CN116635372A - 用于制造四唑衍生物的新方法 - Google Patents

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CN116635372A CN202180076533.6A CN202180076533A CN116635372A CN 116635372 A CN116635372 A CN 116635372A CN 202180076533 A CN202180076533 A CN 202180076533A CN 116635372 A CN116635372 A CN 116635372A
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戴尼斯·卡尔德
克里斯蒂安·奥利弗·卡帕
克里斯蒂安·斯蒂芬·莫斯纳
彼得·萨格梅斯特
约尔格·马蒂亚斯·塞德尔迈尔
杰森·道格拉斯·威廉姆斯
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本发明特别涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2如说明书和权利要求书中所定义。

Description

用于制造四唑衍生物的新方法
本发明特别涉及一种制造四唑衍生物的新方法。
四唑是一类杂环化合物，广泛应用于药物化学和材料科学领域，非常需要通过安全的方案合成四唑的通用方法。典型程序使用有毒金属、昂贵的试剂或苛刻的反应条件，并可能导致危险且剧毒的叠氮酸(HN3)或爆炸性升华物的形成。因此，由于相关的安全问题，涉及叠氮化物(包括NaN3、TMSN3、Al(R)2N3、Sn(R)2N3或游离HN3)的程序在有机合成中未得到广泛的实际应用。
申请人惊讶地发现，使用如下文所述的流动化学、三组分反应可解决这些问题并制备四唑衍生物。
因此，本发明特别涉及一种制备式(I)化合物的方法，
其中
R1为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环基或杂芳基，其全部任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
R2为-CH2-X或芳基，其任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者R1和R2一起形成亚烷基；并且
X为卤素、芳氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中芳氧基任选地被经一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
该方法包括式(II)化合物，
其中R1和R2如上文所定义；
与叠氮基三甲基硅烷(trimethylsilyl azide)(TMSN3)和氯化剂在乙腈中的流动化学、三组分反应(three components reaction)。
本发明的连续方法可例如在微型反应器中进行。它具有许多优点，诸如增强的传热和传质特性、在较低的反应器容积下运行、在高温/高压下操作以及更严格地控制程序参数。本发明的连续方法可特别地用于大型反应器以实现大规模生产。
在本发明的方法中，合成中间体可原位生成并消耗(制备并消耗法)，其消除了储存有毒、反应性或爆炸性中间体的需要，从而使合成方案更安全。本方法的一个特别有吸引力的特征是能够在不存在HN3(bp＝37℃)可能在其中积聚和/或冷凝的顶部空间的情况下操作。因此，本发明的连续方法降低了与叠氮化物化学相关的方法的安全风险。
特别地发现，关于起始材料、中间体和产物的动力学及溶解度，乙腈为用于本发明的反应的理想溶剂。
发现POCl3在动力学、溶解度和一般反应性能等方面为最佳氯化剂。
在双相液/液系统中使用替代叠氮化物源的尝试失败，选择可溶于有机溶剂的TMSN3用于本发明的反应。
图1示出适用于运行本发明的方法的示例性反应器设置。
在本说明书中，术语“烷基”在单独或组合时表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的具体实例为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。
术语“环烷基”在单独或组合时表示具有3至8个碳原子的环烷基环，特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基及环辛基。一种特定环烷基为环丙基。
术语“烷氧基”或“烷基氧”在单独或组合时表示其中术语“烷基”具有先前给定的含义的下式基团：烷基-O-，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”的具体实例为甲氧基和乙氧基。
术语“亚烷基”在单独或组合时表示含有1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或含有3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、丁烯、2-乙基丁烯、戊烯、己烯，特别是戊烯。
术语“氧基”在单独或组合时表示-O-基团。
术语“卤素”或“卤基”在单独或组合时表示氟、氯、溴或碘，且具体为氟、氯或溴，更特别是氯。术语“卤基”与另一基团组合时表示该基团经至少一个卤素取代，具体是经一至五个卤素取代，具体是一至四个卤素，即一个、两个、三个或四个卤素。
术语“卤代烷基”在单独或组合时表示经至少一个卤素取代的烷基、具体是经一至五个卤素取代、具体是一至三个卤素。具体的“卤代烷基”为氯丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基，特别是氯丙基。
术语“羟基”和“羟”在单独或组合时表示-OH基团。
术语“羰基”在单独或组合时表示-C(O)-基团。
术语“氨基”在单独或组合时表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“氨基羰基”在单独或组合时表示-C(O)-NH2基团。
术语“烯基”在单独或组合时表示具有至少一个双键的含有2至7个碳原子、特别是2至4个碳原子的单价直链或支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。
术语“炔基”在单独或组合时表示含有2至7个碳原子、特别是2至4个碳原子并包含一个、两个或三个三键的单价直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基、正丁炔基和异丁炔基。
术语“芳基”在单独或组合时表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环系统。芳基部分的实例包括苯基和萘基，特别是苯基。
术语“杂环基”在单独或组合时表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含独立地选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，而其余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例为8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基(quinuclidinyl)、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。
术语“杂芳基”在单独或组合时表示5至12个环原子的单价芳香族杂环单环或双环系统，其包含独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，而其余的环原子为碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、咔唑基和吖啶基。
根据本发明的方法可在一锅式程序中进行，其中将三种试剂(POCl3、TMSN3、式(II)的酰胺)于环境温度交叉混合。可将反应混合物导向管式反应器，其中将混合物加热特定的时间段，直至酰胺完全转化为所需的四唑。
为避免沸腾或脱气，流动系统可在压力下操作。压力可例如介于大约1bar与大约15bar之间。可将排出的料流冷却至环境温度并用碱水溶液在线猝灭以捕集剩余的叠氮化物。在一些优选的实施例中，如本文所述，将高压与高温结合使用。
较短的停留时间使得任意给定时间点的危险反应混合物的体积降至最低，从而与较大的间歇式罐反应器相比降低了爆炸风险。
因此，本发明特别涉及：
根据本发明的方法，其中式(II)化合物以介于大约0.5M与大约9M之间、特别大约6M的浓度注入流动化学反应器中；
根据本发明的方法，其中氯化剂以介于大约1M与无溶剂形式(neat)之间、特别是大约6M的浓度注入流动化学反应器中；
根据本发明的方法，其中TMSN3以介于大约1M与无溶剂之间、特别是无溶剂的浓度注入流动化学反应器中；
根据本发明的方法，其中在三组分反应开始时，存在介于大约0.9当量与大约2.0当量之间的TMSN3、特别是大约1.5当量的TMSN3；
根据本发明的方法，其中式(II)化合物、氯化剂和/或TMSN3作为乙腈溶液引入流动化学反应器中；
根据本发明的方法，其中反应在介于大约40℃与大约160℃之间、特别是介于大约60℃与大约150℃之间、特别是介于大约100℃与大约140℃之间的温度进行；
根据本发明的方法，其中在流动化学、三组分反应发生于其中的反应室中，反应物的停留时间为介于大约1分钟与大约60分钟之间、特别是介于大约5分钟与大约15或20分钟之间；
根据本发明的方法，其中发生流动化学、三组分反应的反应室无顶部空间；
根据本发明的方法，其中反应在反应室下游猝灭；
根据本发明的方法，其中在猝灭反应之前，将反应流冷却至介于大约0℃与大约30℃之间、特别是介于大约10℃与大约25℃之间的温度；
根据本发明的方法，其中反应用碱、特别是氢氧化钠来猝灭；
根据本发明的方法，其中通过NMR、HPLC、IR、MS、UPLC、LC-MS、GC、UV-可见光和/或荧光光谱法来持续监测反应完成；
根据本发明的方法，其中R1为烷基、环烷基或芳基烷基；
根据本发明的方法，其中R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、苯基或苄基；
根据本发明的方法，其中R1为烷基，特别是甲基；
根据本发明的方法，其中R2为-CH2-X；
根据本发明的方法，其中X为卤素、芳氧基、烷氧基羰基或卤代烷基；
根据本发明的方法，其中X为氯、溴、碘、苯氧基、乙氧基羰基或氯丙基；
根据本发明的方法，其中X为卤素，特别是氯、溴或碘，更特别是氯；
根据本发明的方法，其中氯化剂为POCl3、SOCl2、SO2Cl2或三聚氯化氰，特别是POCl3；
根据本发明的方法，其中式(I)化合物是选自5-(氯甲基)-1-甲基-四唑；5-(溴甲基)-1-甲基-四唑；5-(碘甲基)-1-甲基-四唑；1-甲基-5-(苯氧基甲基)四唑；2-(1-甲基四唑-5-基)乙酸乙酯；1-甲基-5-苯基-四唑；5-(4-氟苯基)-1-甲基-四唑；5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-四唑；5-(氯甲基)-1-丙基-四唑；5-(氯甲基)-1-异丙基-四唑；5-(氯甲基)-1-环丙基-四唑；1-叔丁基-5-(氯甲基)四唑；1-苄基-5-(氯甲基)四唑；5-(氯甲基)-1-苯基-四唑；6,7,8,9-四氢-5H-四唑并[1,5-a]氮杂；和5-(4-氯丁基)-1-环己基-四唑；或其盐。
根据本发明的方法，其中式(I)化合物为5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑；
根据本发明的方法，其中式(II)化合物为2-氯-N-甲基-乙酰胺；
根据本发明的方法，其中式(I)化合物为5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑，式(II)化合物为2-氯-N-甲基-乙酰胺，并且氯化剂为POCl3。
一种制造5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑的方法，该方法包括2-氯-N-甲基-乙酰胺与POCl3和叠氮基三甲基硅烷在乙腈中的流动化学、三组分反应；并且
根据本发明的方法，其进一步包括使5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑与三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯在碱存在下反应，以得到(S)-1-[5-叔丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。
本发明进一步包括制备式(IV)化合物，
其中R3为卤素、芳氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，特别是羟基、甲磺酰基和甲苯磺酰基，更特别是羟基，其中芳氧基任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
包括使式(I)化合物，
其中
R1为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烯基、炔基、杂环基或杂芳基，其全部任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
R2为-CH2-X或芳基，其任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者R1和R2一起形成亚烷基；并且
X为卤素、芳氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中芳氧基任选地被经一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
与式(III)化合物反应，
其中R3如上文所述。
化合物(IV)可按照标准实验室方法(例如结晶、HPLC、管柱层析、蒸馏)进行纯化。
WO2013/068306中公开的化合物类别已显示出作为CB2受体促效剂的活性。过去十年来，CB2受体激动剂所引起的关注一直在稳步上升(目前每年专利申请数为30-40件)，因为若干早期化合物已被证明在许多人类疾病的临床前模型中具有有益效果，该等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、动脉粥样硬化(Mach,F.等人JNeuroendocrinol 2008,20Suppl 1,53-7)、骨量调节(Bab,I.等人Br JPharmacol2008,153(2),182-8)、神经炎症(Cabral,G.A.等人J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、缺血/再灌注损伤(Pacher,P.等人Br JPharmacol 2008,153(2),252-62)、系统性纤维化(Akhmetshina,A.等人Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纤维化(Julien,B.等人Gastroenterology2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
现在将藉由以下无限制性特征的实例来说明本发明。
实例
实例1
反应按照图1所示的反应器设置完成。
制备2-氯-N-甲基乙酰胺(6.0M，在乙腈中)、POCl3(10.59M，无溶剂)和TMS-叠氮化物(7.35M，无溶剂)的进料溶液，并控制各自流速以使反应器中包含1.00当量的2-氯-N-甲基乙酰胺、1.03当量的POCl3和1.5当量的TMS-叠氮化物。该设置的启动以连续方式发生，其中用单独的试剂流冲洗泵和传输线。将反应器内容物调节至约IT＝112.5℃且系统压力为约8-12bar，停留时间为约12.5分钟。然后将排出的反应物料冷却至室温，并在混合器中用6M NaOH水溶液和乙酸异丙酯(iPrOAc)或碳酸二乙酯猝灭，并用回馈环路使pH始终保持为9-10。使用混合器沉降器单元分批或连续分离各相，并在第二混合器/沉降器单元中用iPrOAc萃取水相。以分批模式收集合并的有机相以进一步分批分离。蒸馏有机层、添加反溶剂、洗涤滤饼并将其干燥，得到米色固体状产物，其产率为约70-80％。
优选地，所用的所有硬件部件皆由塑料(非限制性实例为PEEK、PTFE和PFA)、玻璃或玻璃衬材料制成，以确保材料兼容性和程序安全。
实例2
按照实例1中所述的程序，进行了以下反应。
PA230527

Claims (22)

1.一种用于制备式(I)化合物的方法，
其中
R1为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷基氧基、烯基、炔基、杂环基或杂芳基，其全部任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
R2为-CH2-X或芳基，其任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者R1和R2一起形成亚烷基；并且
X为卤素、芳氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，其中芳氧基任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
所述方法包括式：(II)化合物
其中R1和R2如上文所定义；
与叠氮基三甲基硅烷(TMSN3)和氯化剂在乙腈中的流动化学三组分反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物以介于大约0.5M与大约9M之间、特别是在大约6M的浓度注入流动化学反应器中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述氯化剂以介于大约1M与无溶剂形式之间、特别是大约6M的浓度注入所述流动化学反应器中。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中TMSN3以介于大约1M与无溶剂形式之间、特别是无溶剂形式的浓度注入所述流动化学反应器中。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述三组分反应开始时，存在介于大约0.9当量与大约2.0当量之间的TMSN3、特别是大约1.5当量的TMSN3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将所述式(II)化合物、所述氯化剂和/或TMSN3作为乙腈溶液引入所述流动化学反应器中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应在介于大约40℃与大约160℃之间、特别是介于大约60℃与大约150℃之间、特别是介于大约100℃与大约140℃之间的温度进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述流动化学三组分反应发生于其中的反应室中，反应物的停留时间为介于大约1分钟与大约60分钟之间、特别是介于大约5分钟与大约15或20分钟之间。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在猝灭所述反应之前，将反应流冷却至介于大约0℃与大约30℃之间、特别是介于大约10℃与大约25℃之间的温度。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中用碱、特别是氢氧化钠来猝灭所述反应。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中通过NMR、HPLC、IR、MS、UPLC、LC-MS、GC、UV-可见光和/或荧光光谱法来连续监测反应完成。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中R1为烷基、环烷基或芳基烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中R1为烷基、特别是甲基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中R2为-CH2-X。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中X为卤素、芳氧基、烷氧基羰基或卤代烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中X为卤素、特别是氯、溴或碘、更特别是氯。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述氯化剂为POCl3、SOCl2、SO2Cl2或氰尿酰氯、特别是POCl3。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑，所述式(II)化合物为2-氯-N-甲基-乙酰胺，并且所述氯化剂为POCl3。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其进一步包括：使5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑与三氟-乙酸(S)-1-(5-叔丁基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-吡咯烷-3-基-酯在碱存在下反应而得到(S)-1-[5-叔丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其进一步包括制备式(IV)化合物，
其中R3为卤素、芳氧基、烷氧基羰基、卤代烷基、羟基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基，特别是羟基、甲磺酰基和甲苯磺酰基，更特别是羟基，其中芳氧基任选地被一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、卤代环烷基、羟基环烷基、烷氧基和氰基的取代基取代；
所述方法包括：使式(I)化合物，
其中R1和R2如权利要求1或权利要求12至16的任一项中所定义，
与式(III)化合物反应，
其中R3如上文所述。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中R3为羟基。
22.如前所述的本发明。
***
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