CN116650512A - 缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物及其应用。本发明首次发现一些化合物对于弥漫性血管内凝血具有非常优异的治疗作用，所述化合物选自MitoQ10、MitoTEMPO、NMN。本发明还揭示，所述化合物的联合应用或进一步与Prednisolone acetate或Triamcinolone联合应用，可产生协同增效作用，大大促进弥漫性血管内凝血的抑制。所述化合物的作用效果显著，稳定性理想，副作用低。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域；更具体地，本发明涉一种缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物及其应用。
背景技术
弥散性血管内凝血具有独特的病因，且病因复杂。例如，感染性休克(细菌、真菌、佝偻病、寄生虫感染相关的内毒素)、创伤、大面积烧伤、脑损伤、妊娠并发症、恶性肿瘤、急性溶血性输血反应、蛇和蜘蛛咬伤、肝衰竭会导致弥散性血管内凝血的发生。严重的、快速发展的弥散性血管内凝血会导致血小板减少、血浆凝固因子和纤维蛋白原的消耗以及器官出血、微血管血栓形成，进而可能会导致多个器官的功能障碍和衰竭，导致死亡，因此其是一种较为严重的疾病。
细菌感染引起的严重的脓毒症中发生弥漫性血管内凝血的比例很高，可以利用革兰氏阴性菌的膜表面脂多糖注射，来模拟细菌感染，诱发弥漫性血管内凝血。弥漫性血管内凝血的特征为纤维蛋白的形成与沉积，弥漫性血管内凝血的形成受多种因素的影响，机制十分复杂，其中内皮细胞功能失调是引起弥漫性血管内凝血的一个重要原因，内皮细胞的功能失调会导致细胞的磷脂酰丝氨酸的外翻，包含着组织因子的囊泡被释放到血液中，起始了弥漫性血管内凝血。
现存的弥漫性血管内凝血治疗手段不多，主要包括有：病因治疗，替代疗法(例如血小板、冷沉淀、新鲜冷冻血浆回输)，肝素治疗。
现有的治疗手段肝素治疗，在治疗弥漫性凝血的过程中存在诱发肝素诱导的血小板减少症伴随血栓形成的风险。肝素诱导的血小板减少症的发病机制为机体产生肝素依赖性IgG抗体，与肝素/血小板因子4(PF4)复合物结合，从而激活血小板并产生高凝状态。考虑到这些风险，临床上肝素只建议在血栓形成为主的弥散性血管内凝血的情况下或者对于危重、非出血的弥散性血管内凝血患者使用肝素治疗。
鉴于现有疗法在疗效上有限且存在治疗风险，本领域亟待发展新的治疗手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物及其应用。
在本发明的第一方面，提供化合物的应用，用于：制备预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物；所述化合物选自：(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述的化合物为MitoQ10，其被应用时，其给药量为0.1～20mg/Kg体重，较佳地为0.2～15mg/Kg体重，更佳地为0.4～12mg/Kg体重；如为0.5、0.6、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、8或10mg/Kg体重。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述化合物MitoQ10在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；如为0.05％、0.06％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％或10％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述的化合物为MitoTEMPO，其被应用时，其给药量为0.1～20mg/Kg体重，较佳地为0.2～15mg/Kg体重，更佳地为0.4～12mg/Kg体重；如为0.5、0.6、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、8或10mg/Kg体重。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述化合物MitoTEMPO在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；如为0.05％、0.06％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％或10％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述的化合物为NMN，其被应用时，其给药量为6～1200mg/Kg体重，较佳地为12～900mg/Kg体重，更佳地为24～720mg/Kg体重；如为30、36、48、54、60、120、180、240、300、360、480或600mg/Kg体重。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述化合物NMN在组合物中的终浓度为0.1～90％，较佳地为0.5～80％，更佳地为1～60％；如为2％、5％、6％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％或90％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，(a)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10与MitoTEMPO；较佳地，MitoQ10与MitoTEMPO在组合物中的比例(重量比)为：1:0.1～10；较佳地1:0.2～9，更佳地1:0.3～8，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:5、1:6、1:7等。
在一种或多种实施方式中，(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate在组合物中的比例(重量比)为1:0.1～10:0.15～15；较佳地1:0.2～9:0.3～12，更佳地1:0.3～8:0.45～10，如1:0.5:1、1:0.6:2、1:0.7:1.5、1:0.7:1.6、1:0.8:1.8、1:0.8:2、1:1:3、1:1.5:3等。
在一种或多种实施方式中，(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone在组合物中的比例(重量比)为1:0.1～10:0.015～1.5；较佳地1:0.2～9:0.03～1.3，更佳地1:0.3～8:0.04～1，如1:0.5:0.07、1:0.6:0.1、1:0.7:0.1、1:0.7:0.15、1:0.8:0.15、1:0.8:0.2、1:1:0.2、1:1.5:0.3等。
在一种或多种实施方式中，所述的组合物为药物组合物；所述药物组合物中还包括：药学上可接受的载体或赋形剂。
在一种或多种实施方式中，所述载体或赋形剂包括选自下组的一种或多种：水、盐水、磷酸缓冲液或其它水性溶剂；DMSO、甘油和乙醇或其它有机溶剂；微球、脂质体、微乳液或高分子表面活性剂；胶体型载药系统或高分子载药系统；防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、pH缓冲物质，黏合剂、填充剂、润滑剂或其它药物赋形剂。
在一种或多种实施方式中，所述药物组合物的剂型包括：固体剂型或半固体剂型，包括：粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂或控速释剂；液体剂型，包括：注射剂、输液剂或混悬剂；或，气体剂型。
在本发明的另一方面，提供一种制备组合物的方法，所述组合物用于预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血，所述方法包括：将化合物与药学上可接受的载体混合；所述化合物选自：(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述化合物为MitoQ10，其在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；如0.05％、0.06％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％或10％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述化合物为MitoTEMPO，其在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；如0.05％、0.06％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.6％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％或10％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述化合物为NMN，其在组合物中的终浓度为0.1～90％，较佳地为0.5～80％，更佳地为1～60％；如2％、5％、6％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％。较佳地，所述百分比为质量百分比。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述的化合物的组合包括MitoQ10与MitoTEMPO；较佳地，MitoQ10与MitoTEMPO在组合物中的比例为：1:0.1～10。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate在组合物中的比例为1:0.1～10:0.15～15。
在一种或多种实施方式中，所述方法中，设置所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone在组合物中的比例为1:0.1～10:0.015～1.5。
在本发明的另一方面，提供一种组合物或含有该组合物的药盒或试剂盒，所述组合物用于预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血，其由前面任一所述的方法制备获得。
在本发明的另一方面，提供一种预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血的方法，包括：以化合物或含有所述化合物的组合物(如药物组合物)处理需要预防、缓解或治疗的对象；所述化合物选自：(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
图1、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN缓解小鼠脂多糖(LPS)诱发的弥散性血管内凝血导致的肝脏微血管血栓；
A.小鼠活体肝脏成像，呈现小鼠肝脏微血管血栓图；绿色标记的肝脏中的所有的微血管，红色标记的肝脏中的红细胞，指征所有血流灌注的区域，图中比例尺为100um；
B.上述图A的统计结果；其中，纵坐标为功能性血管的比例，其计算方法为血流的面积(红色荧光的总面积)除以血管的面积(绿色荧光的总面积)，同时有绿色荧光和红色荧光的区域为有血流的微血管区域，该区域不存在微血管血栓，只有绿色荧光没有红色荧光的区域为没有血流的微血管区域，该区域存在微血管血栓，阻塞血液。
图2、肝脏中纤维蛋白沉积的图；MitoQ10、MitoTEMPO、NMN可以减少LPS诱发的纤维蛋白在小鼠肝脏中的沉积；其中，蓝色标记的肝脏中细胞的细胞核，红色标记的肝脏中的纤维蛋白；图中比例尺为100um。
图3、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN挽救LPS诱发的弥散性血管内凝血导致的小鼠死亡；其中，纵坐标为小鼠存活的比例，横坐标为脂多糖注射后的时间。
图4、小鼠血液中的血小板数量绝对值的统计图。肝素治疗弥漫性血管内凝血会导致明显的血小板减少症状，而MitoQ10、MitoTEMPO、NMN给药引起的血小板减少症更轻；纵坐标为每升小鼠血液中血小板的绝对数。
图5、联合使用药物对于弥漫性血管内凝血导致的死亡的研究，图中为药物治疗之后小鼠的存活情况。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究及筛选，意外地发现一些化合物对于弥漫性血管内凝血具有非常优异的效果，所述化合物选自MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，或它们与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。所述化合物的作用效果显著，稳定性理想，副作用非常低；所述化合物的联合应用，可以大大促进对于弥漫性血管内凝血的抑制作用，达到协同增效的效果。
化合物
作为本发明的优选方式，所述MitoQ10(米托蒽醌甲磺酸盐，Mitoquinonemesylate，MitoQ mesylate)包括具有如下的结构式的化合物：
MitoQ10很容易制成片剂，并通过了常规的动物毒性筛查，在10.6mg/kg的水平下没有观察到副作用。经测定的口服生物利用度约为10％，尿液中的主要代谢物是还原的氢醌形式的葡糖苷酸和硫酸盐，以及去甲基化的化合物。在I期试验中，MitoQ10显示出良好的药代动力学行为，口服剂量为80毫克(1mg/kg)，导致血浆C max＝33.15ng/ml和T max～1小时。MitoQ10目前在溃疡性结肠炎、多发性硬化症、非酒精性脂肪性肝病、帕金森病、丙型肝炎等疾病下进行了临床试验。但是，本领域中尚未披露MitoQ10对于成因复杂的弥漫性血管内凝血的作用。
作为本发明的优选方式，所述Mito-TEMPO(MT)包括具有如下的结构式的化合物：
MitoTEMPO被与肾脏疾病、肝脏疾病、帕金森病或阿尔茨海默病等相关。但是，本领域中尚未披露MitoQ10对于成因复杂的弥漫性血管内凝血的作用。
作为本发明的优选方式，所述NMN(烟酰胺单核苷酸，nicotinamidemononucleotide)包括具有如下的结构式的化合物：
NMN在一些临床前疾病模型中表现出许多有益的药理活性，包括阿尔茨海默病等神经退行性疾病和糖尿病。最近在小鼠模型中发现NMN具有抗衰老、延长寿命的特性。它的大部分药理作用是通过促进NAD+的合成来实现的，NMN的质膜的渗透能力很好，而且没有明显的不良反应。但是，本领域中尚未披露NMN对于成因复杂的弥漫性血管内凝血的作用。
Prednisolone acetate是一种糖皮质激素受体激动剂，Prednisolone acetate与特定的细胞内糖皮质激素受体结合，并导致配体-受体复合物转移至细胞核，并在此启动糖皮质激素反应基因(如各种细胞因子和脂皮质素)的转录。其结构式如下：
Triamcinolone是一种合成糖皮质激素，进入细胞后，Triamcinolone与糖皮质激素受体结合并激活，这导致配体-受体复合物易位至细胞核并诱导糖皮质激素反应基因如脂皮质素的表达。其结构式如下：
在本发明中，所述的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate或Triamcinolone可以是纯净形式存在的所述的化合物，或纯度大于85％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％的化合物。
在本发明中，还包括MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate或Triamcinolone的异构体、衍生物、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐，只要它们也具有与相同或基本相同的功能。
本发明中，还包括与所述化合物具有相同或基本相同的母核结构的化合物，只要它们也具有相同或基本相同的功能。例如，在部分环结构上进行个别基团的替换后获得的化合物，就是括与所述化合物具有相同或基本相同的母核结构的化合物。
所述的“药学上可接受的盐”是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。
化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。
所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成前面所述的一种化合物，或所述化合物所组成的盐或溶液。
本领域人员应理解，在得知了本发明化合物的结构以后，可通过多种本领域熟知的方法、利用公知的原料，来获得本发明的化合物，比如化学合成或从生物(如动物或植物)中提取的方法，这些方法均包含在本发明中。
合成的化合物可以进一步通过柱层析法、高效液相色谱法等方式进一步纯化。
用途
本发明提供了选自(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合的用途，用于：制备预防、缓解或治疗抑制弥漫性血管内凝血的组合物；制备弥漫性血管内凝血的组合物。其中，所述的弥漫性血管内凝血可以为体内弥漫性血管内凝血或体外弥漫性血管内凝血。本发明之前，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate、Triamcinolone或它们的组合在抗抑制弥漫性血管内凝血方面的应用尚未见报道。
根据本发明人的的实施结果，单用MitoQ10、MitoTEMPO、NMN中任一化合物，就可以实现显著的抑制弥漫性血管内凝血的效果。进一步地，若是将MitoQ10、MitoTEMPO、NMN进行两两组合或三者共同组合，其抑制效果更为显著。令人惊讶地是，当将MitoQ10、MitoTEMPO或NMN的任一或组合进一步与Prednisolone acetate或Triamcinolone任一进行联合应用时，抑制弥漫性血管内凝血的效果大大提高。根据本发明的具体实施例，MitoQ10+MitoTEMPO+Predisone acetate联合用药时，弥漫性血管内凝血动物模型在72h的存活率可达到80％，而MitoQ10+MitoTEMPO+Triamcinolone联合用药时，弥漫性血管内凝血动物模型在72h的存活率可达到100％，与溶剂对照组的23％相比，存活率有极其显著的提高。
现有的弥漫性血管内凝血治疗手段肝素治疗，在治疗弥漫性凝血的过程中存在诱发肝素诱导的血小板减少症伴随血栓形成的风险。肝素诱导的血小板减少症的发病机制为机体产生肝素依赖性IgG抗体，与肝素/血小板因子4(PF4)复合物结合，从而激活血小板并产生高凝状态。而且肝素只建议在在血栓形成为主的弥散性血管内凝血的情况下或者对于危重、非出血的弥散性血管内凝血患者使用肝素治疗。在之前的临床实验也发现对于严重脓毒症导致的弥漫性血管内凝血，低分子量肝素的治疗对于28天的死亡率没有显著的影响。使用肝素或者低分子量肝素治疗弥漫性血管内凝血不管是在效果上还是在副作用上都存在明显的不足。
而本发明中，所述的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate、Triamcinolone或其组合可以安全有效地预防与治疗弥漫性血管内凝血。根据本发明的实施例，所述化合物不仅可以有效地预防与治疗弥漫性血管内凝血，还不会诱发血小板减少症伴随血栓形成的严重不良反应，将所述化合物应用于缓解或治疗弥漫性血管内凝血是安全有效的手段。
本发明中，所述的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate、Triamcinolone或其组合不仅对于细菌感染引起的弥散性血管内凝血有作用，对于其它复杂性弥散性血管内凝血都会存在抑制作用。
弥散性血管内凝血病因复杂，多种多样的因素导致疾病的产生，包括：感染性休克(细菌、真菌、佝偻病、寄生虫感染相关的内毒素)、创伤、大面积烧伤、脑损伤、妊娠并发症、恶性肿瘤、急性溶血性输血反应、蛇和蜘蛛咬伤、肝衰竭会导致弥散性血管内凝血的发生。尽管病因复杂，但弥散性血管内凝血的发病症状相近，而本发明的实施例中提供了典型的动物模型，其呈现典型的弥散性血管内凝血的发病症状。由此，可以理解的是，本发明的治疗方案适用于多种多样的因素导致的弥散性血管内凝血。
本发明的化合物也可被应用于与如上具体列举的弥漫性血管内凝血相关的并发症。
本发明克服了现有缓解或治疗弥漫性血管内凝血的药物有限的缺点，提供一种有效抑制弥漫性血管内凝血的新方法，具有临床治疗的价值和应用前景。
组合物
如本文所用，术语“本发明的组合物”包括药物组合物、饮食补充剂或保健品组合物，只要它们含有MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，较佳地还含有Prednisolone acetate或Triamcinolone作为预防、缓解或治疗抑制弥漫性血管内凝血的活性成分。当将所述化合物进行联合用药时，适当配比有利于发挥协同增效的作用。
本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，较佳地还包括Prednisolone acetate或Triamcinolone传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。所述药学上可接受的载体可以为存在于药物组合物中的并非活性组分的任何成分，因此包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料、着色剂、湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自：片剂、胶囊、粉末、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液、或气雾剂。其中MitoQ10、MitoTEMPO、NMN、Prednisolone acetate、Triamcinolone或其组合可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。本发明的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，较佳地还包括Prednisolone acetate或Triamcinolone组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。通常，在药物组合物中，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，较佳地还包括Prednisolone acetate或Triamcinolone作为活性成分占总重量的0.01-50％，根据需要也可进一步地上下浮动，其余为药学上可接受的载体或其他添加剂等物质。
本发明的药物组合物的适用对象可以为易于发生弥漫性血管内凝血的人或哺乳动物，包括灵长类动物(如人或猴)、啮齿类动物(如鼠)或者猫、狗、猪等哺乳动物。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。根据治疗状况，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。给药的方法可以为常规的方式，如腹腔注射或静脉注射等。给药的剂量可以为本领域常规的剂量(有效量)，可以根据各种参数、尤其根据受试者的年龄、体重和性别来确定。
本发明的具体实施例中，给出了一些针对动物如鼠的给药方案。从动物如鼠的给药剂量换算为适用于人类的给药剂量是本领域技术人员易于作出的，例如可根据Meeh-Rubner公式来进行计算：Meeh-Rubner公式：A＝k×(W2/3)/10,000。式中A为体表面积，以m2计算；W为体重，以g计算；K为常数，随动物种类而不同，一般而言，小鼠和大鼠9.1，豚鼠9.8，兔10.1，猫9.9，狗11.2，猴11.8，人10.6。应理解的是，根据药物以及临床情形的不同，根据有经验的药师的评估，给药剂量的换算是可以变化的。
本发明的药物组合物还可被配制成单元剂型的方式，以便于按期、定量地用药。
如本文所用，术语“单元剂型”、“单位剂型”是指为了服用方便，将本发明的组合物制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂。所述的单元剂型中含适于单次、单日或单位时间服用量的本发明的组合物。
在本发明的一些优选方式中，所述的组合物为单元剂型。当将组合物制备成单元剂型时，每个几日或几周服用所述单元剂型的组合物1剂。
本发明还提供了含有所述的药物组合物或直接含有所述的MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合，较佳地还含有Prednisolone acetate或Triamcinolone的药盒。此外，所述的药盒中还可包括说明药盒中药物的使用方法的说明书。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如J.萨姆布鲁克等编著，分子克隆实验指南，第三版，科学出版社中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
材料和方法
1、实验动物
7到12周大的C57BL/6雄鼠购买自上海灵畅生物科技有限公司、上海吉辉生物科技有限公司。购买所得的小鼠进行实验操作之前均在SPF级动物房饲养1周以上。
2、生化试剂及抗体
脂多糖LPS(Lipopolysaccharides from Escherichia coli，Sigma-Aldrich，货号：L2880)，MitoTEMPO(Sigma-Aldrich，货号：SML0737)，MitoQ10(Selleck，货号：S8978)，烟酰胺单核苷酸(NMN，MedChemExpress，货号：HY-F0004)，FITC-Dextran(70KD，Sigma-Aldrich，货号：46945)，Vybrant DiD Cell-Labeling Solution(ThermoFisher，货号：V22887)，磷酸盐缓冲液PBS(Gibco，货号：C10010500CP)，组织冷冻剂(OCT，SAKURA，货号：4583)，抗纤维蛋白抗体(Anti-Fibrin，Millipore，货号：MABS2155)，小鼠on小鼠PolymerIHC试剂盒(abcam，货号：ab269452)，Cy3耦联的驴抗小鼠的二抗(Donkey anti-mouse IgG(H+L)-Cy3，Jackson ImmunoResearch，货号：715-165-150)，4％的多聚甲醛(碧云天，货号：P0099)，胶原酶IV(Collagenase from Clostridium histolyticum，Type IV，Sigma-Aldrich，货号：C5138)。
3、实验仪器
FACS LSR Fortessa II流式细胞检测仪，奥林巴斯公司的FVMPE-RS双光子共聚焦显微镜，奥林巴斯公司的FV3000激光共聚焦显微镜来自于中国科学院中国科学院分子细胞科学卓越创新中心细胞平台。动物血液及体液细胞分析仪(HONR 9X TRIPLE CAMERA)来自于中国科学院中国科学院分子细胞科学卓越创新中心动物平台。
4、实验分析软件
流式细胞仪数据使用FlowJo软件进行分析。双光子成像数据以及共聚焦显微镜成像数据使用Imaris 9.5软件分析。实验数据的统计学分析用GraphPad Prism 6软件。
5、动物活体肝脏荧光成像
动物实验均通过中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所动物管理委员会批准。小鼠手术前先通过腹腔注射三溴乙醇(240mg/kg avertin)进行麻醉，将麻醉好的小鼠放置到加热板上，调节加热板温度至37℃，维持小鼠的体温恒定。所使用的细胞，抗体，荧光染料通过尾静脉注射打入小鼠，将小鼠放置在显微镜的电动载物台上，将小鼠仰卧放置，使用电动的脱毛刀给小鼠腹部脱毛，然后沿肋缘至腋窝中线的腹部外侧切口暴露肝脏，暴露的肝脏用生理盐水浸泡的纱布浸润以防止脱水，并用一个负压的吸引镜吸附稳定住。负压(7-8mmHg)由一个可以调节压力的负压吸引泵提供(OF2000，FluoCa)。负压吸引泵由一根软管连接到负压吸引镜上，提供负压的吸力稳定肝脏组织。在负压吸引镜的上方加满生理盐水，并将显微镜的镜头没入生理盐水中，最终肝脏组织通过双光子共聚焦显微镜(FVMPE-RS，OLYMPUS)进行观察，具体的双光子共聚焦显微镜成像的细节在下面列出。
6、双光子显微镜
小鼠的活体成像通过双光子共聚焦显微镜拍摄完成(FVMPE-RS，OLYMPUS)，该显微镜装备有两个红外连续光谱的飞秒激光器(MAITAI HPDS-OL:690nm–1040nm；INSIGHT X3-OL:690nm-1300nm)。其中的MAITAI激光器被调节到940nm用于FITC的成像，INSIGHT激光器被调节到1200nm用于激发DID。发射光通过25倍的1.05数值孔径的水镜(XLPlan N，OLYMPUS)并最终被四色探测器接受(两个普通的PMT检测器和两个超灵敏的HyD检测器，OLYMPUS)。发射光的接收范围为蓝色(410nm-460nm)，绿色(495nm-540nm)，红色(575nm-645nm)，红外(660nm-750nm)。该显微镜通过软件FV31S-SW(OLYMPUS)控制。对于微血管血栓检测，使用了高速震荡扫描模式(30fps，512x 512pixels)用来记录FITC-dextran与DID-RBC的信号。
7、成像的过程与分析
对于活体的微血管血栓检测，100万个DID标记的血红细胞以及2mg的FITC-葡聚糖(70KD，Sigma)通过尾静脉注射被注射到了C57BL6/J的小鼠血管中(male，8-12weeks)。然后对小鼠进行麻醉。每张图的分辨率为512x 512个像素点，每秒拍摄30张图片(30fps)。在脂多糖注射1小时后在每只小鼠的肝脏上随机选择5个视野进行拍摄。本发明人利用软件IMARIS 9.5(Bitplane)来提高实时图像帧的对比度和信噪比。功能血管成像分析采用DID标记红细胞在血管内流动的实时影像。60秒拍摄的1800张图片通过最大荧光强度叠加在一起，用来显示被红细胞灌注的功能性的血管。功能血管比例的数值通过计算功能血管面积(DID标记的血红细胞)与总血管面积(通过葡聚糖信号检测血管面积)的比值得到的，每只动物的最终功能血管比率是五个独立视野的功能血管比率的平均值。所有计算功能血管面积的图像处理均采用软件IMARIS 9.5(Bitplane)。
8、肝组织免疫荧光染色
对小鼠进行二氧化碳安乐死之后，对小鼠进行解剖打开胸腔与腹腔，将小鼠的肝脏取出，摘取胆囊，将肝脏放入4％的多聚甲醛中在4℃条件下固定1个小时。然后将固定好的肝组织从4％多聚甲醛溶液中取出，将组织放入新的器皿中，并加满PBS，在4℃的摇床中震荡洗涤三次，每次更换新鲜的PBS。洗涤完成后将肝脏放入30％蔗糖中4℃脱水过夜，等到肝脏沉降到30％蔗糖溶液的底部，将肝脏取出，放入冰冻包埋盒中，并在包埋盒中加满组织冰冻介质(OCT，Sakura)将组织完全覆盖住，放在4℃预冷1个小时，然后将装有组织的冰冻包埋盒放入-80℃冷冻起来。取出冰冻好的肝组织，通过徕卡的冰冻切片机进行组织切片，冷冻切片切至8μm的厚度，并收集在带负电荷的玻片上，将切片在室温干燥1小时，然后保存在-80℃，直到使用。将干燥的冰冻切片用PBS洗涤两次，每次洗涤10分钟，然后使用封水笔给组织画上封水圈，然后用5％正常驴血清(PBS中加入0.3％Triton X-100以及0.3M的甘氨酸)进行室温30分钟的封闭。在使用小鼠来源一抗对小鼠切片进行染色之前，用Fab’抗小鼠IgG(H+L)(Abcam，1:200)在室温下封闭切片1小时，然后用PBS洗涤3遍，每遍5分钟。在切片上加入一抗的抗体(稀释在PBS中加入0.3％Triton X-100溶液和3％正常驴血清中)，4℃一抗染色过夜。一抗染色结束后，用PBS洗涤3遍，每遍5分钟，然后室温下用荧光素偶联二抗(稀释在PBS中加入0.3％Triton X-100溶液和3％正常驴血清中)孵育1h。将组织切片用PBS洗涤3遍，每遍5分钟，然后加入DAPI(CST，1:250)室温染色15分钟，用PBS洗涤1遍，然后将切片晾干，用抗荧光淬灭的封片剂(DAKO)进行封片，加盖上0.17mm的盖玻片，室温放置直至封片剂完全凝固，准备进行拍摄。使用的一抗如下:Fibrin(Millipore，1:200)，使用的二抗如下：Cy3 donkey anti mouse IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch，1:1000)。荧光组织切片使用奥林巴斯FV3000共聚焦显微镜进行拍摄的。
9、小鼠血液分析
实验小鼠腹腔注射致死LPS1小时后眼眶取血滴入BD公司的K2 EDTA抗凝管中用手指拨管底部将血液与管壁抗凝物充分接触抗凝。取到的小鼠血液使用中科院分子细胞科学卓越创新中心的动物血液及体液细胞分析仪(HONR 9X TRIPLE CAMERA)分析血液中血小板的绝对数。
10、生物统计学分析
本发明中所有的数据均超过三次独立重复实验，所有的统计图均采用平均值加减标准差(mean±s.d.)的方式进行展示。在进行两组数据间差异的显著性分析时，使用Mantel-Cox log-rank test或者双尾非配对T-test(Two-tailed unpaired Student’s T-test)检验。对于所有的实验：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001；N.S.：无显著意义。
实施例1、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN缓解肝脏微血管血栓
脂多糖会导致动物的肝脏微血管血栓，本实施例中观测MitoQ10、MitoTEMPO、NMN对于肝脏微血管血栓的缓解作用。
小鼠分别预先给药MitoQ10(5mg/kg)、MitoTEMPO(5mg/kg)、NMN(300mg/kg)或者对照磷酸盐缓冲液(PBS)；然后再注射脂多糖(LPS)(20mg/kg)；1h后活体检测肝脏中弥散性血管内凝血导致的微血管血栓情况。
结果如图1。根据图1A，正常的小鼠肝脏中几乎不存在微血管血栓，而只接受脂多糖诱导的小鼠肝脏中存在大量的没有血流灌注的微血管区域，即微血管血栓区域，MitoQ10、MitoTEMPO或NMN给药组的小鼠该微血管血栓的区域均明显减少。根据图1B，通过血流灌注区域的面积与总微血管区域的比值来指征肝脏微血管血栓的程度，MitoQ10、MitoTEMPO或NMN给药组的小鼠微血管血栓形成均明显减少。
该结果证明，MitoQ10、MitoTEMPO或NMN可以极为显著地减少肝脏微血管血栓的形成。
实施例2、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN减少纤维蛋白在肝脏中的沉积
纤维蛋白的沉积是弥漫性血管内凝血形成的标志，脂多糖会导致纤维蛋白在小鼠肝脏中沉积。
小鼠分别预先给药MitoQ10(5mg/kg)、MitoTEMPO(5mg/kg)、NMN(300mg/kg)或者对照磷酸盐缓冲液(PBS)；然后再注射脂多糖(LPS)(20mg/kg)；1h后取小鼠肝脏组织进行组织切片，检测肝脏中纤维蛋白的沉积的情况。
结果如图2，红色荧光标记的纤维蛋白(Fibrin)，红色荧光越多越亮，证明纤维蛋白的沉积越多，因为纤维蛋白的沉积是弥漫性血管内凝血形成的标志，也就意味着弥漫性血管内凝血越严重。根据图2，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN治疗后均会减少小鼠肝脏中纤维蛋白的沉积。
该结果证明，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN确实缓解了弥漫性血管内凝血。
实施例3、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN给药减缓弥漫性血管内凝血导致的死亡
脂多糖注射会诱发弥漫性血管内凝血的形成，严重时，进一步会导致器官衰竭甚至死亡。本实施例中，统计了MitoQ10、MitoTEMPO、NMN治疗之后小鼠的存活情况。
小鼠分别预先给药MitoQ10(5mg/kg)、MitoTEMPO(5mg/kg)、NMN(300mg/kg)或者对照磷酸盐缓冲液(PBS)，然后再注射脂多糖(LPS)(20mg/kg)，48h后，统计小鼠的死亡情况。
图3统计了MitoQ10、MitoTEMPO、NMN治疗之后小鼠的存活情况。根据图3，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN给药组的小鼠的死亡率明显降低。
这一结果证明，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN给药可以显著地减缓小鼠的死亡。
实施例4、MitoQ10、MitoTEMPO、NMN的副作用研究
肝素治疗脂多糖诱发的弥漫性凝血时，会出现严重的血小板减少症的副作用。本实施例中，研究MitoQ10、MitoTEMPO，NMN的体内给药的副作用。
小鼠分别预先给药MitoQ10(5mg/kg)、MitoTEMPO(5mg/kg)、NMN(300mg/kg)或者肝素或者对照磷酸盐缓冲液(PBS)，然后再注射脂多糖(LPS)(20mg/kg)，1h后收集小鼠的血液，检测其中的血小板的数量。
小鼠血液中的血小板数量绝对值的统计结果如图4，肝素治疗会引起血小板绝对数减少的副作用，而通过给药MitoQ10、MitoTEMPO或NMN的治疗则不会引起血小板绝对数减少的副作用。
因此可见，肝素治疗脂多糖诱发的弥漫性凝血时，会出现严重的血小板减少症的副作用，MitoQ10、MitoTEMPO、NMN治疗组引发的这种副作用更轻。
实施例5、联合使用药物对于弥漫性血管内凝血导致的死亡的研究
本实施例中，实验方法与实施例3相同，不同之处仅在于：实施例3为单独使用药物治疗后弥漫性血管内凝血导致小鼠死亡的情况，而本实施例中为联合使用药物后弥漫性血管内凝血导致小鼠死亡的情况。
小鼠进行分组，预先给药如下物质或物质组合：
(a)MitoQ10(5mg/kg)；
(b)NMN(300mg/kg)；
(c)MitoQ10(5mg/kg)+MitoTEMPO(3.5mg/kg)联合用药；
(d)MitoQ10(5mg/kg)+MitoTEMPO(3.5mg/kg)+Predisone acetate(8mg/kg)联合用药；
(e)MitoQ10(5mg/kg)+MitoTEMPO(3.5mg/kg)+Triamcinolone(500ug/kg)联合用药；
对照磷酸盐缓冲液(PBS)。
然后，给予动物注射脂多糖(LPS)(35mg/kg)。统计小鼠脂多糖诱导的死亡情况以及72h的存活率。
图5为药物治疗之后小鼠的存活情况，表1为药物治疗之后小鼠最终72h存活率的统计表。
表1
| 药物: | 存活比例 |
| PBS | 23.07％ |
| MitoQ10 | 54.54％ |
| NMN | 54.54％ |
| MitoQ10+MitoTEMPO | 63.63％ |
| Predisone acetate | 0.00％ |
| Triamcinolone | 0.00％ |
| MitoQ10+MitoTEMPO+Predisone acetate | 80％ |
| MitoQ10+MitoTEMPO+Triamcinolone | 100％ |
结果显示，MitoQ10与MitoTEMPO联合用药可以明显增加小鼠的存活率，而MitoQ10与MitoTEMPO的联合运用可以显著地提高存活比例。
进一步地，将两者再与Predisone acetate联合用药，也即MitoQ10，MitoTEMPO和Triamcinolone三者联合用药，可以极为显著地提高动物的存活率。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。同时，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。
Claims (13)
1.化合物的应用，用于：制备预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血的组合物；所述化合物选自：
(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或
(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(a)中，所述的化合物为MitoQ10，其被应用时，其给药量为0.1～20mg/Kg体重，较佳地为0.2～15mg/Kg体重，更佳地为0.4～12mg/Kg体重；或
所述化合物MitoQ10在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(a)中，所述的化合物为MitoTEMPO，其被应用时，其给药量为0.1～20mg/Kg体重，较佳地为0.2～15mg/Kg体重，更佳地为0.4～12mg/Kg体重；或
所述化合物MitoTEMPO在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(a)中，所述的化合物为NMN，其被应用时，其给药量为6～1200mg/Kg体重，较佳地为12～900mg/Kg体重，更佳地为24～720mg/Kg体重；或
所述化合物NMN在组合物中的终浓度为0.1～90％，较佳地为0.5～80％，更佳地为1～60％。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(a)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10与MitoTEMPO；较佳地，MitoQ10与MitoTEMPO在组合物中的比例为：1:0.1～10。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate在组合物中的比例为1:0.1～10:0.15～15。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone在组合物中的比例为1:0.1～10:0.015～1.5。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的组合物为药物组合物，其中所述化合物或化合物的组合与药学上可接受的载体或赋形剂混合；较佳地，所述药学上可接受的载体或赋形剂包括选自下组的一种或多种：水、盐水、磷酸缓冲液或其它水性溶剂；DMSO、甘油和乙醇或其它有机溶剂；微球、脂质体、微乳液或高分子表面活性剂；胶体型载药系统或高分子载药系统；防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、pH缓冲物质，黏合剂、填充剂、润滑剂或其它药物赋形剂；或，
所述药物组合物的剂型包括：固体剂型或半固体剂型，包括：粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂或控速释剂；液体剂型，包括：注射剂、输液剂或混悬剂；或，气体剂型。
9.一种制备组合物的方法，其特征在于，所述组合物用于预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血，所述方法包括：将化合物与药学上可接受的载体混合；所述化合物选自：
(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或
(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物MitoQ10在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；或
所述化合物MitoTEMPO在组合物中的终浓度为0.01～20％，较佳地为0.02～15％，更佳地为0.04～12％；或
所述化合物NMN在组合物中的终浓度为0.1～90％，较佳地为0.5～80％，更佳地为1～60％。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，(a)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10与MitoTEMPO；较佳地，MitoQ10与MitoTEMPO在组合物中的比例为：1:0.1～10；或
(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Predisone acetate在组合物中的比例为1:0.1～10:0.15～15；或
(b)中，所述的化合物的组合包括MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone；较佳地，MitoQ10、MitoTEMPO和Triamcinolone在组合物中的比例(重量比)为1:0.1～10:0.015～1.5。
12.一种组合物或含有该组合物的药盒或试剂盒，其特征在于，所述组合物用于预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血，其由权利要求9～11任一所述的方法制备获得。
13.一种预防、缓解或治疗弥漫性血管内凝血的方法，包括：以化合物或含有所述化合物的组合物处理需要预防、缓解或治疗的对象；所述化合物选自：
(a)MitoQ10、MitoTEMPO、NMN或其组合；或
(b)(a)的化合物与Prednisolone acetate或Triamcinolone的组合。
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