CN116637072A - 一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束及其制备方法和应用，由两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药包载抗肿瘤药物形成双药共递送纳米胶束，其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药具有式I、式II所示结构：本发明还具体公开了该布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法及其在制备抗肿瘤药物靶向递送及抑制恶性肿瘤细胞增殖的靶向抗肿瘤药物中的应用。本发明中前药分子具有两亲性，通过自组装形成的纳米粒，可作为药物载体递送疏水性药物，促进药物的递送效率，进而显示出比母体药物更高的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物递送系统技术领域，具体涉及一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
随着科学技术的进步和发展，研究者对恶性肿瘤的发生、进展、转移机制的认识日渐深入，探索发现了多种针对恶性肿瘤治疗的创新疗法，但癌症患者的总体生存率却未得到明显提高(Biomaterials2021,271,120737.)。可见癌症治疗仅依靠传统单一的治疗方法很难获得理想的治疗效果。例如，化疗药物被用于预防癌症复发、抑制转移、加速肿瘤缩小等各个阶段，但是这类药物因为在体内分布缺乏选择性同时易产生耐药，而易引发譬如炎症感染等多种毒副作用，让癌症患者饱受病痛折磨，而疗效却差强人意。
近来研究发现恶性肿瘤的发生发展与感染及慢性刺激炎症密切相关，包括肿瘤的引发、进展、侵袭和远端转移在内的各个阶段，炎症均起着重要作用(AnticancerRes，2020，40,1503.)。而布洛芬是一种具有显著抗炎、解热和镇痛作用的非甾体抗炎药。多项流行病学研究表明，长期或定期使用非甾体抗炎药可以降低恶性肿瘤的发生率(Annu.Rev.Med.2000,51,511.Carcinogenesis,2013,34,620.)。布洛芬类的非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶(COX)活性发挥抗肿瘤作用，尤其是对COX-2的抑制。COX-2在许多炎症及肿瘤组织中过表达，并在肿瘤发生中发挥重要作用(Sci WorldJ.2001,1,808.)。Andrews等人评估了五种非甾体抗炎药对前列腺癌症细胞的抑制作用，他们发现，在所有测试的非甾体抗炎药中，布洛芬可以更有效地抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡(CancerChemother.Pharmacol.2002,50,277.)。此外，布洛芬可下调血管生成调节因子VEGF的表达，并抑制血管生成。同时布洛芬具有镇痛作用，这是其在癌症临床治疗中的巨大优势之一(TumorBiol.2015,36,3237.)。因此，抗癌药物与布洛芬类非甾体抗炎药的组合有望成为治疗恶性肿瘤的有效策略，亟需构建一种可高效联合递送抗癌药物与非甾体类抗炎药的递送系统，以充分发挥两类药物的协同治疗作用。
基于纳米技术借助纳米载体构建的纳米药物已经成为极具应用潜力的全身抗肿瘤药物递送的有效策略。其中近年来新兴的基于前体药物的自组装前药纳米递送系统将前体药物和纳米技术的优点结合到一起，以其稳定性好、载药量高、毒副作用小等优势，已成为药物递送领域的热点(Adv.DrugDeliv.Rev.2021，179,114027.)。例如，专利文献CN111407729A中公布了一种布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米药物，先通过将布洛芬键连在聚合物聚乙二醇-聚乳酸表面得到布洛芬聚合物前药，再将阿霉素负载于布洛芬聚合物前药上得到布洛芬聚合物前药与阿霉素共组装纳米药物。该专利文献的技术方案中聚合物载体材料的分子量及其分布控制相对困难，不易重复，且生产成本较高，产率相对较低，在一定程度上限制了其进一步推广应用。
发明内容
鉴于现有癌症的治疗及共组装纳米药物存在的技术问题，本发明提供了一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束及其制备方法，该双药共递送纳米胶束能够用于制备抗肿瘤药物靶向递送及抑制恶性肿瘤细胞增殖的靶向抗肿瘤药物。
本发明所述双药共递送纳米胶束中自组装布洛芬纳米前药的亲水链段为聚酰胺树状分子，疏水链段为烃基长链或聚乙二醇；亲水链段和疏水链段通过“叠氮-炔”点击化学反应连接，兼具抗炎和抗肿瘤作用的布洛芬通过化学键修饰到树状分子表面形成两亲性自组装布洛芬纳米前药；两亲性自组装布洛芬纳米前药能够在水溶液中自组装形成纳米胶束，该纳米胶束可高效地负载抗肿瘤药物阿霉素，并促进负载抗肿瘤药物进入肿瘤细胞，最终表现出显著高于游离阿霉素的抗肿瘤细胞增殖活性；并且该基于树状分子的自组装纳米前药的结构明确，合成便捷。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束，其特征在于：由两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药包载抗肿瘤药物形成双药共递送纳米胶束，其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药具有式I、式II所示结构：
其中R为烃基。
进一步限定，所述抗肿瘤药物为阿霉素。
进一步限定，所述式I、式II中R为-CH2CH2(CH2)nCH3，n为2～500之间的任意整数。
一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)合成末端氨基修饰的两亲性树状分子；(2)将布洛芬分子接枝接到步骤(1)合成的两亲性树状分子表面得到含炔基的布洛芬-树状分子前药；(3)使用Click反应，将末端叠氮的烃基长链连接到步骤(2)合成的布洛芬-树状分子前药末端得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药；(4)将步骤(3)合成的两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药在水溶液中自组装形成纳米胶束；(5)将步骤(4)得到的纳米胶束包载抗肿瘤药物得到布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束。
进一步限定，步骤(1)的具体过程为：利用含酯基的一代或高代树状分子与乙二胺在有机溶剂中发生胺解反应合成末端氨基修饰的两亲性树状分子，上述胺解反应通过常规条件即可实现。该树状分子结构中的氨基基团可用于连接布洛芬。
其中，对于一代氨基末端的两亲性树状分子的合成，具体反应式如下式III所示。
第一步合成末端氨基修饰的两亲性树状分子，具体为利用乙二胺与酯基之间的还原胺反应得到。所用树状分子为一代树状分子或二代树状分子，该树状分子与乙二胺的摩尔比为1:5～1:80，胺解反应时间为5～168h。上述反应优选在常温条件下进行，有机溶剂为甲醇，产物通过沉降或透析，冻干后得到。
进一步限定，步骤(2)的具体过程为：利用末端氨基修饰的树状分子与布洛芬之间发生酰化反应合成两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药，上述酰化反应通过常规反应即可实现。该前药分子结构中酰胺键在体内酶催化下可断裂。反应式如式IV所示。
第二步合成两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药，以布洛芬和末端氨基修饰的两亲性树状分子为原料，低温条件下于有机溶剂中发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药。所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或多种；末端氨基修饰的两亲性树状分子与布洛芬的摩尔比为1:2～1:5；反应温度为0～30℃；反应时间为3～24h。具体过程为：向反应瓶中加入偶联剂EDCl和HOBt、反应物末端氨基修饰的两亲性树状分子和布洛芬以及有机溶剂，于室温搅拌反应，最后用3～10倍量的蒸馏水淬灭反应，有机溶剂萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷/甲醇混合溶剂，最终得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药。
步骤(3)具体过程和产物结构如下所示。其中，式V是一代布洛芬树状分子前药的制备反应。
其中，n是亚甲基的重复单元数，n为2～500之间的任意整数。
进一步限定，步骤(3)的具体过程为：利用“叠氮-炔”点击化学反应，将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药与末端叠氮的烃基长链在溶剂中于30～80℃反应得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药。其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药与叠氮末端的烃基长链的摩尔比为1:1.0～2:1.0，优选为1:1.0～1.5:1.0；反应温度优选为30～60℃；溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂；反应时间为1～8h，优选为3～5h；硅胶柱层析得到纯化产物。
进一步限定，步骤(4)的具体过程为：将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药溶于有机溶剂形成浓度为1.0～25.0mg/mL的两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药有机溶液，随后将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药有机溶液滴加到水溶液中，再除去有机溶剂得到含有平均粒径为7-400nm纳米颗粒的自组装纳米胶束。其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药有机溶液的浓度优选为1.0～10.0mg/mL；自组装纳米胶束中纳米颗粒的平均粒径优选为6-100nm。
本发明所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束在制备抗肿瘤药物靶向递送及抑制恶性肿瘤细胞增殖的靶向抗肿瘤药物中的应用。
本发明借助于表面基团丰富、易于修饰、结构可控的两亲性树状分子，通过酸酶敏感的酰胺键使其与兼具抗炎和抗癌作用的药物布洛芬进行偶联，制备得到两亲性树状分子布洛芬纳米前药，该布洛芬纳米前药具备两亲性，在一定条件下可自组装形成纳米胶束。布洛芬在所得的纳米前药中既充当载体又是药物，而且该纳米前药还可以用作载体递送其它疏水性药物，便捷实现联合治疗。该类纳米前药在制备抗肿瘤药物领域具有广阔的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)作为载体的树状分子结构可控，合成简易，表面基团丰富，有利于便捷构建两亲性纳米前药。
(2)本发明的树状分子布洛芬前药在水溶液中可自组装形成纳米颗粒，药物的负载效率高，结构稳定，利于推广。
(3)该前药分子具有两亲性，通过自组装形成的纳米粒，可作为药物载体递送疏水性药物，促进药物的递送效率，进而显示出比母体药物更高的抗肿瘤活性。
(4)本发明提供了一种布洛芬自组装纳米前药的制备方法，可获得高载药量的智能型纳米药物，在肿瘤联合治疗方面有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1产物的1H NMR；
图2为实施例2产物的质谱图；
图3为实施例3产物的质谱图；
图4为实施4代表性布洛芬自组装纳米药物C18-2iBu的粒径分布；
图5为树状分子-布洛芬自组装纳米前药C18-2iBu及其负载化疗药物阿霉素的双药共递送纳米胶束C18-2iBu/DOX和游离阿霉素对肿瘤细胞的抗增殖活性；
图6为树状分子-布洛芬纳米前药负载化疗药物阿霉素的双药共递送纳米胶束C18-2iBu/DOX和游离阿霉素DOX进入细胞速率研究。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
以下实施例所述制备过程，所采用的所有化学试剂如无特别标注均为分析纯。
实施例1
一代氨基末端树状分子的制备：
称取酯基末端的树状分子460mg(2.0mmol)溶于甲醇中，随后加入乙二胺2.5mL(37mmol)，于室温发生胺解反应直至反应物消耗完全，减压除去溶剂，沉降纯化，抽干得到粘稠状液体540mg，产率为95.3％。
实施例2
含炔键的布洛芬前药的合成：
称取EDCl 384mg(2.0mmol)、HOBt 273mg(2.0mmol)、氨基末端的树状分子140mg(0.5mmol)和布洛芬226mg(1.1mmol)，溶于5mL有机溶剂二氯甲烷中，于室温反应，点板检测反应进程，反应完全后，加入20mL蒸馏水淬灭反应，以二氯甲烷萃取，萃取3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离，二氯甲烷/甲醇混合溶剂梯度洗脱，得到白色固体222mg，产率68％。
实施例3
一代以C18长链为疏水部分的树状分子-布洛芬两亲性前药的制备：
称取含炔键的布洛芬前药(96mg,0.14mmol)、CuSO4·5H2O(2.9mg,10mol％)及抗坏血酸钠(2.3mg,10mol％)，随后依次加入末端叠氮修饰的烃基长链及四氢呋喃和水，于60℃搅拌反应，点板检测反应，反应停止以后，萃取，旋干，硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇混合溶剂梯度洗脱，得到白色固体75mg，产率71％。
实施例4
两亲性树状分子-布洛芬前药纳米粒的制备及表征：
将实施例3中的产物溶于有机溶剂四氢呋喃或丙酮中，随后将含有两亲性前药的有机溶剂滴加到水溶液中，再除去有机溶剂得到纳米前药的胶束溶液。
采用马尔文粒度分析仪，以动态光散射法测定纳米粒的粒径分布，测定前用去离子水稀释样品至适当浓度。如图4所示，C18-2iBu可自发在水溶液中自组装形成稳定的纳米胶束，适合靶向递送药物。
实施例5
树状分子布洛芬自组装纳米前药，布洛芬自组装纳米前药包载阿霉素得到的双药共递送纳米胶束，及游离阿霉素的抗肿瘤细胞增殖活性：
利用CCK8法分别测定树状分子布洛芬自组装纳米前药C18-2iBu，布洛芬自组装纳米前药包载阿霉素得到的双药共递送纳米胶束C18-2iBu/DOX，及游离阿霉素DOX对人胰腺癌细胞SW1990的抑制情况。将细胞接种到96孔板中，并于含10wt％FBS的DMEM培养基中过夜培养。弃去培养基，每孔加入，单独或含有不同化合物的新鲜培养液，继续培养72h。用含有10μL CCK-8溶液的新鲜培养基100μL替换含药物培养基，37℃继续孵育1h；最后通过全自动酶标仪于450nm波长下检测溶液吸光度值。使用未经处理的细胞、CCK-8溶液而没有加入药物溶液的孔作为对照组，使用加入相应量细胞培养液和CCK-8溶液但没有加入细胞的孔作为空白对照，每个浓度设置4个复孔。细胞增值活力计算公式如下：
细胞增值活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100
注：A(加药)：具有细胞、CCK8溶液和药物溶液的孔的吸光度；A(0加药)：具有细胞、CCK8溶液而没有药物溶液的孔的吸光度；A(空白)：具有培养基和CCK8溶液而没有药物的孔的吸光度。所有实验一式三份，独立重复三次。
实施例6
布洛芬纳米前药包载阿霉素的双药共递送纳米胶束及游离阿霉素的细胞摄入：
利用流式细胞术评估纳米胶束在肿瘤细胞中的摄入情况。将SW1990细胞接种在6孔细胞培养板中，37℃过夜培养。随后将6孔板中培养基置换成含药物的培养基，作用时间分别为10min、20min、30min、1h、2h和4h。到达相应的时间以后，细胞被胰酶消化后，使用1×PBS缓冲液冲洗，收集细胞，流式细胞仪分析药物在细胞中的摄入情况。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束，其特征在于：由两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药包载抗肿瘤药物形成双药共递送纳米胶束，其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药具有式I、式II所示结构：
其中R为烃基。
2.根据权利要求1所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束，其特征在于：所述抗肿瘤药物为阿霉素。
3.根据权利要求1所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束，其特征在于：所述式I、式II中R为-CH2CH2(CH2)nCH3，n为2～500之间的任意整数。
4.一种权利要求1～3中任意一项所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)合成末端氨基修饰的两亲性树状分子；(2)将布洛芬分子接枝接到步骤(1)合成的两亲性树状分子表面得到含炔基的布洛芬-树状分子前药；(3)使用Click反应，将末端叠氮的烃基长链连接到步骤(2)合成的布洛芬-树状分子前药末端得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药；(4)将步骤(3)合成的两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药在水溶液中自组装形成纳米胶束；(5)将步骤(4)得到的纳米胶束包载抗肿瘤药物得到布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束。
5.根据权利要求4所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤(1)的具体过程为：利用含酯基的一代或高代树状分子与乙二胺在有机溶剂中于常温发生胺解反应合成末端氨基修饰的两亲性树状分子，其中树状分子与乙二胺的摩尔比为1:5～1:80。
6.根据权利要求4所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：以布洛芬和末端氨基修饰的两亲性树状分子为原料，在有机溶剂中于0～30℃发生取代反应，硅胶柱层析分离纯化得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药，其中有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中的一种或多种，末端氨基修饰的两亲性树状分子与布洛芬的摩尔比为1:2～1:5。
7.根据权利要求6所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体过程为：向反应容器中加入偶联剂EDCl和HOBt、反应物末端氨基修饰的两亲性树状分子和布洛芬以及有机溶剂，于室温搅拌反应，再用3～10倍量的蒸馏水淬灭反应，有机溶剂萃取，收集有机相，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱液为二氯甲烷/甲醇混合溶剂，最终得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药。
8.根据权利要求4所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤(3)的具体过程为：利用“叠氮-炔”点击化学反应，将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药与末端叠氮的烃基长链在溶剂中于30～80℃反应得到两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药，其中两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药与叠氮末端的烃基长链的摩尔比为1:1.0～2:1.0。
9.根据权利要求4所述的布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束的制备方法，其特征在于步骤(4)的具体过程为：将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药溶于有机溶剂形成浓度为1.0～25.0mg/mL的两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药有机溶液，随后将两亲性树状分子布洛芬自组装纳米前药有机溶液滴加到水溶液中，再除去有机溶剂得到含有平均粒径为7-400nm纳米颗粒的自组装纳米胶束。
10.权利要求1～3中任意一项所述布洛芬纳米前药包载抗肿瘤药物的双药共递送纳米胶束在制备抗肿瘤药物靶向递送及抑制恶性肿瘤细胞增殖的靶向抗肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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