JP6101827B2 - がん幹細胞の増殖抑制剤および細胞内活性酸素蓄積誘導剤 - Google Patents
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Description
(2)
ここで、前記がん幹細胞はCD44vを発現していることが好ましい。また、前記がん幹細胞は固形がんに含まれていることが好ましい。また、抗がん剤と併用して投与されてもよい。前記抗がん剤がスルファサラジンであってもよい。
(2)
ここで、前記がん幹細胞はCD44vを発現していることが好ましい。また、前記がん幹細胞は固形がんに含まれていることが好ましい。また、前記工程では、式(1)または(2)で表される化合物を抗がん剤と併用して投与してもよい。前記抗がん剤がスルファサラジンであってもよい。
本出願は、2014年1月29日付で出願した日本国特許出願2014−14857に基づく優先権を主張するものであり、当該基礎出願を引用することにより、本明細書に含めるものとする。
本発明にかかる薬剤は、がん幹細胞の増殖抑制剤及び細胞内活性酸素蓄積誘導剤であって、表1および表2に示される化合物の少なくともいずれか1種またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。すなわち単剤であってもよいし、合剤であってもよい。
本発明にかかる薬剤は、上記の各化合物を医薬品として用いるため、通常の方法により、錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤などに剤形化されてもよい。本発明にかかる薬剤は、当業者に知られた薬学的に許容できる添加剤、例えば賦形剤や担体を用いて製造される。
本発明にかかる薬剤は、効果を有する投与量の範囲内において、投与対象に対し、必要量を適した方法で投与すればよい。効果を有する投与量は、剤形の種類、投与方法、投与対象の年齢や体重、投与対象の病状等を考慮して、最終的には医師または獣医師の判断により適宜決定することができる。化合物の投与量は、0.3mg/kg以上であることが好ましく、0.5mg/kg以上であることがより好ましく、0.8mg/kg以上であることが最も好ましく、2mg/kg以下であることが好ましく、1.5mg/kg以下であることがより好ましく、1.3mg/kg以下であることが最も好ましい。投与方法は、特に限定されず、例えば、経口投与してもよいし、腹腔内や静脈内への注射や点滴により非経口投与してもよいし、注射等によりがん内に直接投与してもよい。
本実施例では、口腔扁平上皮がん細胞株HSC2、HSC3、HSC4およびOSC19の、CD44v発現量とGSH含有量および抗がん剤シスプラチンに対する感受性を調べた。
まず、HSC2、HSC3、HSC4およびOSC19について、CD44の発現抑制株を作成した。すなわち、日本バイオサービスから購入した下記配列を有するオリゴヌクレオチドでアニーリングして作製したCD44に対するsiRNAをLipofectamin RNAi MAX(Invitrogen社)を用いてHSC2、HSC3、HSC4およびOSC19に導入して72時間培養して、CD44の発現が抑制されたクローンを得た。
(Antisense) 5'-GAAGCAAUAUGUGUCAUACTT-3'
これらのクローンで、CD44の発現が抑制されていることを確認した。すなわち、細胞をRIPA Bufferを用いて溶解した溶解物を用いて、イムノブロットを行った。
図1が示すように、HSC2、HSC3、HSC4およびOSC19はいずれもCD44vを発現しているが、OSC19のCD44vの発現量が有意に多い。そして、いずれのがん細胞においても、CD44の発現を抑制することによりCD44vの発現量が低下することが確認できた。
本実験例では、表1に示した各化合物の細胞増殖阻害効果および細胞内活性酸素蓄積誘導効果を示す。
96ウエルプレートにOSC19を3000個/ウエル、HSC4を2000個/ウエルでそれぞれ播種し、培養を開始した。培養開始2日後、表1に示した各化合物を10μMで添加し、いずれの化合物も添加していないものをコントロールとして用意した。その48時間後、4%PFA−PBSにて細胞を固定し、Hoechst33342による核染色を行った。Hoechst33342の蛍光強度をプレートリーダーにて測定し、コントロールの細胞生存数を100%として、各化合物を添加した場合の細胞生存率を算出した。また、HSC4の細胞生存率とOSC19の細胞生存率の比を算出することで化合物のOSC19選択性の評価を行った。
図4において、各化合物を添加した培地で培養したOSC19およびHSC4の細胞生存率を示す。図5は、OSC19の細胞生存率に対するHSC4の細胞生存率の比を示したものである。このように、ここで調べた表1の化合物は全て、HSC4に対するより、OSC19に対して、細胞増殖抑制効果が高い。
本実験例では、US077(ピモジド)の細胞増殖阻害効果を示す。
US077(ピモジド)を添加した培地においてOSC19およびHSC4を培養した場合の、細胞生存率を調べた。陽性対照として、CD44v陽性の癌細胞に対して選択的に抑制効果を有することが確認されているスルファサラジン(Cancer Cell. 2011 Mar 8;19(3):387-400参照)を添加した培地においても、OSC19およびHSC4を培養し、細胞生存率を調べた。
比腫瘍体積=測定日の腫瘍体積/投与開始日の腫瘍体積
腫瘍体積の統計解析は、Two−way ANOVAにより行った。また、治療実験終了後に腫瘍を取り出し、その腫瘍重量を測定した。腫瘍重量の統計解析はt検定を行った。結果を図9および10に示す。
図7および図8はそれぞれ、OSC19およびHSC4のピモジド又はスルファサラジン投与量に対する細胞生存率を示す。図7が示すように、OSC19はHSC4と比べてピモジドに高い感受性を示す。また、図8が示すように、OSC19はHSC4と比べてスルファサラジンにも高い感受性を示したが、ピモジドは、スルファサラジンよりも低濃度で細胞増殖阻害効果を有する。
本実験例では、US077(ピモジド)の細胞内活性酸素蓄積誘導効果を示す。
24ウエルのガラス底プレートにOSC19とHSC4をそれぞれ1×105個/ウエルで播種し、翌日、ピモジドを0μM(添加せず)、1μM、3μM、10μM、または、スルファサラジンを300μMとなるように添加した。その後、24時間培養し、H2DCFDAによる細胞内活性酸素種の染色を行い、蛍光顕微鏡を用いて観察した。
図11は、ピモジドを1、3、10μMとなるように又はスルファサラジンを300μMとなるように投与した培地で培養したOSC19およびHSC4の蛍光顕微鏡写真を示す。図に示されるように、ピモジドは、スルファサラジンと同様にOSC19に選択的に細胞内活性酸素蓄積誘導効果を有するが、スルファサラジンと比べて非常に低濃度で、極めて高い細胞内活性酸素蓄積誘導効果を有する。
次に、セルチンドールの細胞増殖阻害効果の一例を示す。
OSC19細胞は3000個/ウエル、HSC4は2000個/ウエルで96ウエルプレート上に播種し、培養を開始した。培養2日目に、セルチンドールを0μM(添加せず)、0.19μM、0.56μM、1.67μM、5.00μM、15.00μM、又は、45.00μMとなるように添加した。その後72時間培養した後にCelltiter-Glo(登録商標)(Luminescent Cell Viability Assay: Promega社)を用いて生存細胞数を測定し、培養初日の細胞数に対する生存細胞数の比を細胞生存率として算出した。
図12は培地中に添加したセルチンドール濃度に対する細胞生存率を示す。図で示されるように、OSC19はHSC4に比べて非常に低濃度のセルチンドールの添加により細胞増殖が抑制された。
次に、セルチンドールの活性酸素蓄積誘導効果を調べた。
24ウエルのガラス底プレートにOSC19細胞を1×105個/ウエルで播種し、培養を開始した。培養2日目に、セルチンドールを0.1μM、1μM、10μMとなるように、または、スルファサラジンを300μMとなるように添加した。なお、コントロールとしてDMSOを添加した。その後24時間培養し、細胞に活性酸素種により酸化され蛍光を発する酸化還元蛍光指示薬である2',7'−ジクロロジハイドロフルオレッセインジアセテート(H2DCFDA)および細胞の核を染色するHoechst33342を添加した。Hoechst33342により染色された細胞の数に対するH2DCFDAにより染色された細胞の数の比を算出した。結果を図13に示す。
図13が示すとおり、セルチンドールを10μMとなるように添加した場合には、その30倍もの濃度のスルファサラジンを添加した場合よりも細胞内のROSレベルが高かった。
本実施例では、細胞増殖阻害効果について、ピモジドとスルファサラジンの併用効果を調べた。
口腔扁平上皮癌細胞株OSC19を3000個/ウエルにて96ウエルプレートに播種し、翌日にピモジドを0μM(添加せず、DMSOのみ)、1μM、2μM、3μM、および、スルファサラジンを0μM(添加せず、DMSOのみ)、10μM、50μM、100μM、150μM、200μMの組み合わせとなるように添加した。その後72時間培養し、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega社)を使用して細胞生存率を測定した。各濃度におけるピモジドとスルファサラジンの効果を図14のグラフに示した。
図14に示すように、ピモジドとスルファサラジンの併用では、それらの相乗効果が観察された。一例として、ピモジド2μMでの細胞の致死率が約40%、スルファサラジン150μMでの致死率が約30%であるのに、これらの併用では、細胞致死率は90%以上に達する。
Claims (9)
- 下記式(1)または(2)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、CD44vを発現しているがん幹細胞の増殖抑制剤。
- 前記がん幹細胞は固形がんに含まれている、請求項1に記載のがん幹細胞の増殖抑制剤。
- 抗がん剤と併用して投与される、請求項1または2に記載のがん幹細胞の増殖抑制剤。
- 前記抗がん剤がスルファサラジンである、請求項3に記載のがん幹細胞の増殖抑制剤。
- 下記式(1)または(2)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、CD44vを発現しているがん幹細胞内における活性酸素蓄積誘導剤。
- 前記がん幹細胞は固形がんに含まれている、請求項5に記載の活性酸素蓄積誘導剤。
- 抗がん剤と併用して投与される、請求項5または6に記載の活性酸素蓄積誘導剤。
- 前記抗がん剤がスルファサラジンである、請求項7に記載の活性酸素蓄積誘導剤。
- 下記式(1)または(2)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、CD44vを発現しているがん幹細胞を含むがんに対する抗がん剤。
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