CN116686841B - 一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法 - Google Patents
一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物及其制备方法。本发明以非水溶剂为载体，经过微米级固体干态超微粉碎、纳米级湿态超微粉碎和强化浸溶的方法制备出溶液状态澄清透明、均一稳定、货架期长、有效成分高且二次水溶液溶解性好，有效成分分散性快且对真菌杀菌能力更优的液态组合物，能更好处理食品、饲料、水体、医疗、日化用品、农牧产品、培养物质或建筑内外以及其他可能生长真菌的材料。
Description
技术领域
本发明属于抗真菌技术领域，具体涉及到一种含有多烯烃大环内酯类抗真菌物质的液态组合物的制备方法。
背景技术
真菌在自然界中分布极广，对各种生存环境的适应力强，主要包括蕈类、霉菌和酵母等真和微生物，目前世界上已被描述的真菌约有1万属12万余种。很多粮食、食品、饲料、农牧产品等天然产品均可作为真菌生长的良好底物，在适宜的温度、湿度等条件下，有些真菌甚至可以在动植物体内外、建筑材料及建筑物表面、日化用品表面及自然水体中生长繁殖。这些真菌繁殖造成的菌落及霉斑不仅影响美观，在某些情况下，还会导致动植物感染或者严重影响人类的身体健康及安全。很多真菌能产生真菌毒素，人和动物食用后易引起中毒性真菌疾病。如果这些真菌毒素进入食物链，则会对人类自身及环境造成严重的健康风险，甚至造成巨大的经济损失。
多烯烃大环内酯类物质(polyene macrolide antibiotics)是一类重要的抗真菌药物，这类药物被广泛地用于治疗局部和全身性真菌感染(如两性霉素、四霉素、制霉菌素、菲律宾菌素等)，同时在食品、饲料和日化行业作为抗真菌杀菌防腐剂使用。多烯烃大环内酯类物质通过与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，并在细胞膜上形成孔隙，使真菌细胞内容物泄露而导致死亡。所有的多烯烃大环内酯类抗菌物质，都具有一个环内酯和一系列的共轭双键。在水中溶解度极低(一般仅为几个至几十个ppm)，是多烯烃大环内酯类物质的共同缺点，这大大限制了此类物质的在实际应用中的方便性和使用效果。
CN107280992A中提供一种含有纳他霉素、咪唑烷基脲等日化防腐剂、环糊精等增溶稳定剂及溶液的组合物，其中通过加入增溶剂来提高纳他霉素在水中的溶解度。该纳他霉素水溶液虽简单易制，同时可以弥补纳他霉素对细菌基本无抑制作用的不足，但其仅能添加到湿巾、面膜等高含水量的日化产品及家居用品中，不能作为食品防腐保鲜剂进行使用，从而限制了该专利的适用范围。
CN104770468A中制备了一种含有纳他霉素的微乳液，该乳液含有纳他霉素、色拉油、吐温20、吐温80、丙二醇和水等成分，经超声波乳化和高压均质处理后，提高了纳他霉素在溶液体系中的溶解能力和抗菌效果。但该方法所制备的微乳液由于含有色拉油，致使该乳液进行稀释时会出现油水两相分层，导致该体系不稳定而不适于进一步在水溶液中进行稀释应用。
CN104188049A公布了一种由多糖、食用胶、环状糊精、有机酸和抗氧化剂的盐类等制备纳他霉素悬浊液的方法，此方法是利用增加体系的密度从而改变纳他霉素的状态，但是制备时使用的还是粉末状的纳他霉素，因此没能彻底解决纳他霉素在水中溶解度低的问题。
CN101491240A中是采用环状糊精或者其衍生物作为活性载体而制备出纳他霉素/环状糊精超分子包合物。其制得的均一溶液可增大纳他霉素在水中的溶解度和稳定性，但该方法制备操作复杂、耗时长、效率低，总体而言不适于工业化生产。
CN106234913A中采取制备高分散型纳他霉素混悬液的方法，得到纳他霉素热饱和溶液后冷冻干燥并不断反复进行低温重结晶。该方法制得的纳他霉素混悬液能较好的抑制真菌生长，但该方法的缺点在于操作负载以及费用较高。
综上所述，现有方案中存在着如制备得到的体系不稳定、适用范围窄、操作复杂、耗时长、效率低、操作费用较高等问题，需要进行进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法，包括以下步骤：将多烯烃大环内酯类物质依次进行微米级固体干式超微粉碎和纳米级混浊液湿式均质后，然后浸溶得到含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物；
其中，微米级固体干式超微粉碎条件为：功率为0.8～1.5kw，振幅为4.0～8.0mm，转速为700～1200rpm，介质填充率为50％～80％，在温度20～25℃条件下粉碎10～60min，粉碎后过筛；
纳米级混浊液湿式均质条件为：功率为100～2000w，均质压力100～200MPa，流量为1～10kg/h，循环均质2～6次。
在一些实例中，所述多烯烃大环内酯类物质选自游霉素、两性菌素、制霉菌素或四霉素中的任意一种。
在一些实例中，所述溶剂选自甲醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇、异戊醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、卵磷脂中的至少一种。
在一些实例中，所述含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的pH值为5.5～7.5。
在一些实例中，所述多烯烃大环内酯类物质和溶剂的质量比例为1：(20～500)。
在一些实例中，所述多烯烃大环内酯类抗真菌物质平均粒径为1.0～1000μm。
在一些实例中，所述微米级固体干式超微粉碎选自振动式粉碎、搅拌式微粉、球磨式粉碎、气流粉碎式粉碎或机械冲击式微粉中的任意一种。
在一些实例中，所述纳米级混浊液湿式均质为旋转式均质或压力式均质。
在一些实例中，所述浸溶方式选自微波浸溶、超声浸溶和电磁振动浸溶中的任意一种。
另外一个方面，本发明提供一种抗真菌试剂，含有如前文所述制备方法制备得到的液态组合物。
本发明的有益效果是：
本发明针对多烯烃大环内酯类物质水溶性极差这一缺陷，首次创造性的以非水溶剂为载体，经过微米级固体干态超微粉碎、纳米级湿态超微粉碎和强化浸溶的方法制备出溶液状态澄清透明、均一稳定、货架期长、有效成分高且二次水溶液溶解性好，有效成分分散性快且真菌杀抑能力更优的液态产品，用这种溶液能更好处理食品、饲料、水体、医疗、日化用品、农牧产品、培养物质或建筑内外以及其他可能生长真菌(包括霉菌、酵母)的材料。
附图说明
图1为不添加游霉素混合溶液组合物稀释液(图A)和添加游霉素混合溶液组合物稀释液(图B)对3.0×103CFU/mL巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)抑制能力的比较图。
图2为不添加游霉素混合溶液组合物稀释液(图A)和添加游霉素混合溶液组合物稀释液(图B)对3.0×106CFU/mL巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)抑制能力的比较图。
图3为含不同浓度的游霉素稀释液对指示检测菌白假丝酵母CICC32380检测平板的抑菌圈图：其中，1、2、3号孔分别为游霉素有效含量为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混合溶液组合物纯水稀释液；4、5、6号孔分别为游霉素添加量为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素固体粉末纯水稀释混悬液。
图4为含不同浓度的游霉素稀释液对指示检测菌白假丝酵母CICC32380检测平板的抑菌圈图；其中，1、2、3号孔分别为游霉素有效含量为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混合溶液组合物75％乙醇稀释液；4、5、6号孔分别为游霉素添加量为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素固体粉末75％乙醇稀释混悬液。
图5为游霉素混合溶液组合物对敞开放置的番茄酱表面霉菌抑制效果图；其中，A为空白组，B为实验组2，C为实验组7，D为实验组6，E为对照组，F为实验组5，G为实验组4，H为实验组3，I为实验组2，J为实验组1。
具体实施方式
下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本发明的不同方案。
实施例1
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用搅拌式超微粉碎机(北京中科浩宇科技发展有限公司制HMB-700S型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行干态超微粉碎，粉碎条件为功率850w，转速442rpm，介质填充率60％，不控温条件下粉碎30min。粉碎后2500目筛通过率≥78％，游霉素平均粒径约150μm。
取出粉碎好的粉状固体0.1kg(纯度≥95％)，缓慢加入含有乙二醇、大豆卵磷脂、1,3-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，乙二醇:大豆卵磷脂:1,3-丙二醇:丙三醇＝1:1:2:3)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至离心式均质机中。本实施例采用上海嫩谷机电设备有限公司生产的NSR-II实验型离心式纳米级均质机。均质功率300w，均质压力5000rpm，流量3kg/h，离心均质2次，粒径微粒小于400nm(≥92％)。
将均质后的混悬液转移至北京盈安美诚科学仪器有限公司生产的ME6型微波浸溶设备，电机功率1.2kw，频率为2450MHz，搅拌转速200rpm，溶浸体积500mL，温度可控制在10℃，浸溶时间30min。微波浸溶30min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为棕褐色的粘稠状透明液体，表明游霉素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明游霉素有效含量为16248mg/kg。
实施例2
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.0mm，皮带转速800rpm，介质填充率70％，温度控制在20～25℃条件下粉碎30min。粉碎后2500目筛通过率≥86％，游霉素平均粒径约60μm。
取出粉碎好的粉末固体0.1kg(纯度≥99％)，缓慢加入含有1,3丙二醇、1,2-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，1,3丙二醇:1,2-丙二醇:丙三醇＝1:1:3)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1000w，均质压力180MPa，流量6kg/h，循环高压均质4次，粒径微粒小于200nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至北京盈安美诚科学仪器有限公司生产的ME6型微波浸溶设备，电机功率1.2kw，频率为2450MHz，搅拌转速200rpm，溶浸体积500mL，温度可控制在10℃，浸溶时间20min。微波浸溶20min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为浅黄棕色的粘稠状透明液体，表明游霉素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明游霉素有效含量为20145mg/kg。
实施例3
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.5mm，皮带转速1000rpm，介质填充率65％，温度20～25℃条件下粉碎45min。粉碎45min后过2500目筛通过率≥91％，游霉素平均粒径约10μm。
取出粉碎好的粉末固体1kg(纯度≥95％)，缓慢加入含有二甲基亚砜和1,3-丙二醇的混合溶剂(按质量比，异丙醇:二甲基亚砜:1,3-丙二醇＝1:2:3)中，混合溶剂质量为40kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1000w，均质压力150MPa，流量10kg/h，循环高压均质4次，粒径微粒小于150nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至北京盈安美诚科学仪器有限公司生产的ME6型微波浸溶设备，电机功率1.2kw，频率为2460MHz，搅拌转速180rpm，溶浸体积4000mL，温度可控制在20℃，浸溶时间20min。微波浸溶20min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为黄褐色的粘稠状透明液体，表明游霉素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明游霉素有效含量为23282mg/kg。
实施例4
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.5mm，转速1100rpm，介质填充率60％，温度20℃～25℃条件下粉碎35min。粉碎后2500目筛通过率≥95％，游霉素平均粒径约6.5μm。
取出粉碎好的粉状固体1.6kg(纯度≥98％)，缓慢加入含有异丙醇、1,3-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，异丙醇:1,3-丙二醇:丙三醇＝2:4:4)中，混合溶剂质量为50kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1500w，均质压力160MPa，流量10kg/h，循环高压均质5次，粒径微粒小于50nm(≥95％)。
将均质后的混浊液转移至广州凯棱工业用微波设备有限公司生产的KL-2D-20CQ型微波浸溶设备，电机功率20kw，频率为2475MHz，搅拌转速100rpm，具备红外线控温装置，温度可控制在20～25℃，溶浸时间25min，PLC编程控制程序。微波浸溶25min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为浅黄褐色的粘稠状透明液体，表明游霉素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明游霉素有效含量为29688mg/kg。
实施例5
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.5mm，转速910rpm，介质填充率60％，温度20℃～25℃条件下粉碎20～40min。粉碎后2500目筛通过率≥90％，游霉素平均粒径约12μm。
取出粉碎好的粉末固体2.2kg(纯度≥98％)，缓慢加入含有异丙醇、1,3-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，异丙醇:1,2-丙二醇:丙三醇＝2:3:5)中，混合溶剂质量为41kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1500w，均质压力160MPa，流量10kg/h，循环高压均质5次，微粒平均粒径约20nm(≥95％)。
将均质后的混悬液转移至广州凯棱工业用微波设备有限公司生产的KL-2D-20CQ型微波浸溶设备，电机功率20kw，频率为2460MHz，搅拌转速80rpm，具备红外线控温装置，温度可控制在20～25℃，溶浸时间40min，PLC编程控制程序。微波浸溶40min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为浅棕褐色的粘稠状透明液体，表明游霉素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明纳他霉素有效含量为43864mg/kg。
实施例6
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对两性霉素B(也叫庐山霉素)晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.0mm，转速800rpm，介质填充率70％，温度20～25℃条件下粉碎30min。粉碎后2500目筛通过率≥90％，两性霉素B平均粒径约70μm。
取出粉碎好的粉状固体0.1kg(纯度≥95％)，缓慢加入含有1,3-丙二醇、1,4-丁二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，1,3-丙二醇:1,4-丁二醇:丙三醇＝1:1:2)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1500w，均质压力180MPa，流量6kg/h，循环高压均质4次，微粒平均粒径小于150nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至北京盈安美诚科学仪器有限公司生产的ME6型微波浸溶设备，电机功率1.2kw，频率为2450MHz，搅拌转速2000rpm，溶浸体积500mL，温度可控制在20～30℃，浸溶时间30min。微波浸溶30min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为浅棕褐色的粘稠状透明液体，表明两性霉素B已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明两性霉素B有效含量为18231mg/kg。
实施例7
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对两性霉素B(也叫庐山霉素)晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.0mm，转速800rpm，介质填充率70％，温度20～25℃条件下粉碎30min。粉碎后2500目筛通过率≥86％，两性霉素B平均粒径约60μm。
取出粉碎好的粉状固体0.1kg(纯度≥95％)，缓慢加入含有1,3-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，1,3-丙二醇:丙三醇＝1:1)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1500w，均质压力180MPa，流量6kg/h，循环高压均质4次，粒径微粒小于150nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至兴杰通用机械有限公司生产的YPS53型超声浸溶提取设备，电机功率0.5kw，频率为20kHz，搅拌转速40rpm，溶浸体积2kg，温度可控制在20～25℃，浸溶时间45min。浸溶45min后，停止操作。此时获得的溶液为浅黄棕褐色的粘稠状透明液体，表明两性霉素B已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明两性霉素B有效含量为13788mg/kg。
实施例8
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的制备方法，是按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对制霉菌素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率1.1kw，振幅5.0mm，转速800rpm，介质填充率70％，温度20～25℃条件下粉碎30min。粉碎后2500目筛通过率≥90％，制霉菌素平均粒径约70μm。
取出粉碎好的粉状固体0.1kg(纯度≥95％)，缓慢加入含有甲醇、乳酸乙酯、异戊醇和1,2-丙二醇的混合溶剂(按质量比，甲醇:乳酸乙酯:异戊醇:1,2-丙二醇＝1:1:1:2)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1500w，均质压力180MPa，流量6kg/h，循环高压均质4次，微粒平均粒径小于150nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至德国夏罗登工业科技有限公司生产的Kendrion型电磁振动浸溶平台设备，电机功率0.75kw，频率为300MHz，搅拌转速50rpm，溶浸体积4L，温度控制在<40℃，浸溶时间45min。浸溶45min后，停止电磁振动浸溶操作。此时获得的溶液为浅棕褐色的粘稠状透明液体，表明制霉菌素已经完全溶解于混合溶剂中。利用HPLC法测定该透明溶液，表明制霉菌素有效含量为16784mg/kg。
对比例1
本对比例与实施例2的区别在于粉碎条件的不同，具体操作按照以下内容进行的：
利用具备控温装置的振动式超微粉碎机(山东济南达微机械有限公司制XDW-6A型)对游霉素晶体颗粒或粉状物料进行超微粉碎，粉碎条件为功率500w，振幅5.0mm，皮带转速400rpm，介质填充率70％，温度控制在30～35℃条件下粉碎20min。粉碎后2500目筛通过率≥58％，游霉素平均粒径约200μm。
取出粉碎好的粉末固体0.1kg(纯度≥99％)，缓慢加入含有1,3丙二醇、1,2-丙二醇和丙三醇的混合溶剂(按质量比，1,3丙二醇:1,2-丙二醇:丙三醇＝1:1:3)中，混合溶剂质量为4kg，搅拌均匀后转移至高压均质机中。采用美国PhD公司生产的DIP-1生产型超高压纳米级均质机。均质功率1000w，均质压力180MPa，流量6kg/h，循环高压均质4次，粒径微粒小于200nm(≥98％)。
将均质后的混悬液转移至北京盈安美诚科学仪器有限公司生产的ME6型微波浸溶设备，电机功率1.2kw，频率为2450MHz，搅拌转速200rpm，溶浸体积500mL，温度可控制在10℃，浸溶时间20min。微波浸溶20min后，停止微波浸溶操作。此时获得的溶液为浅黄棕色的粘稠状透明液体，说明在此操作条件下，游霉素无法完全溶解，利用HPLC法测定该透明溶液，表明游霉素有效含量为9866mg/kg。
液态组合物应用1
实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物取出10g，分别加入到200g浓度的无菌水中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量为1000mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末500mg分别加入到500g无菌水中迅速搅拌，配制成1000mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
以培养72h的巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)孢子悬浮液为检测指示菌液，吸取孢子浓度为3.0×103CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，然后加入1mL1000 mg/kg的游霉素稀释液，立即在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速摇晃混合均匀；另吸取孢子浓度为3×103CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，立即在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速摇晃混合均匀。平板放置完全冷却凝固后，转移至30℃培养箱中静止平放培养48h。
48h后观察并对平板上霉菌菌落总数进行计数，具体结果见图1。从图1可知，如果不添加游霉素混合溶液组合物则平板上的霉菌多不可计，用本发明所述技术制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对3.0×103CFU/mL检测指示菌巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)的抑制率接近100％。
液态组合物应用2
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出10g，分别加入到200g浓度的无菌水中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量为1000mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末500mg分别加入到500g无菌水中迅速搅拌，配制成1000mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
以培养72h的巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)孢子悬浮液为检测指示菌液，吸取孢子浓度为3.0×106CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，然后加入1mL1000 mg/kg的游霉素稀释液，立即在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速摇晃混合均匀；另吸取孢子浓度为3×106CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，立即在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速摇晃混合均匀。平板放置完全冷却凝固后，转移至30℃培养箱中静止平放培养48h。
48h后观察并对平板上霉菌菌落总数进行计数，具体结果见图2。从图2可知，如果不添加游霉素混合溶液组合物则平板上的霉菌多不可计，用本发明所述技术制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对3.0×106CFU/mL检测指示菌巴西曲霉ATCC16404(CICC2463)的抑制率仍为100％。
液态组合物应用3
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出10g，分别加入到500g、1000g和2000g无菌水中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量约为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末200mg、100mg和50mg分别加入到500g无菌水中迅速搅拌，配制成400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
以培养24h的白假丝酵母CICC32380培养液为检测指示菌液，吸取菌浓度为2×107CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的20～30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速与检测指示菌液混合均匀。放置完全冷却凝固后，用打孔器在平板上打出6个均匀圆柱形孔。在圆柱孔中分别吸取0.1mL上述用游霉素混合溶液组合物稀释的400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素稀释液，和用游霉素粉末配制成400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混悬稀释液，按次序加入6个圆柱形孔中。盖上平板盖，先将平板平放于4℃冰箱中1h，然后转移至30℃培养箱中静止平放培养24h。
24h后观察和测量不同游霉素稀释液对检测指示菌产生的抑菌圈大小，具体结果见图3和表1。从图3和表1可知，当游霉素含量相同时，用本发明所述技术制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对检测指示菌白假丝酵母CICC32380的抑菌圈显著大于用游霉素粉末配制的混悬稀释液。这是因为用本发明制备的组合物稀释液中游霉素在水中的溶解性和分散性远远高于普通固体粉末配制的游霉素混悬稀释液。
表1不同含游霉素纯水稀释液对指示检测菌白假丝酵母CICC32380抑菌圈直径
液态组合物应用4
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出10g，分别加入到500g、1000g和2000g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量约为400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末200mg、100mg和50mg分别加入到500g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
以培养24h的白假丝酵母CICC32380培养液为检测指示菌液，吸取菌浓度为2×107CFU/mL的检测指示液1mL加入到无菌平板中，在平板上倾倒完全融化且温度冷却至不烫手的20～30mL含1.8％琼脂的YEPD培养基，迅速与检测指示菌液混合均匀。放置完全冷却凝固后，用打孔器在平板上打出6个均匀圆柱形孔。在圆柱孔中分别吸取0.1mL上述用游霉素混合溶液组合物稀释的400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素稀释液，和用游霉素粉末配制成400mg/kg、200mg/kg和100mg/kg的游霉素混悬稀释液，按次序加入6个圆柱形孔中。盖上平板盖，先将平板平放于4℃冰箱中1h，然后转移至30℃培养箱中静止平放培养24h。
24h后观察和测量不同游霉素稀释液对检测指示菌产生的抑菌圈大小，具体结果见图4和表2。从图4和表2可知，当游霉素含量相同时，用本发明所述技术制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对检测指示菌白假丝酵母CICC32380的抑菌圈显著大于用游霉素粉末配制的混悬稀释液。这是因为用本发明制备的组合物稀释液中游霉素在水中的溶解性和分散性远远高于普通固体粉末配制的游霉素混悬稀释液。
表2不同含游霉素75％乙醇稀释液对指示检测菌白假丝酵母CICC32380抑菌圈直径
液态组合物应用5
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
选择发霉的玉米粒100g，加入200g无菌水，150rpm室温振荡30min，目的是洗下发霉玉米表面的霉菌孢子，六层无菌纱布过滤掉玉米粒等大颗粒，制备成混合型霉菌孢子悬浮液。利用YEPD固体培养基对该霉菌孢子悬浮液进行菌落计数后霉菌孢子数为1.2×102CFU/g。
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出1g，分别加入到200g和400g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量约为100mg/kg和50mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末100mg和50mg分别加入到1000g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成100mg/kg和50mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
选择2000g干燥、颗粒饱满且无霉变的玉米粒，分为5组，每组再分2个平行重复，每个重复200g玉米粒，每200g玉米粒平摊在无菌A4白纸上呈正方形。然后用小型喷壶中装10g混合型霉菌孢子悬浮液在每个A4纸上的玉米粒表面均匀喷洒。然后，选择4组玉米粒分别喷洒100mg/kg和50mg/kg的游霉素混合溶液组合物稀释液，以及100mg/kg和50mg/kg的游霉素混悬稀释液，剩余1组不喷洒任何游霉素稀释液并作为空白对照。室温条件下培养4d后对每组每个平行重复玉米粒上霉菌数量进行计数。计数结果见表3。
从表3结果可以看出，使用含有游霉素的稀释液能够有效抑制玉米表面的霉菌生长，而且使用通过本发明制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对霉菌的抑制效果明显好于用普通游霉素粉末配制混悬稀释液。
表3利用不同含游霉素稀释液对霉菌抑制能力的比较
液态组合物应用6
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
选择发霉的稻谷粒100g，加入200g无菌水，150rpm室温振荡30min，目的是洗下发霉玉米表面的霉菌孢子，六层无菌纱布过滤掉玉米粒等大颗粒，制备成混合型霉菌孢子悬浮液。利用YEPD固体培养基对该霉菌孢子悬浮液进行菌落计数后霉菌孢子数为84CFU/g。
将实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出1g，分别加入到200g和400g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成游霉素有效含量约为100mg/kg和50mg/kg的游霉素稀释液，30min内使用备用。
将实施例2中利用具备控温装置的振动式超微粉碎机粉碎后的游霉素粉末100mg和50mg分别加入到1000g浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成100mg/kg和50mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分摇匀。
选择2000g干燥、颗粒饱满且无霉变的稻谷粒，分为5组，每组再分2个平行重复，每个重复200g稻谷粒，每200g稻谷粒平摊在无菌A4白纸上呈正方形。然后用小型喷壶中装10g混合型霉菌孢子悬浮液在每个A4纸上的稻谷粒表面均匀喷洒。然后，选择4组稻谷粒分别喷洒100mg/kg和50mg/kg的游霉素混合溶液组合物稀释液，以及100mg/kg和50mg/kg的游霉素混悬稀释液，剩余1组不喷洒任何游霉素稀释液并作为空白对照。室温条件下培养4d后对每组每个平行重复稻谷粒上霉菌数量进行计数。计数结果见表4。
从表4结果可以看出，使用含有游霉素的稀释液能够有效抑制稻谷表面的霉菌生长，而且使用通过本发明制备的游霉素混合溶液组合物稀释液对霉菌的抑制效果明显好于用普通游霉素粉末配制混悬稀释液。
表4利用不同含游霉素稀释液对霉菌抑制能力的比较
液态组合物应用7
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
定量称取实施例2中得到的20145mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)，分别加入到200g番茄酱样品中迅速搅拌均匀，游霉素混合溶液组合物添加方法见表4。
将纯度>99％的游霉素粉末150mg加入到200g番茄酱样品中，作为对照组与游霉素混合溶液组合物有效成分最大添加量相同。
番茄酱，由中粮屯河股份有限公司提供，可溶性固形物22～28％。在无菌操作台内统一称量20份番茄酱样品，每份200g，每份样品盛装于500mL带封口膜的、经121℃×30min灭菌的烧杯中。20份样品共分10个组，每组2个平行试验，按实验设计向每个实验组的每瓶番茄酱中添加相应量的游霉素液态混合溶液组合物，对照组添加粉末状固体游霉素，空白组不添加游霉素，并用无菌搅拌棒搅拌混匀。每组编号及添加方式如表4所示。番茄酱与游霉素混拌均匀后，所有烧杯中的样品均统一敞口放置于室温条件下，并用洁净黑布遮住以免阳光直射酱体。每日掀开黑布，观察并记录番茄酱表面微生物菌落的变化情况直至28天后。
从图5和表5的结果可以看出，使用经本发明制备的游霉素混合溶液组合物对敞开放置的番茄酱具有十分优良的防霉作用。当不添加任何形态的游霉素时，番茄酱在敞开放置时3天时表面便开始长霉菌，而随着液态组合物添加量的逐渐增加，番茄酱表面长出霉菌菌落的时间逐渐延长。当添加0.075g、0.150g、0.375g、0.750g和1.500g液态组合物，游霉素有效含量分别为7.5、15.0、37.5、75.0和150.0mg/kg番茄酱时，番茄酱表面出现霉菌菌落的天数分别为14、18、21、26和27天。而同样添加150.0mg/kg番茄酱的固态游霉素粉末的番茄酱，在13天的时候表面便开始长毛，比只添加0.150g液态组合物(游霉素有效含量7.5mg/kg番茄酱)还早2天。这表明，使用本发明制备的含游霉素液态混合溶液组合物中游霉素的用量仅为达到同样效果固体游霉素粉末用量的1/20。因此，使用本发明制备的液态组合物经济效益会明显优于普通粉状固体纳他霉素。
表5不同编号番茄酱样品中纳他霉素的添加方式
液态组合物应用8
本实施例的一种含有高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定且可分散的液态组合物的应用：
将实施例4中得到的29688mg/kg游霉素混合溶液组合物(即高活性多烯烃大环内酯类抗菌物质稳定可分散液态组合物)取出1kg，加入到1kg浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成2kg游霉素有效含量约为15000mg/kg的游霉素稀释液。将上述游霉素稀释液与1t接种青储专用乳酸菌发酵剂的青储饲料均匀混合(混匀后青储饲料中游霉素含量约为30mg/kg)，然后装入1吨装洁净黑色不透光塑料包装袋中，作为实验组敞口放置60天。60天后，分别从青储饲料表面及内部取样测定霉菌数量。
将纯度大于98％的游霉素粉末30g分别加入到2kg浓度为75％的乙醇水溶液中迅速搅拌，配制成2kg的15000mg/kg的游霉素混悬稀释液，使用前充分混匀。将上述游霉素混悬稀释液与1t接种青储专用乳酸菌发酵剂的青储饲料均匀混合(混匀后青储饲料中游霉素含量约为30mg/kg)，然后装入1吨装洁净黑色不透光塑料包装袋中，作为对照组敞口放置60天。60天后，分别从青储饲料表面及内部取样测定霉菌数量。
将1t接种青储专用乳酸菌发酵剂的青储饲料均匀混合，然后装入1吨装洁净黑色不透光塑料包装袋中，作为空白组敞口放置60天。60天后，分别从青储饲料表面及内部取样测定霉菌数量。
上述青储饲料发酵试验均在现代牧业(尚志)有限公司协助下完成，原料取自现代牧业(尚志)有限公司。试验具体结果见表7。
青储饲料在加工过程中极易受到环境中霉菌的污染，导致成品青储饲料中霉菌总数和霉菌毒素含量超标，给养殖业带来巨大风险和质量隐患。从表6的检测结果可以看出，通过添加游霉素能够有效降低青储饲料表面和内部霉菌数量，而且添加采用本发明制备的游霉素液态组合物的效果明显好于添加同等量的游霉素固体粉末稀释混悬液。
表6
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将多烯烃大环内酯类物质进行微米级固体干式超微粉碎后，再将其与溶剂按照质量比例1：（20～500）混合进行纳米级混浊液湿式均质，然后浸溶得到含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物；
其中，微米级固体干式超微粉碎条件为：功率为0.8～1.5 kw，振幅为4.0～8.0 mm，转速为700～1200 rpm，介质填充率为50%～80%，在温度20～25 ℃条件下粉碎10～60 min，粉碎后过筛；
纳米级混浊液湿式均质条件为：功率为100～2000 w，均质压力100～200 MPa，流量为1～10 kg/h，循环均质2～6次；
所述溶剂选自甲醇、乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、1,4-丁二醇、异戊醇、二甲基亚砜、乳酸乙酯、卵磷脂中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多烯烃大环内酯类物质选自游霉素、两性菌素、制霉菌素或四霉素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有多烯烃大环内酯类物质的液态组合物的pH值为5.5～7.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述多烯烃大环内酯类物质平均粒径为1.0～1000 µm。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微米级固体干式超微粉碎选自振动式粉碎、搅拌式微粉、球磨式粉碎、气流粉碎式粉碎或机械冲击式微粉中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纳米级混浊液湿式均质为旋转式均质或压力式均质。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浸溶方式选自微波浸溶、超声浸溶和电磁振动浸溶中的任意一种。
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Patent Citations (3)
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