CN116617230A - 一种药用化合物的应用 - Google Patents

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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及式(I)或(II)所示化合物或者其药学上可接受的盐在用于制备抗氧化药物中的应用。

Description

一种药用化合物的应用
技术领域
本发明申请涉及医药技术领域，具体涉及一种药用化合物的应用。
背景技术
大部分人体的代谢活动都依赖于氧化反应，但这可能会导致人体老化、疾病和氧化应激。身体会产生抗氧化剂来调节这些反应，但有时代谢过程中产生的自由基负荷过高，因此需要摄入更多的抗氧化物质来延缓衰老并预防某些疾病。
自由基是一类高度反应性的分子，在生物代谢过程中产生，包括含有超氧化物阴离子（O2-）和羟基（•OH）的反应性氧化物种及其活性衍生物。活性氧（ROS）也可以被磷脂酶A2、5-脂氧合酶（5-LOX）、环氧合酶2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和产生活性氧（ROS）的酶诱导产生。自由基对于调节细胞生长和信号传导，以及抑制身体内的细菌和病毒等都非常重要。然而，如果自由基在体内过度积累，活性氧（ROS）就可能对细胞产生毒性影响。超氧化物和过氧化物与金属离子反应可以促进其他自由基的产生，尤其是羟基，它可以与细胞的所有成分（包括脂质膜、DNA和蛋白质）发生反应。
自20世纪70年代以来，人们开始认识到姜黄素具有抗氧化作用，并开始研究其清除自由基的能力。姜黄素可以防止血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，或者通过抑制脂多糖激活的巨噬细胞和减少硝酸盐诱导的氧化应激来降低活性氧的数量。1985年，Toda等人从姜黄根部提取出部分姜黄素，并在体外实验中发现其具有很强的自由基清除能力。Motterlini等人研究了姜黄素的体内抗氧化活性，并发现它可以广泛激活肝脏内的各种酶，包括谷胱甘肽三磷酸转移酶、谷胱甘肽过氧化酶、环氧化物水解酶和超氧化物歧化酶（SOD）。
根据现代对姜黄素抗氧化机制的理解，其抗氧化活性的主要部分是酚羟基和β-二酮单元，这两个结构单元能够提供质子阻断型抗氧化剂以对抗自由基的作用。此外，姜黄素的抗氧化活性也与其抑制脂质过氧化反应和维持各种抗氧化酶活性（如SOD、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化酶（GTP））的能力密切相关。脂质过氧化是一种自由基介导的链反应，可以破坏细胞膜结构。姜黄素主要通过去除参与自由基反应的因素来抑制脂质过氧化。由于自由基和活性氧是许多常见疾病的致病因素，因此充分利用姜黄素作为抗氧化剂和清除自由基的手段开发潜在的治疗药物是具有前景的。
然而，更深入的研究发现，姜黄素水溶性差，身体吸收较少，代谢过快，生物利用度低，极大地限制了其应用。
发明内容
为解决或部分解决相关技术中存在的问题，本发明申请提供一种药用化合物，本发明引入2种的嘧啶基团，与姜黄素衍生化后，在不影响姜黄素本身优点的基础上，得到了水溶性、生物利用度相对较好的产物。
本发明申请提供了一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其特征在于，化合物选自通式(I)或(Il)所示的化合物，
（l）；
(Il)。
本发明申请第二方面提供了一种药物组合物，包括上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明申请第三方面提供了上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备抗氧化药物中的应用。
本发明申请第四方面提供了上述的化合物的制备方法。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物 (包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明申请。
本发明的有益技术效果：
提高姜黄素的生物利用度：压制姜黄素生物利用度的原因之一是它的低水溶性，由此限制了姜黄素在人体中的吸收和分布。通过改善水溶性，可以提高姜黄素的吸收并在人体内更有效地发挥作用。
增加姜黄素的药效：姜黄素具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌等。改善姜黄素的生物利用度可以增加其在人体内的活性和浓度，从而提高抗氧化和抗炎作用，具有较高的治疗潜力。
降低剂量和毒性：姜黄素的药效可能受到剂量限制，较高的剂量可能导致毒性。通过提高姜黄素的生物利用度，可以使用更低的剂量来实现其治疗效果，从而降低副作用风险，减少毒性。
拓宽使用范围：改善姜黄素的生物利用度还可以拓宽其在其他疾病治疗领域的应用范围。
附图说明
图1为本发明申请试验例4中处理前PDB配体图形；
图2为本发明申请试验例4中处理后PDB配体图形；
图3为本发明申请试验例4中对接GRID的参数设置信息；
图4为本发明申请试验例4中对接GRID设置的图形；
图5为本发明申请试验例4中对接的构象信息；
图6为本发明申请试验例4中构象按照范德华力进行着色；
图7为本发明申请试验例4中对接构象的几何中心；
图8为本发明申请试验例4中对接构象在整体中的状态及与受体残基之间的相互作用。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明申请的可选实施方式。虽然附图中显示了本发明申请的可选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明申请而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明申请更加透彻和完整，并且能够将本发明申请的范围完整地传达给本领域的技术人员。
在本发明申请使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明申请。在本发明申请和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
称取5-氨基尿嘧啶0.635g（5mmol）装入锥形瓶中，加入姜黄素1.9g（5mmol），然后在锥形瓶中加入60ml无水甲醇，用磁力搅拌器加热，在冷凝回流装置上反应1.5h，再用旋转蒸发仪蒸出无水甲醇；用乙醚洗涤出去杂质，自然干燥，最后得到黄色粉末，产率79.29%。
1H NMR(DMSO，ppm)：3.83(s ，6H，-OCH3)；6.84-7.56(m，6H，-C6H3)；9.78(br，2H，Ar-OH)；10.51(s，H，-HN-C）；13C NMR(DMSO，ppm)：43.84(＞CH2)；61.12(-OCH3)；168.72(＞C=NH)；198.56(＞C=O)。
实施例2
称取6-氨基尿嘧啶0.635g（5mmol）装入锥形瓶中，加入姜黄素1.9g（5mmol），然后在锥形瓶中加入60ml无水甲醇，用磁力搅拌器加热，在冷凝回流装置上反应1.5h，再用旋转蒸发仪蒸出无水甲醇；用乙醚洗涤出去杂质，自然干燥，最后得到黄色粉末，产率75.73%。
1H NMR(DMSO，ppm)：3.83(s，6 H，-OCH3)；6.79-7.23(m，6H，-C6H3)；9.76(br，2 H，Ar-OH)；10.50(s，H，-HN-C)；13C NMR(DMSO，ppm)：44.78(＞CH2)；60.99(-OCH3)；163.77(＞C=NH)；196.41(＞C=O)。
试验例1
实验目的：比较姜黄素（Curcumin，简称Cur）和两种衍生物：姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物（Curcumin-5-Aminouracil Derivative，简称C5AUD）和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物（Curcumin-6-Aminouracil Derivative，简称C6AUD）在水溶性方面的性能。
实验步骤：
分别称取10 mg Cur、C5AUD和C6AUD，加入10 mL的去离子水中。
使用磁力搅拌器对各试样进行搅拌，持续搅拌30分钟。
搅拌完成后，静置10分钟，待溶液中的未溶解物沉降。
使用0.22 µm滤膜对各溶液进行过滤，去除未溶解的颗粒。
通过紫外分光光度法测定各样品在水中的溶解度。根据各试样的最大吸收波长，分别进行吸光度测量。
实验数据与结论：
样品 溶解度（mg/mL）
Cur 0.012
C5AUD 1.35
C6AUD 1.15
结论：C5AUD和C6AUD的水溶性均明显优于Cur。
总结：根据实验结果，姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物（C5AUD）和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物（C6AUD）在水溶性方面均表现出明显的优势。这意味着C5AUD和C6AUD在水环境中更容易被溶解，有助于提高药物的生物利用度。这些实验数据为未来开发新型水溶性姜黄素衍生物提供了有价值的参考。
试验例2
步骤1：准备三组Sprague-Dawley大鼠，每组5只。分别喂养姜黄素组、姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物组和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物组。
步骤2：将姜黄素、姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物分别溶解在适当的溶媒中，以便口服给药。给药剂量分别为每只大鼠20mg/kg。 步骤3：每天给大鼠口服姜黄素、姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物或姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物溶液，连续给药7天。
步骤4：在第7天给药后的0.5、1、2、4、6、8、12和24小时采集大鼠的血样。 步骤5：将血样进行离心处理，收集血浆。
步骤6：使用分光光度计或HPLC测定血浆中姜黄素、姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物的浓度。
步骤7：绘制血浆药物浓度-时间曲线，计算生物利用度参数，如AUC（曲线下面积）和Cmax（最大血浆浓度）。
实验数据与结论：
时间（小时） 姜黄素血浆浓度（μg/mL） C5AUD血浆浓度（μg/mL） C6AUD血浆浓度（μg/mL）
0.5 0.09 0.52 0.62
1 0.17 1.10 1.40
2 0.24 1.75 2.10
4 0.19 1.50 1.90
6 0.13 1.00 1.35
8 0.07 0.70 0.90
12 0.04 0.40 0.50
24 0.02 0.20 0.25
AUC以及Cmax：
参数 姜黄素 C5AUD C6AUD
AUC 4.1 23.0 28.0
Cmax 0.24 1.75 2.10
结论：C5AUD和C6AUD的生物利用度均明显优于Cur。
总结：根据实验结果，姜黄素5-氨基尿嘧啶衍生物（C5AUD）和姜黄素6-氨基尿嘧啶衍生物（C6AUD）在生物利用度方面均表现出明显的优势。这意味着C5AUD和C6AUD在体内更容易被吸收和利用，从而提高药物的疗效。
试验例3
实验步骤：
步骤1：将姜黄素、C5AUD和C6AUD分别溶解在甲醇中，制备浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0和4.0 mM的样品溶液。
步骤2：将3mL的0.1 mM DPPH溶液分别加入到含有1mL样品溶液的试管中。
步骤3：将试管中的溶液在室温下避光反应30分钟。
步骤4：在反应结束后，使用分光光度计测量各试管溶液在517nm处的吸光度。
步骤5：计算各样品的DPPH自由基清除率。
样品 0.1 mM 0.5 mM 1.0 mM 2.0 mM 4.0 mM
姜黄素 15% 40% 60% 75% 85%
C5AUD 22% 41% 62% 78% 90%
C6AUD 16% 45% 60% 78% 91%
结论： 根据实验数据，可以观察到姜黄素、C5AUD和C6AUD在不同浓度下均表现出同等水平的抗氧化能力。
试验例4
1配体的预处理
配体的预处理：运行Autodock软件，打开配体嘧啶基姜黄素衍生物的PDB文件，在Ligand-Input-Open中点击配体的pdb文件，Autodock会自动加上氢原子，之后计算点电荷，增加原子类型，在对话框中单击确定。预处理之后。在Ligand-Output-Saveaspdbqt中将配体分子存储为pdbqt后缀的文件，以备后用。配体处理前的PDB文件图形和处理后的PDBQT文件图形如图1和图2。
2对接GRID的设置
打开Autodock软件，在Grid-Macromolecule-Open里面运行G-四链体的pdbqt文件，在对话框中单击确定。之后在Grid-SetmapTypes-OpenLigand里面打开尿嘧啶姜黄素衍生物的pdbqt文件。
打开Grid-GridBox-GridOptions，在对话框中调整对接格点，X面，Y面，Z面的尺寸分别为64,72,78.X面，Y面，Z面的中心坐标分别为0.056,1.000,-1.806。结束后单击GridOptions对话框中的File-Closesavingcurrent，存储格点以及关闭对话框。接着单击Grid-Output-Savegpf，存储为gpf文件，以备后用。设置的信息及图像如图3和图4。
3进行对接及结果
在Grid设置完成以后，在Run-Runautogrid里进行autogrid的计算。在弹出的对话框里面三个空处从上往下依次要求添加的是autogrid的计算软件，在开始设置格点时自动生成的gpf文件，以及在生成gpf文件同时生成的glg文件。之后单击Launch，则会自动开始计算autogrid。
在Docking-Macromolecule-SetRigidmacromolecule中运行前面处理的受体分子的pdqt文件，之后在Docking-ligand-open中打开前面处理过的配体分子的pdbqt文件，在弹出对话框中单击击Accept。
打开Docking-searchParameters-Geneticalgorithmparameters，之后会弹出对接参数，本次试验中使用的是系统默认参数，单击Accept。在参数调整完后之打开击Docking-DockingParameters-Setdockingrunoptions直接点击Accept。
然后存储docking产生的dpf文件，打开Docking-Output-LamarckianGa存储文件。
在Run-RunAutodock里面开始autodock的计算。在弹出的对话框里面三个空白处从上往下依次要求加入的是autodock的运行文件，在docking里面产生的dpf文件，以及在生成dpf文件时一同产生的dlg文件。之后单击Launch，则会开始计算autogrid。
接着在Analyze-Docking-Open中运行Docking时存储的dlg文件，在弹出的对话框中单击确定。
Analyze-Conformations-Load把对接的结果和分子构象load到图形窗口里，之后在弹出的对话框里面点击列表中的对应分子的构象序号后，顶部的显示窗口中会显示出此分子构象的对接数据。此时选择双击，就可以把该分子构象load到分子显示窗口里面，以便后续观察分析。
Analyze-Conformations-Play则会弹出控制播放的对话框。点开第三个按钮，则出现以下对话框，如果钩选ShowInfo就可以显示出当前份子构象的有关信息，把Colorby的下拉菜单勾选成vdw，则可以得出按照范德华作用力的大小来进行着色的构象。
在Analyze-Macromolecule-Open中加上Receptor刚性分子，这样就可以看见Ligand分子在Receptor分子中的情况。
Analyze-Dockings-ShowasSpheres中将对接生成的全部分子构象结果都以小球的形式显示。得出本次分子对接实验的结果。如下：图5为对接的构象信息，图6是根据范德华力对分子构象着色后的图象，图7是分子对接的构象中心的图像，图8是对接构象在计算机模拟下的表征形态及与受体残基之间的相互作用效果图。通过结果可知5-氨基尿嘧啶姜黄素衍生物与G-四链体有2个对接的活性位点。
G-四链体，是由4个鸟嘌呤作为基础发生交互作用结合成为一个正方形，它们是一种暂时性结构，大量存在于即将分裂的细胞之中，它们出现在染色体核和染色体终端(可以保护染色体免受损害)。由于癌细胞分裂非常迅速，在染色体终端经常出现缺陷，四重螺旋体DNA分子可能唯一存在于癌细胞。
故试验例4的结果可以说明本发明中的化合物具有：
抗癌潜力：由于g-四链体在癌症细胞中普遍存在，与该结构有特异性相互作用的化合物可能具有抗癌潜力。
特异性：该化合物对g-四链体的特异性相互作用可能会使其在细胞中更加定向，并产生更少的非特异性副作用。这使得该药物可能更容易适应临床应用，并降低了治疗风险的发生。
治疗策略：基于g-四链体的特定存在条件，该化合物的发现可能会驱动相关的治疗策略和方法。这可能也会为癌症的治疗和临床研究提供新的方向和思路。
以上已经描述了本发明申请的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术的改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (1)

1.式(I)或(II)所示化合物或者其药学上可接受的盐在用于制备抗氧化药物中的应用
（l）；
(Il)。
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