈仅板状晶体形式的醋酸群勃龙(I)具有被包含在20-200μm(即微米)范围内的均方重量(mean squareweight)。
平均粒度是指通过激光衍射所确定的平均直径的相关量度。
所述固体形式还在上述热稳定性、吸湿性和溶解度方面显示出相同的有利行为。
作为本发明的方法的另一个优点，指出该方法提供了具有大尺寸和/或长度的不规则六边形板状晶体的醋酸群勃龙，具体地，具有被包含在20μm至200μm范围内的均方重量。
本发明的方法提供了具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙。具体地，本发明的方法提供了具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙，其具有被包含在20-200μm范围内的均方重量和/或其呈仅板状晶体形式。
所述均方重量均值通过式(I)的醋酸群勃龙的弦长度分布分析来确定，具体地，通过扫描电子显微术(SEM)来确定。
本发明的方法有利地提供了具有大尺寸和/或长度的板状晶体的醋酸群勃龙，具体地，如通过弦长度分布分析所确定的被包含在20μm至200μm范围内的粒度分布。
实施例10和11提供了本发明的效果的明显对比证据，实际上，借助于用不同于C2-C5烷基醇的溶剂使式(I)的醋酸群勃龙结晶而制备的式(I)的醋酸群勃龙没有板状晶体，因为它明显具有不同的晶体形态学(参见图3相对于图5、7)。
三种固体形式的不同晶体习性实际上通过显微术分析显而易见，其中两种用AcOEt/庚烷混合物和用二异丙基醚(DIPE)结晶得到(非板状晶体)，另一种用C2-C5烷基醇结晶得到(板状晶体)。
具体地，通过显微术分析获得的图3中的图片与图5和7中的图片的对比提供了三种形式的不同晶体习性的更好的进一步证据。
此外，图3清楚地显示了借助于用C2-C5烷基醇使式(I)的醋酸群勃龙结晶所得到的醋酸群勃龙的板状晶体习性。
此外，具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙具有这种特征，其使得产物以更紧凑的方式排列并因此具有更高的固体密度，从而允许单位体积单元具有更多的化合物；即对于相同体积的药物组合物，具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙可能具有更多的活性成分。
与在现有技术的方法中观察到的结果相反，通过容易控制沉淀并且还通过结晶产物的不聚集(即在产物中没有观察到结块)，给出了本发明的方法和产物的另一个惊人优点。
所述固体形式在稳定性方面显示出同样的有利行为。
根据本发明的一个优选实施方案，具有不规则六边形板状晶体习性且具有被包含在20-200μm范围内的均方重量的醋酸群勃龙是仅板状晶体的形式。所述固体形式具有作为均质固体的优点，并因此非常适合(尤其是在可加工性方面)用于制备包含醋酸群勃龙的药物组合物。
本发明的方法提供了具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙。所述醋酸群勃龙(I)还通过以下参数来描述。
借助于用C2-C5烷基醇或其混合物使所述醋酸群勃龙结晶而得到的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙固体形式具有如通过DSC所测得的95.8℃的熔点(开始)(参见图2)。
具体而言，如通过DSC所测得的，记录DSC开始和DSC峰的值。
DSC开始对应于通过DSC分析所记录的熔点，其方法在实验部分中更好地描述。
此外，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙显示出如通过DSC所测得的在97.59℃的峰。
因此，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙具有95.8℃的熔点，其高于具有非不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙的熔点(为约93℃)，二者均通过DSC测量(开始)(分别参见图2和图4、6)。
在DSC分析中的不同峰也证实了这样的不同的热行为：具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙显示出在97.59℃处的峰，这是与具有非不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙在约95℃的峰相比更高的温度。
上述DSC对比研究因此证明，作为不规则六边形板状晶体的醋酸群勃龙的结晶习性在热力学上比作为非不规则六边形板状晶体的晶体习性更稳定，因为前者的熔点高于后者的熔点(97,59℃相对于约95℃(峰)和95,8℃相对于约93℃(开始))。
图4、6和图2的DSC曲线的对比清楚地证明了具有三种不同晶体习性的醋酸群勃龙的三种固体形式的不同热行为，分别是非板状和板状晶体，可能属于相同的多晶型形式。
具体地，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、20.9，每个峰±0.2。
更具体地，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、19.5、20.9、22.3，每个峰±0.2。
再次更具体地，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、18.2、19.5、20.9、22.3、23.8和24.2，每个峰±0.2(参见图1)。
在具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙的情况下，这种强度差异来自由板状形状导致的晶体的取向优先。
实际上已经令人惊讶地发现，用C2-C5烷基醇或其混合物使式(I)的醋酸群勃龙结晶是一种非常可再现的和稳固的得到醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)和不规则六边形板状晶体习性。
实际上已经令人惊讶地发现，用C2-C5烷基醇(其为异丙醇)使式(I)的醋酸群勃龙结晶是一种非常可再现的和稳固的得到醋酸群勃龙的方法，所述醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)和不规则六边形板状晶体习性。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙：
具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
在另一个实施方案中，本发明涵盖用于制备醋酸群勃龙(I)的方法，所述醋酸群勃龙(I)具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，醋酸群勃龙(I)具有被包含在70μm至100μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有小于40μm的粒度分布的D10。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，醋酸群勃龙(I)具有被包含在15μm至40μm范围内的粒度分布中位值(D10)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有小于300μm的粒度分布的D90。
根据本发明的方法的一个更优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有小于200μm的粒度分布的D90。
所述醋酸群勃龙固体形式具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)，具有如通过DSC所测得的95.8℃的熔点(开始)(参见图1)。
具体地，醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)，具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱(即XPRD)，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、20.9，每个峰±0.2。
更具体地，醋酸群勃龙具有被包含在50-130μm范围内的粒度分布中位值(D50)，具有这样的特征性XPRD图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、19.5、20.9、22.3，每个峰±0.2。
再次更具体地，醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50),具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、18.2、19.5、20.9、22.3、23.8和24.2，每个峰±0.2(参见图1)。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
可通过本发明的方法得到。
根据本发明的方法的一个优选实施方案，具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙：
可通过本发明的方法得到。
在另一个实施方案中，本发明涵盖用于制备醋酸群勃龙(I)的方法，其包含通过乙酰化式(II)的群勃龙来制备化合物(I)的先前步骤：
根据本发明的方法的一个优选实施方案，群勃龙的乙酰化步骤和式(I)的醋酸群勃龙的结晶在一锅中进行。
具体地，本发明的方法可以在一锅中进行，即从式(II)的群勃龙的乙酰化步骤开始，并继续进行结晶步骤，从而产生固体醋酸群勃龙(I)，将在乙酰化步骤中获得的式(I)的醋酸群勃龙的化合物保留在溶液中，即没有将它分离为固体形式。
具体地，在乙酰化结束时，将溶剂切换为异丙醇，从而在一锅中进行整个工艺。
本发明涉及用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法：
所述醋酸群勃龙具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)，所述方法借助于向醋酸群勃龙在溶剂中的溶液中添加晶种来实现，所述晶种具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙固体形式具有如通过DSC所测得的95.8℃的熔点(开始)(参见图2)。
具体地，如通过DSC所测得的，记录DSC开始和DSC峰的值。
DSC开始对应于通过DSC分析所记录的熔点，其方法在实验部分中更好地描述。
此外，本发明的醋酸群勃龙(I)显示出如通过DSC所测得的在97.9℃的峰。
具体地，借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、20.9，每个峰±0.2。
更具体地，借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、19.5、20.9、22.3，每个峰±0.2。
再次更具体地，借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙具有这样的特征性X-射线粉末衍射图谱，其具有在以下位置的以2-θ值(2θ)表示的特征峰：6.5、13.2、16.1、18.2、19.5、20.9、22.3、23.8和24.2，每个峰±0.2(参见图1)。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含根据本发明的方法制备的式(I)的醋酸群勃龙：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据一个优选实施方案，用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法提供了具有不规则六边形板状晶体习性的所述式(I)的化合物。
根据一个优选实施方案，用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法提供了呈仅板状晶体形式的所述式(I)的化合物，所述固体是均质固体。
根据一个优选实施方案，用于制备式(I)的醋酸群勃龙的方法提供了具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的所述式(I)的化合物。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含具有被包含在50-130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一个优选实施方案，药物组合物包含具有小于40μm的粒度分布的D10的式(I)的醋酸群勃龙和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的一个优选实施方案，药物组合物包含具有小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含呈不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
包含根据本发明的醋酸群勃龙的合适药物组合物的例子是在WO 2001043748A2、WO 9930685 A1、WO 9947073 A1、WO 2000025743A2、WO 2001043749 A2、WO 2019217203 A1或WO 2020061550 A1中公开的那些，差别在于，使用具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙替代公开的具有非不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙，和/或差别在于，具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙。
药物组合物具有不同的剂型，其可以包括，例如，胶囊剂、片剂、粉剂、悬浮液或任何其它合适的剂型。在这样的所述剂型中，具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙(I)可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂(诸如、例如甘露醇、硅衍生物或糖)组合。
如上所述借助于用C2-C5烷基醇使式(I)的醋酸群勃龙结晶而得到的具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙可以用于制备药物组合物。
如上所述借助于用C2-C5烷基醇使式(I)的醋酸群勃龙结晶而得到的具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙，或先前上述药物组合物，可以用作药物或用于用在药物中或用在兽医学中。
如上所述借助于用C2-C5烷基醇使式(I)的醋酸群勃龙结晶而得到的具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙，或先前上述药物组合物，可以用作雄激素促进剂和/或增加牛的肌肉质量。
具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙实际上提供了具有更好生物利用度的药物。根据一个优选实施方案，醋酸群勃龙具有被包含在20至200μm范围内的平均粒度。
根据一个优选实施方案，具有被包含在20至200微米范围内的平均粒度的醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。在这样的情况下，特别是在晶体习性不利于药物产品的制造工艺的情况下，小粒度分布提供了非常积极的效果，从而平衡了两种效果，并提供了作为更稳定的醋酸群勃龙固体形式的产品。
根据一个优选实施方案，具有被包含在20至200微米范围内的平均粒度的醋酸群勃龙呈仅板状晶体形式。这种产物是特别均质的，并因此似乎是在制备药物产品的制造工艺中最容易使用的产物。此外，它使得可以在制备药物产品的过程中更好地控制施用的活性物质的量。
可以制备药物组合物，其包含具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所述含有具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙的药物组合物可以具有与先前关于包含具有非不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙的药物组合物所描述的相同的给药途径和剂型。
如上所述具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙可以用于制备药物组合物。
如上所述借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙可以用于制备药物组合物。
如上所述具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙，或先前上述药物组合物，可以用作药物或用于用在药物中或用在兽医学中。
如上所述借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙，或先前上述药物组合物，可以用作药物或用于用在药物中或用在兽医学中。
如上所述借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙，或先前上述药物组合物，可以用于促进雄激素和/或增加牛的肌肉质量。
根据一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50-130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90。在这样的情况下，特别是在晶体不利于药物产品的制造工艺的情况下，小粒度分布提供了非常积极的效果，从而平衡了两种效果，并提供了作为更稳定的醋酸群勃龙固体形式的产品。
根据一个优选实施方案，借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，醋酸群勃龙具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。在这样的情况下，特别是在晶体不利于药物产品的制造工艺的情况下，小粒度分布提供了非常积极的效果，从而平衡了两种效果，并提供了作为更稳定的醋酸群勃龙固体形式的产品。
根据一个优选实施方案，式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90。这样的产物是特别均质的，并因此似乎是在制备药物产品的制造工艺中最容易使用的产物。此外，它使得可以更好地控制在制备药物产品的过程中施用的活性物质的量。
根据一个优选实施方案，借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，醋酸群勃龙具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。这样的产物是特别均质的，并因此似乎是在制备药物产品的制造工艺中最容易使用的产物。此外，它使得可以更好地控制在制备药物产品的过程中施用的活性物质的量。
可以制备药物组合物，其包含具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
可以制备药物组合物，其包含借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种而得到的具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所述含有具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙的药物组合物可以具有与先前关于包含现有技术的醋酸群勃龙的药物组合物所描述的相同的给药途径和剂型。
所述药物组合物，其含有借助于添加具有分别被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种而得到的具有被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙，可以具有与先前关于包含现有技术的醋酸群勃龙的药物组合物所描述的相同的给药途径和剂型。
本发明的另一个目的是所述药物组合物的制备，所述方法包括下述步骤：
a)提供了本发明的所述醋酸群勃龙；
b)将步骤a)的醋酸群勃龙与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
c)包装步骤b)的得到的混合物。
具有板状结晶习性的醋酸群勃龙是在热力学上更稳定的固体形式，因此表现出更好的储存稳定性并且可以更容易地配制成药物的药物组合物。
借助于式(I)的醋酸群勃龙的结晶来进行本发明的方法。在该情况下，结晶是从其中已经预先制备和/或溶解式(I)的醋酸群勃龙的溶液形成固体晶体的过程。特别地，本发明的方法的术语结晶意指结晶或重结晶。
重结晶是一种用于纯化化合物和/或用于获得不同固体形式(例如多晶型物)的技术，具体而言，将固体化合物溶解在适当的溶剂中，然后借助于加热和然后冷却处理或通过溶解在适当的溶剂中并加入反溶剂，所述化合物重新变成固体，通常是固体晶体。
因此，本发明的方法可以例如从醋酸群勃龙开始并通过加热/冷却处理使它重结晶来进行，或者可替换地，可以通过获得醋酸群勃龙溶液并然后结晶产物(例如，通过冷却或通过添加反溶剂，或通过其它方式)来进行。
具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙可以更容易地配制成药物的药物组合物。
借助于添加具有分别被包含在8-15μm、或15-20μm、或20-90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种而得到的具有被包含在50-80μm、或60-90μm、或90-250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙可以更容易地配制成药物的药物组合物。
借助于式(I)的醋酸群勃龙的结晶来进行本发明的方法。在该情况下，结晶是从其中已经预先制备和/或溶解式(I)的醋酸群勃龙的溶液形成固体晶体的过程。特别地，本发明的方法的术语结晶意指结晶或重结晶。
重结晶是一种用于纯化化合物和/或用于获得不同固体形式(例如多晶型物)的技术，具体而言，将固体化合物溶解在适当的溶剂中，然后借助于加热和然后冷却处理或通过溶解在适当的溶剂中并加入反溶剂，所述化合物重新变成固体，通常是固体晶体。
因此，本发明的方法可以例如从醋酸群勃龙开始并通过加热/冷却处理使它重结晶来进行，或者可替换地，可以通过获得醋酸群勃龙溶液、然后结晶产物(例如，通过冷却或通过添加反溶剂，或通过其它方式)来进行。
此外，所述改进的用于制备具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)、和/或小于40μm的粒度分布的D10、和/或小于300μm的粒度分布的D90的式(I)的醋酸群勃龙的方法使得可以制备具有高化学纯度(即超过99.90％，通过HPLC A/A％)的醋酸群勃龙。
此外，借助于添加具有分别被包含在8-15μm、或15-20μm、或20-90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种，所述改进的用于制备具有被包含在50-80μm、或60-90μm、或90-250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙的方法使得可以制备具有高化学纯度(即超过99.90％，通过HPLC A/A％)的醋酸群勃龙。
实际上已经令人惊讶地发现，借助于添加具有分别被包含在8-15μm、或15-20μm、或20-90μm范围内的粒度分布中位值(D50)的晶种而实现的具有被包含在50-80μm、或60-90μm、或90-250μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙(I)的结晶是一种非常可再现的和稳固的获得具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙的方法。
此外，式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)，该特征允许产物以更紧凑的方式排列并因此具有更高的固体密度，从而允许单位体积单元具有更多的化合物；即对于相同体积的药物组合物，具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙可能具有更多的活性成分。
与在现有技术的方法中观察到的结果相反，通过容易控制沉淀并且还通过结晶产物的不聚集(即在产物中没有观察到结块)，给出了本发明的方法和产物的另一个惊讶优点。
实际上已经令人惊讶地发现，本发明的式(I)的醋酸群勃龙的结晶是非常可再现的和稳固的得到具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的醋酸群勃龙的方法。
此外，有机化学领域的技术人员可以理解，本发明的方法允许提高固体密度，该特征允许产物以更紧凑的方式排列，从而允许单位体积单元具有更多的化合物；即对于相同体积的药物组合物，具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙可能具有更多的活性成分。
此外，所述改进的用于制备具有不规则六边形板状晶体的醋酸群勃龙的方法允许制备具有高化学纯度(即超过99.90％，通过HPLC A/A％)的醋酸群勃龙。
上面给出的本发明的方法的所有特征和优选实施方案可以以每种可能的组合方式组合以实现要求保护的方法。
有机化学领域的技术人员可以理解，考虑到用于实现醋酸群勃龙合成的步骤的数目的减少(即该方法不需要醋酸群勃龙的重结晶步骤)，本发明的方法使得可以提高生产力。
实验部分
起始材料群勃龙和醋酸群勃龙可以根据众所周知的现有技术方法或例如如在CN108017682、CN 102399253、CN 102924553或CN 110437294中所述进行制备，或可以在市场上购买。
悬浮液是指固体材料悬浮于溶剂或溶液中，即固体与溶剂的混合物，其为液体。所述溶剂也含有其它化合物或固体。
室温(RT)是指被包含在20-25℃的范围内的温度，它被定义为舒适的室内温度范围。
摩尔当量是指，在给定的化学反应中，一种物质的摩尔量与另一种物质的摩尔量发生反应。
术语“体积”是指每单位产物的溶剂体积，因此，例如，1体积是每1千克1升，或每1克1毫升，或每1毫克1微升。
实施例1：从9(10)-脱氢诺龙(DHN)开始制备群勃龙.
将100g DHN在250mL DCM、50mL MeOH和1.4g的PTSA中的溶液历时至少2h逐滴加入100mL DCM、350mL MeOH和61mL原乙酸三甲酯的搅拌溶液中。在加入结束时，将加料漏斗用33mL DCM冲洗，并将冲洗液转移进反应混合物中。IPC分析表明反应结束以后，向混合物中加入500mL水并搅拌0.5-2h。将水相抛弃并向有机相中加入400mL水和5g PTSA的混合物。IPC分析表明反应结束以后，将两相混合物分离，并通过在搅拌下在室温加入水(100mL)和NaHCO3(0.2g)的溶液来中和有机相，这使pH达到7-8。分相，并向有机相中加入200mL DCM。通过保持内部温度低于30℃，将得到的溶液在真空下浓缩至约200mL。将该添加/浓缩方案重复，直到溶液无水。达到该限度以后，将混合物蒸发最后一次，直到总体积达到300mL。将混合物用24mL乙酸处理，并逐滴加入96g DDQ在700mL DCM中的搅拌悬浮液中，维持内部温度在0-7℃之间。加入结束以后，将添加容器用50mL DCM冲洗，并将冲洗液与反应混合物合并，将其在0-7℃搅拌直到达到完全转化。通过在0-7℃加入由38g的Na2S2O5水溶液(30％按重量计)、73mL水和20mL MeOH组成的溶液，淬灭反应混合物。将得到的浆状物温热至室温，搅拌0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用2x100mL DCM洗涤。将得到的两相混合物分离，并将有机相用200mL水、20mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。相分离以后，将有机层再次用200mL水、60mL MeOH和7.7g的NaHCO3的溶液洗涤。分相，并将有机层用200mL水、100mL MeOH和7.7g NaHCO3的溶液洗涤最后一次。将合并的过滤溶液在真空下在搅拌下浓缩至300mL，保持内部温度低于30℃。向得到的溶液中，加入300mL丙酮，并将得到的混合物再次在真空下浓缩至300mL(总体积)，保持内部温度低于30℃。将得到的悬浮液冷却至0℃并在搅拌下在该温度保持0.5h，此后将它过滤，并将滤饼用100mL丙酮洗涤2次。将湿固体在40℃最大值在真空下干燥，以65％收率和>99.0％A/A纯度(通过HPLC)产生群勃龙。
实施例2:从群勃龙开始，通过乙酰化随后从异丙醇(IPA)中结晶，制备醋酸群勃龙.
向100g群勃龙和2g 4-DMAP在250mL DCM中的搅拌混合物中加入60g乙酸酐。将酸酐加料漏斗用50mL的DCM冲洗，并将得到的溶液在搅拌下温热至30℃。在反应结束时，将溶液冷却至20℃，并在搅拌下加入31g NaHCO3在300mL水中的悬浮液中。将乙酰化反应器用另外的50mL DCM冲洗，并将冲洗液加入两相反应混合物中，然后将其再次在搅拌下温热至30℃保持1h。然后将混合物冷却至20℃，并抛弃水层。将有机层用100mL水洗涤，并分离相。向得到的有机溶液中加入异丙醇(300mL)，并将混合物在真空下浓缩至500mL，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入异丙醇(300mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至580mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。在20-25℃的内部温度，给溶液接种0.5g醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-20/-10℃的内部温度。将得到的悬浮液在-20/-10℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用100mL冷IPA洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(150mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤并在40℃在真空下干燥，以83％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙，具有在D50 67-130μm内的PSD。
实施例3:从群勃龙开始，通过乙酰化随后从乙醇中结晶，制备醋酸群勃龙.
向100g群勃龙和2.2g 4-DMAP在250mL DCM中的搅拌混合物中加入60g乙酸酐。将酸酐加料漏斗用50mL的DCM冲洗，并将得到的溶液在搅拌下温热至30℃。在反应结束时，将溶液冷却至20℃，并在搅拌下加入31.1g NaHCO3在300mL水中的悬浮液中。将乙酰化反应器用另外的50mL DCM冲洗，并将冲洗液加入两相反应混合物中，然后将其再次在搅拌下温热至30℃保持1h。然后将混合物冷却至20℃，并抛弃水层。将有机层用100mL水洗涤，并分离相。向得到的有机溶液中加入乙醇(300mL)，并将混合物在真空下浓缩至500mL(总体积)，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入乙醇(300mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至580mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。在20-25℃的内部温度，给溶液接种0.8g醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-20/-10℃的内部温度。将得到的悬浮液在-20/-10℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用100mL冷乙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(150mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤并在40℃在真空下干燥，以70％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例4:从群勃龙开始，通过乙酰化随后从正丁醇中结晶，制备醋酸群勃龙.
向100g群勃龙和2.2g 4-DMAP在250mL DCM中的搅拌混合物中加入60g乙酸酐。将酸酐加料漏斗用50mL的DCM冲洗，并将得到的溶液在搅拌下温热至30℃。在反应结束时，将溶液冷却至20℃，并在搅拌下加入31.1g NaHCO3在300mL水中的悬浮液中。将乙酰化反应器用另外的50mL DCM冲洗，并将冲洗液加入两相反应混合物中，然后将其再次在搅拌下温热至30℃保持1h。然后将混合物冷却至20℃，并抛弃水层。将有机层用100mL水洗涤，并分离相。向得到的有机溶液中加入正丁醇(300mL)，并将混合物在真空下浓缩至500mL(总体积)，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入正丁醇(300mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至580mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。在20-25℃的内部温度，给溶液接种1,5g醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-20/-10℃的内部温度。将得到的悬浮液在-20/-10℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用100mL冷正丁醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(150mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤并在40℃在真空下干燥，以75％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例5:从群勃龙开始，通过乙酰化随后从正丙醇中结晶，制备醋酸群勃龙.
向100g群勃龙和2.2g 4-DMAP在250mL DCM中的搅拌混合物中加入60g乙酸酐。将酸酐加料漏斗用50mL的DCM冲洗，并将得到的溶液在搅拌下温热至30℃。在反应结束时，将溶液冷却至20℃，并在搅拌下加入31.1g NaHCO3在300mL水中的悬浮液中。将乙酰化反应器用另外的50mL DCM冲洗，并将冲洗液加入两相反应混合物中，然后将其再次在搅拌下温热至30℃保持1h。然后将混合物冷却至20℃，并抛弃水层。将有机层用100mL水洗涤，并分离相。向得到的有机溶液中加入正丙醇(300mL)，并将混合物在真空下浓缩至500mL(总体积)，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入正丙醇(300mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至580mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。在20-25℃的内部温度，给溶液接种1g醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-20/-10℃的内部温度。将得到的悬浮液在-20/-10℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用100mL冷正丙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(150mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤并在40℃在真空下干燥，以78％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例6:使醋酸群勃龙从IPA中结晶.
在20℃，向50g醋酸群勃龙在200mL IPA中的悬浮液中加入二氯甲烷(2.5mL)。将混合物加热至30℃，此后观察到完全溶解。将溶液冷却至20-25℃，并给它接种0.5％w/w的醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-15℃的内部温度。将得到的悬浮液在-15℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用50mL冷乙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(75mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤，并在40℃最大值在真空下干燥，以90％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例7:使醋酸群勃龙从乙醇中结晶.
在20℃，向50g醋酸群勃龙在200mL乙醇中的悬浮液中加入二氯甲烷(2.5mL)。将混合物加热至30℃，此后观察到完全溶解。将溶液冷却至20-25℃，并给它接种0.8％w/w的醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-15℃的内部温度。将得到的悬浮液在-15℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用50mL冷乙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(75mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤，并在40℃最大值在真空下干燥，以70％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例8:使醋酸群勃龙从正丙醇中结晶.
在120℃，向50g醋酸群勃龙在200mL正丙醇中的悬浮液中加入二氯甲烷(2.5mL)。将混合物加热至30℃，此后观察到完全溶解。将溶液冷却至20-25℃，并给它接种0.7％w/w的醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-15℃的内部温度。将得到的悬浮液在-15℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用50mL冷正丙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(75mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤，并在40℃最大值在真空下干燥，以75％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例9:使醋酸群勃龙从正丁醇中结晶.
在120℃，向50g醋酸群勃龙在200mL正丁醇中的悬浮液中加入二氯甲烷(2.5mL)。将混合物加热至30℃，此后观察到完全溶解。将溶液冷却至20-25℃，并给它接种1.3％w/w的醋酸群勃龙。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-15℃的内部温度。将得到的悬浮液在-15℃保持0.5h，然后过滤。将滤饼用50mL冷正丁醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(75mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤，并在40℃最大值在真空下干燥，以80％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。
实施例10:通过乙酰化随后从二异丙基醚(DIPE)中结晶，制备醋酸群勃龙.
向25g群勃龙和0.3g 4-DMAP在187.5mL DCM中的搅拌混合物中加入共计30g乙酸酐，并将得到的溶液在20℃搅拌。在反应结束时，将溶液在搅拌下用31.1g NaHCO3在250mL水中的溶液处理。将水层抛弃，并将有机层用125mL水洗涤。相分离以后，将合并的水性洗液用125mL DCM重萃取。将有机相合并，并通过保持内部温度低于30℃在真空下浓缩。向得到的溶液中加入二异丙基醚(125mL)，并将混合物在真空下浓缩至100mL(总体积)，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入二异丙基醚(100mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至100mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。将混合物冷却至-15℃并逐滴加入冷的二异丙基醚(100mL)。在-15℃的内部温度，给溶液接种0.5g醋酸群勃龙。将混合物在-15℃保持8h，此后将它过滤。将滤饼用25mL冷二异丙基醚洗涤并在真空下在40℃干燥，以69％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。关于形态学，参见图7。
实施例11:通过从EtOAc/庚烷中重结晶，制备醋酸群勃龙.
将50g醋酸群勃龙在正庚烷(75mL)中的搅拌悬浮液加热至60℃。在搅拌下，加入EtOAc(50mL)，同时维持内部温度在60℃。向得到的溶液中逐滴加入正庚烷(500mL)，同时保持内部温度在60℃。在该温度搅拌0.5h以后，将混合物在3h中冷却至-10℃。在40-42℃发生自发结晶。达到-10℃以后，将悬浮液在该温度保持15分钟，然后过滤，并用2x25mL份的正庚烷(在-10℃)洗涤。将滤饼在40℃最大值在真空下干燥，以83％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙。关于形态学，参见图5。
实施例12:从群勃龙开始，通过乙酰化随后从异丙醇(IPA)中结晶，制备醋酸群勃龙.
向100g群勃龙和2g 4-DMAP在250mL DCM中的搅拌混合物中加入60g乙酸酐。将酸酐加料漏斗用50mL的DCM冲洗，并将得到的溶液在搅拌下温热至30℃。在反应结束时，将溶液冷却至20℃，并在搅拌下加入到31g NaHCO3在300mL水中的悬浮液中。将乙酰化反应器用另外的50mL DCM冲洗，并将冲洗液加入两相反应混合物中，然后将其再次在搅拌下温热至30℃保持1h。然后将混合物冷却至20℃，并抛弃水层。将有机层用100mL水洗涤，并分离相。向得到的有机溶液中加入异丙醇(300mL)，并将混合物在真空下浓缩至500mL，将内部温度保持在30℃。向混合物中再次加入异丙醇(300mL)，并通过保持内部温度在30℃将溶剂在真空下蒸馏至580mL(总体积)。将该添加/浓缩方案重复3次。在20-25℃的内部温度，给溶液接种0.5g醋酸群勃龙，其具有PSD范围D10:4-12μm；D50:12-29μm；D90:<76μm。将混合物在20-25℃保持30分钟，之后将它缓慢地冷却至-20/-10℃的内部温度。将得到的悬浮液在-20/-10℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用100mL冷IPA洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(150mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤并在40℃在真空下干燥，以83％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙，其具有在以下范围内的PSD：D10:15-40μm；D50:67-130μm；D90:≤350μm。
实施例13:使醋酸群勃龙从IPA中结晶.
在20℃，向50g醋酸群勃龙在200mL IPA中的悬浮液中加入二氯甲烷(2.5mL)。将混合物加热至30℃，此后观察到完全溶解。将溶液冷却至20-25℃，并给它接种0.5％w/w的醋酸群勃龙(PSD范围D10:2-5μm；D50:10-20μm；D90:25-51μm)。将混合物在20-25℃保持30分钟，此后将它缓慢地冷却至-15℃的内部温度。将得到的悬浮液在-15℃保持0.5h并然后过滤。将滤饼用50mL冷乙醇洗涤，然后将得到的湿固体通过重新悬浮在冷正庚烷(75mL)中研磨0.5h，此后将混合物过滤，并在40℃最大值在真空下干燥，以83％收率和>99.0％A/A(通过HPLC)产生醋酸群勃龙，其具有在以下范围内的PSD：D10:15-40μm；D50:67-130μm；D90:≤300μm。
实施例14：提供了根据实施例3的方法得到的式(I)的醋酸群勃龙的成功实验汇总于下表：
实施例15：通过HPLC鉴定和定量式(I)的化合物以及确定化学纯度的分析方法：
-柱:Hypersil-ODS,150×4.0mm,3.0μm，或等同物；
-柱温:25℃；
-流动相A:乙腈/甲醇/MilliQ水36.5:30:33.5v/v/v；
-流动相B:乙腈/甲醇90:10v/v；
-梯度
时间(min) ％A ％B
0 100 0
6 100 0
16 0 100
26 0 100
26.1 100 0
30 100 0
-流速：1.0mL/min；
-紫外检测器:229nm；
-进样体积:5μL；
-分析时间:26min；
-稀释剂:ACN/MeOH/MilliQ水/乙酸36.5:30:33.5:0.1v/v/v/v。
实施例16：根据实施例2、6制备的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙固体形式的表征.
晶体习性：醋酸群勃龙固体形式具有不规则六边形板状晶体习性。此外，醋酸群勃龙显示出作为软多晶附聚物的结晶习性。
DSC：本发明的产物的表征方法。
使用Mettler DSC822e记录DSC分析。将化合物样品装入带针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min从30℃加热到300℃。
在密封的中压不锈钢坩埚中进行DSC试验。通过以10℃/分钟的速率将样品从30℃加热到300℃的最高温度，进行所有试验。
对在前面的实施例中(即如在实施例2、6、10、11中)得到的式(I)的结晶化合物，进行DSC分析。
根据本发明得到的醋酸群勃龙固体形式的特征在于通过DSC分析所测得的与在97,59℃(熔化焓-74,83J/g)开始的熔点对应的吸热峰。在95,8℃(开始)开始吸热峰(如在图2中所示)。
根据实施例11得到的醋酸群勃龙固体形式的特征在于通过DSC分析所测得的与在94,87℃(熔化焓68,31J/g)开始的熔点对应的吸热峰。在93,57℃(开始)开始宽吸热峰(参见图4)。
根据实施例10得到的醋酸群勃龙固体形式的特征在于通过DSC分析所测得的与在95,06℃(熔化焓-66,78J/g)开始的熔点对应的吸热峰。在93,74℃(开始)开始宽吸热峰(参见图6)。
显微术分析：通过显微术分析醋酸群勃龙(I)的固体以鉴定晶体习性。
用Zeiss Evo MA10扫描电子显微镜记录显微镜。粉末样品已经经过金溅射并通过SEM在不同放大倍数下观察，已经在相同条件和放大倍数(20kV,HDBSD,可变压强)下收集显微照片。已经在相同的处理后和制备后的相同时间观察所有样品。
实际上，显微术分析提供了实施例10和11的醋酸群勃龙(I)的晶体习性的更好的进一步证据(参见相应的图5和7)，其具有比根据上述实施例2和6获得的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙(I)(参见图3)更不同的形式。
用不同于C2-C5烷基醇的溶剂结晶的醋酸群勃龙(如在实施例10和11中制备)呈现出形成软多晶附聚物的晶体习性(参见图5和7)。存在由堆积的厚板或薄片构成的大圆形颗粒，在两个样品中也可以检测到许多长斜方形孤立晶体。
具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙(如在实施例2和9中制备)的显微术分析。
用C2-C5烷基醇结晶的具有不规则六边形板状晶体习性的醋酸群勃龙(I)(如在实施例2至9中制备)呈现主要为薄不规则六边形板状的晶体习性，在20-200微米范围内。存在有限数目的由紧密堆积的小板构成的聚集体，而大多数是较大的碎片状颗粒和类似物(参见图3)。单个晶体仅像板，尤其是薄板。
总之，显微术分析表明，用本发明的方法得到的晶体呈现出由大/长板形成的结构。
XRPD分析：用于表征本发明的以下产物的方法。就XRPD方法而言，仪器(Bruker D8Advance衍射仪)、仪器参数和使用的其它参数报告在下表中：
*推荐使用无空腔的0-背景样品支架以获得具有良好峰分辨率的图
对在实施例2、6中制备的式(I)的醋酸群勃龙进行分析，XRPD衍射图谱示于图1中。
粒度分布(PSD)：具体而言，使用Malvern Mastersizer 3000确定粒度分布，并且所用的其它参数报告在下表中：
/>
根据本发明的方法得到的醋酸群勃龙的粒度分布显示出高斯分布，D50值为50-130μm。

Claims (25)

1.通过用C2-C5烷基醇或其混合物使式(I)的醋酸群勃龙结晶来制备式(I)的醋酸群勃龙的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C2-C5烷基醇是异丙醇。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的方法，所述方法包含下述步骤：
a)提供醋酸群勃龙在C2-C5烷基醇或其混合物中的溶液；
b)给所述溶液接种醋酸群勃龙晶种，所述晶种具有被包含在8μm至15μm、或15μm至20μm、或20μm至90μm范围内的粒度分布中位值(D50)；
c)冷却直到得到悬浮液；
d)过滤所述悬浮液；
e)将在步骤d)中得到的固体悬浮在C5-C10烷烃或芳族溶剂中；
f)过滤所得到的悬浮液以得到式(I)的醋酸群勃龙。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中在步骤c)的冷却过程中的温度从被包含在20℃至40℃范围内的温度降低至被包含在-20℃至-10℃范围内的温度。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中在异丙醇中实现步骤a)的溶液。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中步骤e)的C5-C10烷烃或芳族溶剂是庚烷。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中式(I)的醋酸群勃龙具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
8.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所得到的式(I)的醋酸群勃龙具有分别被包含在50μm至80μm、或60μm至90μm、或90μm至250μm范围内的粒度分布中位值(D50)。
9.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中所述式(I)的醋酸群勃龙具有不规则六边形板状晶体习性。
10.具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
11.根据权利要求10所述的醋酸群勃龙，其中所述醋酸群勃龙具有被包含在20-200微米范围内的平均粒度。
12.根据权利要求10-11中的任一项所述的醋酸群勃龙，所述醋酸群勃龙具有如通过DSC所测得的95.8℃的熔点(开始)。
13.具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙：
14.根据权利要求13所述的醋酸群勃龙，所述醋酸群勃龙具有小于40μm的粒度分布的D10。
15.根据权利要求13-14中的任一项所述的醋酸群勃龙，所述醋酸群勃龙具有小于300μm的粒度分布的D90。
16.具有不规则六边形板状晶体习性的式(I)的醋酸群勃龙：
其可通过根据权利要求1-6所述的方法得到。
17.具有被包含在50μm至130μm范围内的粒度分布中位值(D50)的式(I)的醋酸群勃龙：
其可通过根据权利要求1-6所述的方法得到。
18.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，所述方法包含通过乙酰化式(II)的群勃龙
来制备式(I)的化合物的先前步骤：
19.根据权利要求10所述的方法，其中权利要求3的步骤和权利要求10的先前步骤在一锅中进行。
20.药物组合物，其包含根据权利要求10-12中的任一项或根据权利要求13-15中的任一项所述的式(I)的醋酸群勃龙：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.用于制备根据权利要求20所述的药物组合物的方法，所述方法包含下述步骤：
a)提供根据权利要求10-12中的任一项或根据权利要求13-15中的任一项所述的醋酸群勃龙；
b)将步骤a)的醋酸群勃龙与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；
c)包装步骤b)所得到的混合物。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1-6中的任一项所述的方法制备的式(I)的醋酸群勃龙：
和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求10-12中的任一项或根据权利要求13-15中的任一项所述的式(I)的醋酸群勃龙或根据权利要求13或权利要求15所述的药物组合物，用于用作药物或用于用在医学中或用在兽医学中。
24.根据权利要求10-12中的任一项或根据权利要求13-15中的任一项所述的式(I)的醋酸群勃龙或根据权利要求13或权利要求15所述的药物组合物，用于促进雄激素和/或增加牛的肌肉质量。
25.根据权利要求10-12中的任一项或根据权利要求13-15中的任一项所述的式(I)的醋酸群勃龙用于制备药物组合物的用途
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