CN116615242A - 癌症治疗药 - Google Patents

癌症治疗药 Download PDF

Info

Publication number
CN116615242A
CN116615242A CN202280007861.5A CN202280007861A CN116615242A CN 116615242 A CN116615242 A CN 116615242A CN 202280007861 A CN202280007861 A CN 202280007861A CN 116615242 A CN116615242 A CN 116615242A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
cells
resistance
cabazitaxel
spirolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280007861.5A
Other languages
English (en)
Inventor
堀本胜久
北泽将史
木卜贵之
沟上敦
泉浩二
岛田贵史
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shouxie Co ltd
Original Assignee
Shouxie Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shouxie Co ltd filed Critical Shouxie Co ltd
Publication of CN116615242A publication Critical patent/CN116615242A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

一种细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，所述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂包含κ阿片受体激动剂。

Description

癌症治疗药
技术领域
本发明涉及细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂、以及用于治疗癌症的药物组合物。
背景技术
作为在癌症的化学疗法中使用的抗癌剂，有紫杉烷(Taxane)类抗癌剂。作为紫杉烷类抗癌剂，有紫杉醇(Paclitaxel)和多西他赛(Docetaxel)。如果对癌症患者给予紫杉醇和多西他赛，则患者的癌细胞会出现耐药性，患者会产生治疗抗性，治疗效果有降低的倾向。另外，作为紫杉烷类抗癌剂，有卡巴他赛(Cabazitaxel)。例如，卡巴他赛还对有包括多西他赛的治疗史的前列腺癌患者发挥治疗作用。但是，癌细胞对卡巴他赛也出现耐药性，患者会产生治疗抗性，治疗效果有降低的倾向(例如，参照专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第6735484号
发明内容
技术问题
谋求提高抗癌剂对不限于前列腺癌的所有癌症的治疗效果的方法。因此，本发明的目的之一在于提供一种提高抗癌剂的治疗效果的方法。
技术方案
根据本发明的一个方式，提供细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其包含κ阿片受体激动剂。
上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以包含κ阿片受体激动剂作为有效成分。
上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以包含用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林(Spiradoline)、纳呋拉啡(Nalfurafine)、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
可以对癌症患者给予上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂。患者可以是人，也可以是非人的动物。
另外，根据本发明的方式，提供κ阿片受体激动剂在制备细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂中的应用。
在上述应用中，细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以包含κ阿片受体激动剂作为有效成分。
在上述应用中，细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以包含用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述应用中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述应用中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述应用中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述应用中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述应用中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述应用中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述应用中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述应用中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述应用中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
在上述应用中，可以对癌症患者给予细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂。患者可以是人，也可以是非人的动物。
另外，根据本发明的方式，提供一种细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法，该方法包括对患者给予κ阿片受体激动剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，可以对患者给予作为有效成分的κ阿片受体激动剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，可以对患者给予用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
在上述细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗方法中，患者可以是癌症患者。患者可以是人，也可以是非人的动物。
另外，根据本发明的方式，提供包含κ阿片受体激动剂和微管抑制剂的用于治疗癌症的药物组合物。
上述用于治疗癌症的药物组合物可以包含κ阿片受体激动剂作为治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效成分。
上述用于治疗癌症的药物组合物可包含用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述用于治疗癌症的药物组合物中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
另外，根据本发明的方式，提供κ阿片受体激动剂和微管抑制剂在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
在上述应用中，用于治疗癌症的药物组合物可以包含κ阿片受体激动剂作为治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效成分。
在上述应用中，用于治疗癌症的药物组合物可包含用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述应用中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述应用中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述应用中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述应用中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述应用中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述应用中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述应用中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述应用中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述应用中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
另外，根据本发明的方式，提供癌症的治疗方法，所述癌症的治疗方法包括对患者给予κ阿片受体激动剂和微管抑制剂。
在上述癌症的治疗方法中，可以对患者给予κ阿片受体激动剂作为治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效成分。
在上述癌症的治疗方法中，可以对患者给予用于治疗细胞对微管抑制剂的耐药性的有效量的κ阿片受体激动剂。
在上述癌症的治疗方法中，κ阿片受体激动剂可以是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
在上述癌症的治疗方法中，κ阿片受体激动剂可以是螺朵林及其盐中的至少任一种。
在上述癌症的治疗方法中，盐可以是生理学上可接受的盐。
在上述癌症的治疗方法中，微管抑制剂可以是紫杉烷类抗癌剂。
在上述癌症的治疗方法中，紫杉烷类抗癌剂可以是选自由卡巴他赛、紫杉醇、多西他赛组成的组中的至少一种。
在上述癌症的治疗方法中，紫杉烷类抗癌剂可以是卡巴他赛。
在上述癌症的治疗方法中，癌症可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌组成的组中的至少一种。
在上述癌症的治疗方法中，癌症可以是泌尿器癌。泌尿器癌可以是选自由前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌、阴茎癌组成的组中的至少一种。
在上述癌症的治疗方法中，癌症可以是前列腺癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是子宫癌。
在上述癌症的治疗方法中，患者可以是人类，也可以是非人的动物。
发明效果
根据本发明，能够提供一种提高抗癌剂的治疗效果的方法。
附图说明
图1是示出在实施例1中使用的联用化合物的表。
图2是示出实施例1的卡巴他赛的浓度与对紫杉烷类抗癌剂不具有抗性的DU145细胞的存活率之间的关系的图表。
图3是示出实施例1的卡巴他赛的浓度与多西他赛抗性的DU145细胞的存活率之间的关系的图表。
图4是示出实施例1的卡巴他赛的浓度与卡巴他赛抗性的DU145细胞的存活率之间的关系的图表。
图5是示出实施例1的卡巴他赛的IC50的表。
图6是示出实施例2的卡巴他赛的浓度与多西他赛抗性的PC3细胞的存活率之间的关系的图表。
图7是示出实施例2的卡巴他赛的浓度与卡巴他赛抗性的PC3细胞的存活率之间的关系的图表。
图8是示出实施例2的卡巴他赛的IC50的表。
图9是示出实施例3的紫杉醇的浓度与多西他赛抗性的PC3细胞的存活率之间的关系的图表。
图10是示出实施例3的多西他赛的浓度与多西他赛抗性的PC3细胞的存活率之间的关系的图表。
图11是示出实施例4的与κ阿片受体激动剂联用时的卡巴他赛的IC50的表。
图12是示出实施例5的小鼠的肿瘤尺寸的经时变化的图表。
图13是示出实施例7的紫杉醇的浓度与紫杉醇抗性的MCF7-TxR细胞的存活率之间的关系的图表。
图14是示出实施例7的多西他赛的浓度与紫杉醇抗性的MCF7-TxR细胞的存活率之间的关系的图表。
图15是示出实施例7的紫杉醇的浓度与具有多药抗药性的MES-SA/Dx5细胞的存活率之间的关系的图表。
图16是示出实施例7的多西他赛的浓度与多药抗药性的MES-SA/Dx5细胞的存活率之间的关系的图表。
具体实施方式
本发明的实施方式的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂包含κ阿片受体激动剂。
微管抑制剂抑制细胞的微管的解聚、抑制细胞分裂。微管在细胞分裂中起重要作用。在细胞中，直到细胞分裂的中期为止，微管彼此聚合。如果进入细胞分裂的后期，则在细胞中微管发生解聚。微管抑制剂通过抑制细胞中的微管的解聚来抑制细胞分裂。
癌细胞反复进行细胞分裂而进行增殖。由于微管抑制剂抑制癌细胞的细胞分裂，所以也可以用作抗癌剂。微管抑制剂例如为紫杉烷类抗癌剂。紫杉烷类抗癌剂具有紫杉烷环。作为紫杉烷类抗癌剂的例子，可以列举卡巴他赛、紫杉醇以及多西他赛。以紫杉烷类抗癌剂作为对象的癌症例如为泌尿器癌。作为泌尿器癌的例子，包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肾盂及输尿管癌、睾丸癌以及阴茎癌。以紫杉烷类抗癌剂作为对象的癌症并不限于泌尿器癌，也可以是乳腺癌、子宫癌、胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌以及食道癌等。
如果向癌症患者给予微管抑制剂，则癌细胞针对微管抑制剂显示抗药性，出现治疗抗性，微管抑制剂的治疗效果有降低的倾向。对此，κ阿片受体激动剂治疗患者相对于微管抑制剂的治疗抗性。
作为κ阿片受体激动剂的例子，可以列举螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537以及GR-89696。κ阿片受体激动剂可以是螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537以及GR-89696的生理学上可接受的盐。
螺朵林(CAS编号：87151-85-7)的IUPAC名为2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-[(5R,7S,8S)-7-吡咯烷-1-基-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基]乙酰胺(2-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(5R,7S,8S)-7-pyrrolidin-1-yl-1-oxaspiro[4.5]decan-8-yl]acetamide)。螺朵林的化学式是C22H30Cl2N2O2。螺朵林的化学结构式如下：
[化学式1]
纳呋拉啡(CAS编号：152658-17-8)的IUPAC名为(E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(环丙基甲基)-4a,9-二羟基-1,2,4,5,6,7,7a,13-八氢-4,12-甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺((E)-N-[(4R,4aS,7R,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-yl]-3-(fur an-3-yl)-N-methylprop-2-enamide)。纳呋拉啡的化学式是C28H32N2O5。纳呋拉啡的化学结构式如下：
[化学式2]
ICI-199,441(CAS编号：115199-84-3)的IUPAC名为2-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺(2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]ace tamide)。ICI-199,441的化学式是C21H24Cl2N2O。ICI-199,441的化学结构式如下：
[化学式3]
LPK-26(CAS编号：492451-07-7)的IUPAC名为2-(3,4-二氯苯基)-N-[(2S)-1-(2,5-二氢吡咯-1-基)-3-甲基丁-2-基]-N-甲基乙酰胺(2-(3,4-dichlorophenyl)-N-[(2S)-1-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-3-methylbutan-2-yl]-N-methylacetamide)。LPK-26的化学式为C18H24Cl2N2O。LPK-26的化学结构式如下：
[化学式4]
BRL-52537(CAS号：130497-33-5)的IUPAC名为2-(3,4-二氯苯基)-1-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]乙酮(2-(3,4-dichlorophenyl)-1-[(2S)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]ethanon e)。BRL-52537的化学式是C18H24Cl2N2O。BRL-52537的化学结构式如下：
[化学式5]
GR-89696(CAS编号：126766-32-3)的IUPAC名为4-[2-(3,4-二氯苯基)乙酰基]-3-(吡咯烷-1-基甲基)哌嗪-1-甲酸甲酯(methyl4-[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperazine-1-carboxylat e)。GR-89696的化学式为C19H25Cl2N3O3。GR-89696的化学结构式如下：
[化学式6]
本发明的实施方式的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以制成药学上可接受的剂型。例如，细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂可以制成注射剂、溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂和喷雾剂。注射剂包括例如注射液、注射用灭菌粉末和注射用浓缩液。
另外，本发明的实施方式的用于治疗癌症的药物组合物包含κ阿片受体激动剂和微管抑制剂。κ阿片受体激动剂和微管抑制剂如上所述。可以对癌症患者同时给予κ阿片受体激动剂和微管抑制剂，也可以对癌症患者分开给予κ阿片受体激动剂和微管抑制剂。κ阿片受体激动剂和微管抑制剂可以在不同时间和不同日期给予癌症患者。κ阿片受体激动剂和微管抑制剂可以相同或不同次数地给予癌症患者。
本发明的实施方式的用于治疗癌症的药物组合物可以制成药学上可接受的剂型。例如，可将用于治疗癌症的药物组合物制成注射剂、溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂和喷雾剂。注射剂包括例如注射液、注射用灭菌粉末和注射用浓缩液。在本发明的实施方式的用于治疗癌症的药物组合物中，κ阿片受体激动剂和微管抑制剂可以分开制成，也可以一起制成。
如上所述，通过实施方式记载了本发明，但不应理解为构成该公开的一部分的记述和附图对本发明进行了限定。根据本公开，本领域技术人员应当知晓各种替代实施方式、实施例和运用技术。应当理解为本发明包括未记载于此的各种实施方式等。
(实施例1)
准备不具有雄激素受体的雄激素非依赖性人类前列腺癌细胞株DU145细胞(ATCC)、具有紫杉醇抗性和多西他赛抗性的DU145_TxR细胞、具有多西他赛抗性和卡巴他赛抗性的DU145_CxR细胞。参照Prostate、2007年、第67卷(第9号)、第955-967页的记载建立DU145_TxR细胞和DU145_CxR细胞。
将细胞以1×104个细胞/孔的细胞数接种到96孔板的孔中。培养基使用添加了10％ FBS的DMEM培养基。接种细胞24小时后，使用含有0nmol/L、1nmol/L、3nmol/L、10nmol/L、30nmol/L、100nmol/L中的任一浓度的卡巴他赛和图1中记载的联用化合物中的任一种的培养基来更换培养基。应予说明，联用化合物的浓度设定为在将联用化合物单独添加到细胞中的情况下细胞的存活率达到90％以上的浓度。
更换培养基48小时后，将测定活细胞数的比色定量分析用试剂(CellTiter96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit、Promega、G3581)直接加入培养液中，在反应1小时后，测定490nm的吸光度。将加入0nmol/L的卡巴他赛和加入0nmol/L的DMSO(二甲基亚砜)时的细胞的存活率设为100％，计算出各条件下的细胞存活率。将结果示于图2、图3和图4。
如图2所示，对于对紫杉烷类抗癌剂不具有抗性的DU145细胞来说，卡巴他赛的效果在使用任一联用化合物的情况下均未改变。对此，如图3和图4所示，对于具有紫杉醇和多西他赛抗性的DU145_TxR细胞、具有多西他赛和卡巴他赛抗性的DU145_CxR细胞来说，联用螺朵林(U-62066)的卡巴他赛的效果超过与其它联用化合物联用的卡巴他赛的效果。将根据图2、图3和图4的图表计算出的卡巴他赛的IC50示于图5。与DMSO相比，通过与螺朵林联用，卡巴他赛的IC50显著降低。
(实施例2)
准备了不具有雄激素受体的雄激素非依赖性人类前列腺癌细胞株的PC3细胞(ATCC)、具有紫杉醇和多西他赛抗性的PC3_TxR细胞、具有多西他赛和卡巴他赛抗性的PC3_CxR细胞。作为联用化合物，准备了DMSO、以及0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L中的任一浓度的螺朵林。除了使用这些细胞和联用化合物以外，在与实施例1相同的条件下对细胞给予卡巴他赛，求出各条件下的细胞存活率。将结果示于图6和图7。
如图6和图7所示，对于具有紫杉醇和多西他赛抗性的PC3_TxR细胞、具有多西他赛和卡巴他赛抗性的PC3_CxR细胞来说，卡巴他赛的效果依赖于螺朵林的浓度而增加。将根据图6和图7的图表计算出的卡巴他赛的IC50示于图8。与DMSO相比，通过与螺朵林联用，从而卡巴他赛的IC50显著降低。
(实施例3)
准备了具有紫杉醇和多西他赛抗性的PC3_TxR细胞。作为联用化合物，准备了DMSO、以及3μmol/L、10μmol/L中的任一浓度的螺朵林。除了使用这些细胞和联用化合物以外，在与实施例1相同的条件下对细胞给予紫杉醇或多西他赛，求出各条件下的细胞存活率。将结果示于图9和图10。
如图9和图10所示，对于具有紫杉醇和多西他赛抗性的PC3_TxR细胞来说，紫杉醇和多西他赛的效果依赖于螺朵林的浓度而增加。
(实施例4)
准备了具有卡巴他赛抗性的DU145_CxR细胞和具有卡巴他赛抗性的PC3_CxR细胞。作为联用化合物，准备了DMSO、以及10μmol/L的螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696。除了使用这些联用化合物以外，在与实施例1和实施例2相同的条件下对细胞给予卡巴他赛，根据各条件的细胞存活率求出卡巴他赛的IC50，将结果示于图11。
如图11所示，对于具有卡巴他赛抗性的DU145_CxR细胞和具有卡巴他赛抗性的PC3_CxR细胞来说，通过分别与螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696联用，从而卡巴他赛的效果提升。
(实施例5)
从CLEAJapan(东京，日本)购入40只5周龄的重症联合免疫缺陷症(SCID)的雄性小鼠。经过适应性饲养期后，将3×106个PC3_CxR细胞与50％基质胶(康宁，纽约州，美国)混合，并植入SCID小鼠的背侧皮下。在小鼠的肿瘤的长度变成足够测量的长度后，将除了肿瘤发育不充分的4只小鼠以外的36只小鼠以各组的平均肿瘤大小大致相等的方式分成6组。
将第1组作为对照组，将第2组作为仅给予5mg/kg卡巴他赛的组，将第3组作为仅给予2mg/kg螺朵林的组，将第4组作为联合给予5mg/kg卡巴他赛和2mg/kg螺朵林的组，将第5组作为仅给予5mg/kg螺朵林的组，第6组作为联合给予5mg/kg卡巴他赛和5mg/kg螺朵林的组。
对给予卡巴他赛的第2、4、6组，每周1次用20μL的DMSO溶解卡巴他赛并将其进行腹腔内给予。
对未给予卡巴他赛的第1、3、5组，以与对第2、4、6号组给予卡巴他赛的频率相同的频率，仅腹腔内给予20μL的DMSO。
对给予螺朵林的第3、4、5、6组，每周2次用20μL的蒸馏水溶解螺朵林并进行腹腔内给予。
如图12所示，随着时间的推移，使用游标卡尺测定肿瘤的大小，并使用体重计测定小鼠的体重。将肿瘤的长度设为A(cm)，将肿瘤的宽度设为I(cm)，使用下式计算出肿瘤尺寸V(cm3)。
V＝A×I×I×0.5
经过3周，基于体重对小鼠给药，然后，排除各组中肿瘤直径最小的小鼠，计算出各组中5只小鼠的肿瘤尺寸的平均值，并将结果示于图12。应予说明，该方案得到了金泽大学研究生院医学研究科的动物实验委员会的批准。
如图12所示，与仅给予螺朵林或卡巴他赛的小鼠的肿瘤尺寸相比，联合给予螺朵林和卡巴他赛的小鼠的肿瘤尺寸更小。另外，与联合给予2mg/kg螺朵林和2mg/kg卡巴他赛的小鼠的肿瘤尺寸相比，联合给予5mg/kg螺朵林和5mg/kg卡巴他赛的组的小鼠的肿瘤尺寸更小。
(实施例6)
使用乳腺癌细胞株的MCF-7细胞作为母株，开始建立紫杉醇耐药株。培养基使用含有10％ FCS的DMEM培养基。将紫杉醇以1nmol/L的浓度添加到培养基中，每2、3天更换一次培养基，直至细胞汇合。在细胞汇合时进行细胞传代，使紫杉醇的浓度增加至3nmol/L，继续进行细胞的培养。然后，同样地逐渐提高紫杉醇的浓度，每次传代时一边将一部分细胞冷冻保存，一边继续进行细胞的培养，最终建立即使在12nmol/L的紫杉醇中也能增殖的细胞株。应予说明，在使浓度上升而细胞不再增殖的情况下，使用冷冻保存的细胞，以使细胞能够可靠增殖的浓度的紫杉醇进行培养，并进行传代。将建立的细胞株称为MCF7-TxR细胞。
(实施例7)
准备了在实施例6中建立的MCF7-TxR细胞、具有包含紫杉醇耐药性和多西他赛耐药性的多药耐药子宫癌株MES-SA/Dx5细胞、作为MCF7-TxR细胞的母株的MCF-7细胞、作为MES-SA/Dx5细胞的母株的MES-SA细胞。关于MES-SA/Dx5细胞，参照Harker WG,SikicBI.Multidrug(pleiotropic)resistance in doxorubicin-selected variants of thehuman sarcoma cell line MES-SA.Cancer Res.(1985)45:4091-4096和Chen G,DuranGE,Steger KA,Lacayo NJ,Jaffrezou JP,Dumontet C,Sikic BI.Multidrug-resistanthuman sarcoma cells with a mutant P-glycoprotein,altered phenotype,andresistance to cyclosporins.J Biol Chem.(1997)272:5974-5982。
将细胞以4×103个细胞/孔的浓度接种到384孔板中。MCF-7细胞和MCF7-TxR细胞的培养基使用添加了10％FBS的DMEM培养基。MES-SA细胞和MCF7-TxR细胞使用添加了10％FBS的RPMI1640培养基。接种细胞4小时后，用含有0nmol/L、1nmol/L、3nmol/L、10nmol/L、30nmol/L、100nmol/L中的任一浓度的紫杉醇或多西他赛、DMSO或3μmol/L的螺朵林的培养基来更换培养基。
更换培养基48小时后，将测定活细胞数的比色定量分析用试剂(CellTiter96AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit、Promega、G3581)直接加入培养液中，在反应1小时后，测定490nm的吸光度。将加入0nmol/L的卡巴他赛和0nmol/L的DMSO的情况下的细胞的存活率设为100％，计算出各条件的细胞存活率。
如图13所示，在不具有耐药性的MCF-7细胞的培养基中加入紫杉醇的情况下，联用DMSO的情况下的紫杉醇的效果与联用螺朵林的情况下的紫杉醇的效果大致相同。在具有紫杉醇耐性的MCF7-TxR细胞的培养基中加入紫杉醇的情况下，与联用DMSO的情况相比，联用螺朵林的情况下的紫杉醇的效果更高。
如图14所示，在不具有耐药性的MCF-7细胞的培养基中加入多西他赛的情况下，联用DMSO的情况下的多西他赛的效果与联用螺朵林的情况下的多西他赛的效果大致相同。在具有紫杉醇耐性的MCF7-TxR细胞的培养基中加入多西他赛的情况下，与联用DMSO的情况相比，联用螺朵林的情况下的多西他赛的效果提高。该结果表明，即使改变微管抑制剂，细胞也维持耐药性，κ阿片受体激动剂使对多种微管抑制剂具有耐性的细胞的耐性降低。
如图15所示，在不具有耐药性的MES-SA细胞的培养基中加入紫杉醇的情况下，联用DMSO的情况下的紫杉醇的效果与联用螺朵林的情况下的紫杉醇的效果大致相同。在具有多药耐药性的MES-SA/Dx5细胞的培养基中加入紫杉醇的情况下，与联用DMSO的情况相比，联用螺朵林的情况下的紫杉醇的效果提高。
如图16所示，在不具有耐药性的MES-SA细胞的培养基中加入多西他赛的情况下，联用DMSO的情况下的多西他赛的效果与联用螺朵林的情况下的多西他赛的效果大致相同。在具有多药耐药性的MES-SA/Dx5细胞的培养基中加入多西他赛的情况下，与联用DMSO的情况相比，联用螺朵林的情况下的多西他赛的效果提高。

Claims (20)

1.一种细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，包含κ阿片受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述κ阿片受体激动剂是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述κ阿片受体激动剂是螺朵林及其盐中的至少任一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述微管抑制剂是紫杉烷类抗癌剂。
5.根据权利要求4所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述紫杉烷类抗癌剂是选自由卡巴他赛、紫杉醇、以及多西他赛组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求4或5所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述紫杉烷类抗癌剂是卡巴他赛。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述癌症是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、以及子宫癌组成的组中的至少一种。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述癌症是前列腺癌。
9.根据权利要求4至7中任一项所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述癌症是乳腺癌。
10.根据权利要求4至7中任一项所述的细胞对微管抑制剂的耐药性的治疗剂，其特征在于，所述癌症是子宫癌。
11.一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，包含κ阿片受体激动剂和微管抑制剂。
12.根据权利要求11所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述κ阿片受体激动剂是选自由螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696以及螺朵林、纳呋拉啡、ICI-199,441、LPK-26、BRL-52537、GR-89696的盐组成的组中的至少一种。
13.根据权利要求11或12所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述κ阿片受体激动剂是螺朵林及其盐中的至少任一种。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述微管抑制剂是紫杉烷类抗癌剂。
15.根据权利要求14所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述紫杉烷类抗癌剂是选自由卡巴他赛、紫杉醇以及多西他赛组成的组中的至少一种。
16.根据权利要求14或15所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述紫杉烷类抗癌剂是卡巴他赛。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述癌症是选自由前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌以及子宫癌组成的组中的至少一种。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述癌症是前列腺癌。
19.根据权利要求11至17中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述癌症是乳腺癌。
20.根据权利要求11至17中任一项所述的用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述癌症是子宫癌。
CN202280007861.5A 2021-03-04 2022-02-18 癌症治疗药 Pending CN116615242A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021034337 2021-03-04
JP2021-034337 2021-03-04
PCT/JP2022/006631 WO2022185952A1 (ja) 2021-03-04 2022-02-18 ガン治療薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116615242A true CN116615242A (zh) 2023-08-18

Family

ID=83154341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280007861.5A Pending CN116615242A (zh) 2021-03-04 2022-02-18 癌症治疗药

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240156781A1 (zh)
EP (1) EP4302779A1 (zh)
JP (1) JP2022135967A (zh)
CN (1) CN116615242A (zh)
WO (1) WO2022185952A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5949207A (ja) 1982-09-16 1984-03-21 Showa Denko Kk ポリオレフィン系共重合体クロルスルフォン化物の製造方法
DK2254579T3 (en) * 2008-02-18 2018-04-09 Esteve Labor Dr Use of Compounds Binding to the Sigmar Receptor Ligands for the Treatment of Neuropathic Pain Developed by Chemotherapy
US20200054594A1 (en) * 2017-04-14 2020-02-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20240156781A1 (en) 2024-05-16
WO2022185952A1 (ja) 2022-09-09
JP2022135967A (ja) 2022-09-15
EP4302779A1 (en) 2024-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10993945B2 (en) CDK8-CDK19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer
RU2423980C2 (ru) Комбинации, включающие эпотилоны и ингибиторы протеинтирозинкиназы и их фармацевтическое применение
JP2010539104A (ja) ヒストンデアセチラーゼｈｄａｃ１、ｈｄａｃ２および／またはｈｄａｃ３の選択的阻害剤ならびに微小管安定剤による癌の組合せ治療
US7312242B2 (en) Use of parthenolide derivatives as antileukemic and cytotoxic agents
AU2016202594B2 (en) Scheme for administering N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)­benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide
JP6101827B2 (ja) がん幹細胞の増殖抑制剤および細胞内活性酸素蓄積誘導剤
RU2668125C2 (ru) Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат
WO2015021929A1 (zh) 异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用
WO2020047487A1 (en) Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors and statins
CN116615242A (zh) 癌症治疗药
JP7493503B2 (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物
CN101940569A (zh) 含有索拉非尼和青蒿素及青蒿素类衍生物的药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用
RU2657604C2 (ru) Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана
TWI355935B (en) Combination of a taxane and a cyclin-dependent kin
CN111821303B (zh) 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用
US20220304985A1 (en) Combination therapy for proliferative conditions
RU2693463C2 (ru) Противоопухолевое средство, содержащее таксановое соединение и усилитель противоопухолевого эффекта
Banerjee et al. Preclinical and clinical perspective on fungal metabolites and their analogs as anticancer agents–from bench to bedside
US20240139188A1 (en) Arylamide Compounds For Treatment And Prevention Of Fungal Infections
JPH03163017A (ja) 抗癌活性増強剤
TWI581792B (zh) 非類固醇消炎止痛藥物之用途
JP2005232101A (ja) セレコキシブアミノアルキル誘導体
WO2014134800A1 (en) Treatment of cervical cancer and/or ovarian cancer using transcription factor modulator
WO2007047623A2 (en) Methods of inhibiting cell growth and methods of enhancing radiation responses

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication