CN116650488B - 一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 - Google Patents

一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5‑5:1，所述树脂复合物的制备包括下述步骤：(1)制备浓度为0.1‑10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；(2)在20℃‑60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物具有载药量高、有效掩蔽氢溴酸伏硫西汀的不良味道、显著改善甚至避免其刺激性，其制得的药物组合物具有质量均一性好、药物稳定性好、溶出高、生物利用度高等优点，显著改善药物的安全有效性。

Description

一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine，1-[2-(2，4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐)是一种新型抗抑郁药物，用于治疗成人重症抑郁障碍。但氢溴酸伏硫西汀具有强烈的苦、麻和辛辣味，对口腔粘膜具有很强的刺激性，尤其对舌面具有强烈的刺激感，口腔暴露时会造成使用者不适，即使漱口后，这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间，影响患者用药的顺应性。为此，需要研发新制剂克服前述技术缺陷。
发明内容
本发明目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，其中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂，优选为系列、IRP系列、系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、IRP-69、 IRP-64、T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂粒径≤300μm，优选为≤200μm，更优选≤150μm。
本发明优选的技术方案中，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1，优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述树脂复合物的制备包括下述步骤：(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；(2)在20℃-60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL，优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述搅拌速度为100rpm-1000rpm，优选300rpm-800rpm，更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中，所述交换温度为20℃-60℃，优选为25℃-55℃，更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间＞0.5h，优选为0.5-8h，更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10％，优选≤5％，更优选≤3％。
本发明优选的技术方案中，所述过筛的筛网目数为10目-100目，优选20目-80目，更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，优选≤300μm，还优选≤150μm，更优选≤135μm。
本发明另一目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备方法，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，其中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂，优选为系列、IRP系列、系列中的任一种或其组合，包括如下步骤：(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；(2)在20℃-60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、IRP-69、 IRP-64、T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂粒径≤300μm，优选≤150μm。
本发明优选的技术方案中，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1，优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL，优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述搅拌速度为100rpm-1000rpm，优选300rpm-800rpm，更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中，所述交换温度为20℃-60℃，优选为25℃-55℃，更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间＞0.5h，优选为0.5-8h，更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10％，优选≤5％，更优选≤3％。
本发明优选的技术方案中，所述过筛的筛网目数为10目-100目，优选20目-80目，更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，优选≤300μm，还优选≤150μm，更优选≤135μm。
本发明另一目的在于提供本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物用于制备氢溴酸伏硫西汀药物组合物中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述组合物为口服制剂，优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物，所述组合物含有1-30％(w/w)的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物和药学上可接受的载体。
本发明优选的技术方案中，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，其中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂，优选为系列、IRP系列、系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、IRP-69、 IRP-64、T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂粒径≤300μm，优选≤150μm，更优选≤130μm。
本发明优选的技术方案中，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1，优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述树脂复合物的制备包括下述步骤：(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；(2)在20℃-60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL，优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述搅拌速度为100rpm-1000rpm，优选300rpm-800rpm，更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中，所述交换温度为20℃-60℃，优选为25℃-55℃，更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间＞0.5h，优选为0.5-8h，更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10％，优选≤5％，更优选≤3％。
本发明优选的技术方案中，所述过筛的筛网目数为10目-100目，优选20目-80目，更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，优选≤300μm，还优选≤150μm，更优选≤135μm。
本发明优选的技术方案，组合物中的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物含量为5-20％(w/w)，优选为10-15％(w/w)。
本发明优选的技术方案中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中填充剂的含量为60-90％，优选为70-85％。
本发明优选的技术方案中，组合物中崩解剂的含量为1-20％，优选为5-15％。
本发明优选的技术方案中，组合物中润滑剂的含量为0.1-5％，优选为0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，组合物中助流剂的含量为0.1-5％，优选为0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，组合物中矫味剂的含量为0.1-5％，优选为0.2-2％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30％，填充剂60-90％，崩解剂1-20％，润滑剂0.1-10％和助流剂0.1-5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，填充剂70-85％，崩解剂5-15％，润滑剂0.1-2％和助流剂0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30％，填充剂60-90％，崩解剂1-20％，润滑剂0.1-10％，助流剂0.1-10％和矫味剂0.1-5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，填充剂70-85％，崩解剂5-15％，润滑剂0.1-2％，助流剂0.1-2％和矫味剂0.2-2％。
本发明优选的技术方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、微晶纤维素与甘露醇的组合、微晶纤维素与山梨醇的组合的任一种。
本发明优选的技术方案中，填充剂由微晶纤维素与甘露醇按照重量比为1:0.5-6组成，优选为1:1-5。
本发明优选的技术方案中，填充剂由微晶纤维素与山梨醇按照重量比为1:0.5-2组成，优选1:1-1.5。
本发明优选的技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述矫味剂选自三氯蔗糖、香精、柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜、蔗糖、甜蜜素、糖精钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，甘露醇或山梨醇的任一种或其组合为26.8-85％，微晶纤维素为11.5-45％，交联聚维酮为1-15％，硬脂酸镁0.1-1％和微粉硅胶0.1-1％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，山梨醇40.25％，微晶纤维素40.25％，交联聚维酮5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，交联羧甲基纤维素钠5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，羧甲基淀粉钠5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇80.5％，交联聚维酮5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇68.8％，微晶纤维素11.5％，交联羧甲基纤维素钠5％，三氯蔗糖0.1％，香精0.1％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，所述组合物为口服制剂，优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备方法，所述组合物含有1-30％(w/w)的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物和药学上可接受的载体，包括下述步骤：将所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物与药学上可接受的载体混合均匀，即得。
本发明优选的技术方案中，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，其中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂，优选为系列、IRP系列、系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、IRP-69、 IRP-64、T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL，优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述搅拌速度为100rpm-1000rpm，优选300rpm-800rpm，更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中，所述交换温度为20℃-60℃，优选为25℃-55℃，更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中，所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间＞0.5h，优选为0.5-8h，更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中，所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10％，优选≤5％，更优选≤3％。
本发明优选的技术方案中，所述过筛的筛网目数为10目-100目，优选20目-80目，更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，优选≤300μm，还优选≤150μm，更优选≤135μm。
本发明优选的技术方案，组合物中的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物含量为5-20％(w/w)，优选为10-15％(w/w)。
本发明优选的技术方案中，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，组合物中填充剂的含量为60-90％，优选为70-85％。
本发明优选的技术方案中，组合物中崩解剂的含量为1-20％，优选为5-15％。
本发明优选的技术方案中，组合物中润滑剂的含量为0.1-5％，优选为0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，组合物中助流剂的含量为0.1-5％，优选为0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，组合物中矫味剂的含量为0.1-5％，优选为0.2-2％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30％，填充剂60-90％，崩解剂1-20％，润滑剂0.1-10％和助流剂0.1-5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，填充剂70-85％，崩解剂5-15％，润滑剂0.1-2％和助流剂0.1-2％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30％，填充剂60-90％，崩解剂1-20％，润滑剂0.1-10％，助流剂0.1-10％和矫味剂0.1-5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，填充剂70-85％，崩解剂5-15％，润滑剂0.1-2％，助流剂0.1-2％和矫味剂0.2-2％。
本发明优选的技术方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、微晶纤维素与甘露醇的组合、微晶纤维素与山梨醇的组合的任一种。
本发明优选的技术方案中，填充剂由微晶纤维素与甘露醇按照重量比为1:0.5-6组成，优选为1:1-5。
本发明优选的技术方案中，填充剂由微晶纤维素与山梨醇按照重量比为1:0.5-2组成，优选1:1-1.5。
本发明优选的技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案，所述矫味剂选自三氯蔗糖、香精、柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜、蔗糖、甜蜜素、糖精钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15％，甘露醇或山梨醇的任一种或其组合为26.8-85％，微晶纤维素为11.5-45％，交联聚维酮为1-15％，硬脂酸镁0.1-1％和微粉硅胶0.1-1％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，山梨醇40.25％，微晶纤维素40.25％，交联聚维酮5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，交联羧甲基纤维素钠5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，低取代羟丙基纤维素5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇40.25％，微晶纤维素40.25％，羧甲基淀粉钠5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇80.5％，交联聚维酮5％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，按重量百分数计，组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5％，甘露醇68.8％，微晶纤维素11.5％，交联羧甲基纤维素钠5％，三氯蔗糖0.1％，香精0.1％，硬脂酸镁0.5％和微粉硅胶0.5％。
本发明优选的技术方案中，所述组合物为口服制剂，优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明优选的技术方案中，将所需量的氢溴酸伏硫西汀药物树脂复合物与填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂中的任一种或其组合混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀后，直接压片。
本发明优选的技术方案中，所述片剂硬度为30-60kP，优选为40-50kP。
本发明另一目的在于提供本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或氢溴酸伏硫西汀药物组合物在制备防治成人重症抑郁障碍的药物中的应用。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
除非另有说明，本发明采用如下检测方法：
1.药物利用率＝(1g氢溴酸伏硫西汀-溶液中残留的氢溴酸伏硫西汀)/1g氢溴酸伏硫西汀*100％，其中溶液中残留的氢溴酸伏硫西汀用HPLC来检测。HPLC检测条件为：
色谱柱：ODS-3(4.6mm*50mm，5μm)
流动相：10mmol/L磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈(40:50:10)检测波长：226nm，流速：0.8ml/min，进样体积：5μL，柱温：30℃
2.XRD衍射检测方法：使用X射线衍射仪在15mA和30KV下对VOH、IRP88、物理混合物和药物-树脂复合物进行扫描，比较药物与离子交换树脂复合前后衍射峰的变化情况，2θ范围为3-60°，步宽为0.02°，扫描速度为5°/min。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物具有载药量高、有效掩蔽氢溴酸伏硫西汀的不良味道、显著改善甚至避免其刺激性，其制得的药物组合物具有质量均一性好、药物稳定性好、溶出高、生物利用度高等优点，显著改善药物的安全有效性。
2、本发明的制备方法具有操作简便、产率高、缩短生产周期、成本更优、适合人群广泛、适合工业化生产等优点。
附图说明
图1氢溴酸伏硫西汀原料药、离子交换树脂IRP-88(Blackresins)、氢溴酸伏硫西汀原料药与离子交换树脂物理混合物(PM)、实施例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物(CM)的X-射线粉末衍射图(XRD)示意图。
图2实施例1的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物在pH1盐酸溶液的溶出曲线。
图3实施例13的氢溴酸伏硫西汀药物组合物在人工唾液中的溶出曲线。
图4实施例4、实施例6、实施例8、实施例13的氢溴酸伏硫西汀药物组合物在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明，但本发明不局限于实施例。
实施例1 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤：
(1)将150g氢溴酸伏硫西汀溶解于37.5L水，制得氢溴酸伏硫西汀溶液；
(2)在40℃、搅拌条件下，将150g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，静置，过滤，滤饼水洗，干燥，过40目筛，即得。
经测定，药物利用率为99.66％。氢溴酸伏硫西汀原料药、离子交换树脂IRP-88(Black resins)、氢溴酸伏硫西汀原料药与离子交换树脂物理混合物(PM)、实施例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物(CM)的X-射线粉末衍射图(XRD)示意图详见图1。
实施例2 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤：
(1)将150g氢溴酸伏硫西汀溶解于37.5L水，制得氢溴酸伏硫西汀溶液；
(2)在40℃、搅拌条件下，将100g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，静置，过滤，滤饼水洗，干燥，过40目筛，即得。
经测定，药物利用率为98.27％。
实施例3 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤：
(1)将200g氢溴酸伏硫西汀溶解于5L水，制得氢溴酸伏硫西汀溶液；
(2)在50℃、搅拌条件下，将100g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，静置，过滤，滤饼水洗，干燥，过40目筛，即得。
经测定，药物利用率为87.63％。
实施例4氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例5氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例6氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例7氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例8氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例9氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例10氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例11氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例12氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
实施例13氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格：10mg)
组合物的组成：
组合物的制备包括下述步骤：称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、三氯蔗糖、香精，将其混合均匀后，再加入硬脂酸镁，混合均匀后，粉末直接压片，即得。
试验例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物口感测试
就氢溴酸伏硫西汀原料药和实施例1-3制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物口感测试，结果见表1。
表1
试验例2氢溴酸伏硫西汀树脂复合物溶出度测定
按照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法，以pH1盐酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为75转/Min，检测实施例1的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120min的溶出度，结果见图2。
试验例3氢溴酸伏硫西汀药物组合物崩解测定
就实施例4-13的药物组合物采用崩解仪测定，崩解时间均不超过17秒，崩解效果优异。
试验例4氢溴酸伏硫西汀药物组合物溶出度测定
1、药物组合物在人工唾液中溶出情况考察
参照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法，以人工唾液900ml为溶出介质，转速为75转/min，检测实施例13的药物组合物分别于2min、5min、10min、15min、30min、45min、60min的溶出度。结果见图3。
2、药物组合物在盐酸中的溶出情况考察
按照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法，以pH1.2盐酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为75转/min，依法操作，检测实施例4、6、8、13的药物组合物分别于2、5、10、15、30、45、60min的溶出度。结果见图4。
试验例5 氢溴酸伏硫西汀药物组合物质量均一性考察
将实施例4、6、8、13制得的药物组合物150mg加入到0.01mol/L盐酸中，在37℃恒温水浴中以200rpm的转速振摇12h，取样5ml经高效液相色谱(HPLC)法检测药物组合物的含量均匀度。结果见表2。本发明制得的氢溴酸伏硫西汀药物组合物含量均匀度好。
表2
样品 平均含量(％) RSD(％)
实施例4 100.42 1.26
实施例6 99.30 1.53
实施例8 97.08 1.84
实施例13 100.84 1.34
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (60)

1.一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，所述氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，其中，所述离子交换树脂为Amberlite ®IRP-88，所述树脂复合物的制备包括下述步骤：（1）制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；（2）在20℃-60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到步骤（1）制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。
2.如权利要求1所述的树脂复合物，所述离子交换树脂粒径≤300μm。
3.如权利要求1所述的树脂复合物，所述离子交换树脂粒径≤200μm。
4.如权利要求1所述的树脂复合物，所述离子交换树脂粒径≤150μm。
5.如权利要求1所述的树脂复合物，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1。
6.如权利要求5所述的树脂复合物，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
7.如权利要求1所述的树脂复合物，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为 0.5-6mg/mL。
8.如权利要求7所述的树脂复合物，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为1-4mg/mL。
9.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述搅拌速度为100 rpm -1000rpm。
10.如权利要求9所述的树脂复合物，所述搅拌速度为300rpm -800rpm。
11.如权利要求10所述的树脂复合物，所述搅拌速度为400rpm -600rpm。
12.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，交换温度为20℃-60℃。
13.如权利要求12所述的树脂复合物，交换温度为25℃-55℃。
14.如权利要求13所述的树脂复合物，交换温度为30℃-50℃。
15.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间＞0.5h。
16.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间为0.5-8h。
17.如权利要求16所述的树脂复合物，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间为2-4h。
18.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
19.如权利要求18所述的树脂复合物，所述干燥温度为30-60℃。
20.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%。
21.如权利要求20所述的树脂复合物，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤5%。
22.如权利要求21所述的树脂复合物，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤3%。
23.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述过筛的筛网目数为10目-100目。
24.如权利要求23所述的树脂复合物，所述过筛的筛网目数为20目-80目。
25.如权利要求24所述的树脂复合物，所述过筛的筛网目数为30目-60目。
26.如权利要求1-8任一项所述的树脂复合物，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤300μm。
27.如权利要求26所述的树脂复合物，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤150μm。
28.如权利要求27所述的树脂复合物，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤135μm。
29.一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备方法，所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀：离子交换树脂的重量比为0.5-5:1，所述氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm，其中，所述离子交换树脂为Amberlite ®IRP-88，所述树脂复合物的制备包括下述步骤：（1）制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液；（2）在20℃-60℃、搅拌条件下，将所需量的离子交换树脂加入到步骤（1）制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中，至交换平衡，过滤，干燥，过筛，即得。
30.如权利要求29所述的方法，所述离子交换树脂粒径≤300μm。
31.如权利要求30所述的方法，所述离子交换树脂粒径≤200μm。
32.如权利要求31所述的方法，所述离子交换树脂粒径≤150μm。
33.如权利要求29所述的方法，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1。
34.如权利要求33所述的方法，树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
35.如权利要求29所述的方法，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为 0.5-6mg/mL。
36.如权利要求35所述的方法，所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为1-4mg/mL。
37.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述搅拌速度为100 rpm -1000rpm。
38.如权利要求37所述的方法，所述搅拌速度为300rpm -800rpm。
39.如权利要求38所述的方法，所述搅拌速度为400rpm -600rpm。
40.如权利要求29-36任一项所述的方法，交换温度为20℃-60℃。
41.如权利要求40所述的方法，交换温度为25℃-55℃。
42.如权利要求41所述的方法，交换温度为30℃-50℃。
43.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间＞0.5h。
44.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间为0.5-8h。
45.如权利要求44所述的方法，所述氢溴酸伏硫西汀与离子交换树脂之间的交换时间为2-4h。
46.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
47.如权利要求46所述的方法，所述干燥温度为30-60℃。
48.如权利要求29-36任一项所述的方法，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%。
49.如权利要求48所述的方法，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤5%。
50.如权利要求49所述的方法，氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤3%。
51.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述过筛的筛网目数为10目-100目。
52.如权利要求51所述的方法，所述过筛的筛网目数为20目-80目。
53.如权利要求52所述的方法，所述过筛的筛网目数为30目-60目。
54.如权利要求29-36任一项所述的方法，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤300μm。
55.如权利要求54所述的方法，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤150μm。
56.如权利要求55所述的方法，所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤135μm。
57.如权利要求1-28任一项所述的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或如权利要求29-56任一项所述的方法制备得到的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物用于制备氢溴酸伏硫西汀药物组合物中的应用。
58.如权利要求57所述的应用，所述组合物为口服制剂。
59.如权利要求58所述的应用，所述组合物为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、混悬剂的任一种。
60.如权利要求1-28任一项所述的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或如权利要求29-56任一项所述的方法制备得到的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物在制备防治成人重症抑郁障碍的药物中的应用。
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