CN116601278A - 用于确保细胞培养物的孵育的无菌环境的装置 - Google Patents

用于确保细胞培养物的孵育的无菌环境的装置 Download PDF

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Abstract

提出了一种用于为细胞培养物的培养提供无菌环境的装置，包括具有加热元件的加热室(100)、温度、湿度和CO2的传感器以及在内部提供气体连接件的气体供应。该装置还具有位于加热室(100)中的培养槽(110)。这具有用于每个传感器的可密封通道(130)，和还具有耦合到加热室(100)内的气体连接件的可密封气体入口和出口(130)。加热室(100)的传感器布置成装配到培养容器(110)的相应通道(130)中。该装置还具有布置在培养槽(110)中的储水器(120)。加热室(100)、培养容器(110)和储水器(120)的三个元件可以分别使用最佳方法进行消毒。由于传感器不是培养容器(110)的一部分，因此培养容器也可以被高温净化。灭菌的加热室(100)确保培养容器(110)中的细胞培养物不会被外界污染，也不会在实验室中造成污染。

Description

用于确保细胞培养物的孵育的无菌环境的装置
技术领域
本发明涉及用于确保细胞培养物的孵育的无菌环境的装置。这种装置主要用于孵育细胞培养物，主要用于医学和研究目的，其中与细胞培养物接触的所有元素的无菌性和避免这些细胞培养物的任何污染是最重要的。
基因剪刀(CRISP/CAS)的发明为基因材料的靶向修饰开辟了可能。在这种背景下，各个研究小组已经在开发基于遗传物质操纵的新细胞治疗方法。在人类医学治疗领域，这将涉及个性化医学，其中患者材料(即患者的活细胞)在基因操作前后在细胞培养物中孵育。为了严格避免这种患者材料的污染，需要在培养阶段安全地确保这些细胞培养物的无菌环境。
背景技术
细胞培养物在培养箱中培养，培养箱中应具有可选择的恒定温度(通常为37℃)、可调节的CO2浓度(例如5％)和较高的相对湿度。因此，在培养箱中为任何类型的细胞提供理想的生长条件，即为理想和不期望的培养物提供理想的培养条件。
培养箱中一个特别重要的部件是供水。基本上，培养箱中的水具有确保接近100％的相对高湿度的任务，使得细胞培养物的细胞所在的含水营养培养基不会蒸发或蒸发很少。为了防止储水器中细胞生物污染物的生长，通常向水中添加对原生动物有毒的物质。
上述问题产生了两个问题：第一，水会引起污染，然后在培养箱中繁殖，即使水本身添加了有毒物质。第二，相对较高的湿度和细胞生长的最佳温度的组合会刺激爆炸性生长中可能存在的任何污染，如果湿度在培养箱中冷凝，则会放大许多倍。
实际上，培养箱中理想的生长条件不仅会导致患者细胞的增殖，还会无意中引入外来细胞，即所谓的杂质或污染物。这可导致实际细胞培养物、患者材料的污染，导致患者材料无法用于治疗，并且在最坏的情况下，患者因污染而死亡。
为了减少外来细胞对培养箱的污染，必须定期对常规培养箱的内部进行消毒(去污染)。为此，培养箱的内部温度应达到接近200℃，持续数小时。通过这种方式，那里的细胞群体被强烈地消灭，但并没有完全消灭。例如，污染减少1000倍是很常见的。
另一种降低污染风险的方法是将样品放在单独的密封容器中。该容器通常安装有透气膜，以便在培养箱中与气氛进行气体和水分交换。膜本身通常设计为无菌过滤器，这在很大程度上减少了生物污染物进入容器内部。然而，这样的容器不能防止培养箱本身内的污染，特别是不能防止在这样的容器的外表面上的污染。特别地，污染物可以优先沉积在这种容器的无菌过滤器的外表面上，从而不能排除这种污染物携带到容器内部。
为了监测或调节培养箱中的温度或CO2浓度等参数，有必要在其内部放置传感器。然而，这些传感器中的许多对高温敏感，例如，通常的CO2传感器不能承受160℃以上的温度。因此，培养箱的去污需要付出努力，因为至少必须事先从培养箱中移除一些传感器。此外，尽管这些传感器本身无法净化，但它们仍必须重新安装在培养箱内部，这至少部分抵消了净化的效果。
对于细胞生物学和医学中的许多当前应用，特别是对于可能的未来应用，例如在遗传疾病(例如肿瘤、白血病或遗传性疾病)的治疗中，培养箱中的完全无菌环境是必不可少的。
从公开文献WO 2015/172882A1中，已知一种系统，该系统旨在通过相互自给自足的微型培养器来提高实验室的安全性，每个微型培养器仅设计用于一个样品载体，特别是防止样品的混淆和可能的污染。然而，该系统不能保证完全无菌。
公开文献WO 2011/130865 A2描述了一种基本上传统设计的培养箱，其中为了防止样品污染，打算在培养箱内通过机器进行尽可能多的处理步骤，而不需要人类参与。为此目的提供了诸如机器人手臂的特殊设备。然而，即使在这种情况下，也不能保证完全无菌。
发明概述
本发明的目的是提供一种设备，其允许在细胞培养物的培养中提高无菌性。
该目的通过独立权利要求的主题实现。在子权利要求中指示了独立权利要求的目的的有利的进一步实施例。所有权利要求的措辞在此通过引用成为本说明书的内容。
除非另有披露，单数的使用并不意味着排除复数，反之亦然。
为了实现这一目的，提出了一种用于确保细胞培养物培养的无菌环境的装置。该装置具有可密封和/或密封的加热室，该加热室具有至少一个加热元件。加热室具有用于温度和/或湿度和/或CO2的传感器以及用于外部气体供应的至少一个连接件。连接件连接到在加热室内部提供气体连接的管线。气体供应通常是CO2，但是可以为特殊的细胞培养物提供其他气体。该装置还具有位于加热室中的用于容纳细胞培养物的可密封和/或密封培养容器。培养容器没有自己的加热系统。培养容器具有用于每个所述传感器的可密封通道，该通道与培养容器中的气氛连通。培养容器还具有至少一个可密封的气体入口和/或出口，其可耦合到加热室内部的至少一个气体连接件。加热室的传感器被布置成当培养容器被插入加热室时被引入到加热室的各个可密封通道中。以这种方式，加热室的传感器可以提供关于培养容器中的条件的测量数据。该装置还具有布置在培养槽中的储水器。
使用该装置，可以显著改善细胞培养物培养期间的灭菌情况，因为加热室、培养容器和储水器的三个元件可以使用各自的最佳工艺彼此分开灭菌。由于传感器不位于培养容器中，因此如果需要，可以通过高温(例如200℃以上)对培养容器进行净化。灭菌的加热室确保培养容器中的细胞培养物不会受到外部污染或在实验室中造成污染。
可密封的气体入口和/或出口可耦合到设置在加热室内部的气体端口，从而能够维持培养容器中的最佳条件。这些条件可以通过安装在可密封扩散器中的传感器来控制。
通过用无菌过滤器覆盖加热室的每个所述传感器，可以防止培养容器中的细胞培养物被传感器污染。
同样，通过以下事实，可以避免气体供应的污染：用于气体供应的加热室的至少一个连接件、与之连接的管线或经由该管线连接并设置在加热室内部的气体连接件具有无菌过滤器。
为了将培养容器插入加热室中，如果加热室具有紧密关闭的盖或门是有利的，其中盖或门的开口具有大于培养容器的宽度的横截面。
通过确保培养容器上的每个可密封通道具有无菌过滤器，也可以防止传感器的污染。这种设计是特别优选的。它可以作为直接安装在加热室传感器上的无菌过滤器的替代品或作为其补充。
优选地，可以通过具有无菌过滤器的培养容器上的至少一个可密封气体入口和/或出口来防止气体供应的污染。这又可以用作直接在加热室的气体连接处的无菌过滤器的替代品或作为其补充。
为了确保培养容器在使用之前已经消毒，如果培养容器是一次性元件是有利的。这已经可以在无菌或洁净室条件下制造。
如果培养容器具有紧密关闭的盖或门，则有助于将样品载体与细胞培养物一起引入。
如果用半透膜覆盖储水器是特别有利的。该膜应不透水，但允许水蒸气通过。例如，由高密度聚乙烯(PE-HD)制成的非织造布已被证明非常适合此用途。以这种方式，当形成储水器时，水已经可以被添加。
如果在使用前用对水和水蒸气不可渗透的膜(例如用塑料膜)密封储水器的半渗透膜，则可以防止水从储水器过早蒸发，该膜被移除以供使用。
如果储水器含有无菌超纯水，则通过储水器对细胞培养物的可能污染变得特别不可能。
如果储水器是一次性元件，则可以特别好地确保储水器的无菌性。
如果存在能够基于来自加热室的传感器的数据影响培养槽中的条件的控制和/或调节系统，则可以特别优化地设置培养槽中培养条件。温度传感器的数据用于控制和/或调节加热室的加热元件，并且CO2传感器的数据用来控制和/或者调节至少一个气体供应。湿度传感器的数据用于输出警告消息，例如，如果湿度达到太低的值，警告消息可以提示用户更换储水器。
该问题通过用于容纳细胞培养物的密封和/或可密封培养容器进一步解决。培养容器具有用于传感器的至少一个可密封通道，该传感器与培养容器中的气氛连通。此外，培养容器具有至少一个可密封的气体入口和/或出口，其可耦合到气体端口。最后，用于储水器的位置位于培养容器内部。
这样的培养容器可以容易地净化，和/或甚至在无菌条件下制造。因此，对污染敏感的样品可以放置在这样的培养容器中，然后在整个培养过程中受到特别保护。然后可以将培养容器放置在加热室中，如前所述。可密封的气体入口和/或出口可耦合到设置在加热室内部的气体连接件，从而可以保持培养容器中的最佳条件。这些可通过安装在可密封通道中的传感器进行控制。
因此，该培养容器可用于如上所述的装置中。
进一步的细节和特征由以下结合附图对优选实施例的描述得到。各个特征可以单独地或彼此结合地实现。解决该问题的可能性不限于实施例。例如，范围规范总是包括所有(未提及)中间值和所有可能的子区间。
附图简述
图中示意性地示出了实施例的示例。各图中的相同附图标记表示相同或功能相同的元件或在功能上彼此对应的元件。详细信息：
图1是根据本发明的装置的总体示意图；
图2是根据本发明的装置的加热室的示意图；
图3是根据本发明的设备的培养容器的示意图；和
图4是根据本发明的装置的储水器的示意图。
发明详述
图1在总体视图中显示用于确保细胞培养物的孵育的无菌环境的装置，以便可以看到三个主要组件彼此之间的关系。加温室100是外部元件，并且在正常操作中包含培养容器110，该培养容器110可以根据待培养的培养物而具有不同的尺寸。优选培养容器可容纳样品载体(例如微孔板或培养皿)的设计。然而，更大的设计当然也是可能的。
在培养容器的内部设置有储水器120。在所选择的实施例中，连接件或连接元件130布置在培养容器的后面，其将培养容器110连接到加热室100。下面结合图2和图3对这些连接件或连接元件进行更详细的描述。
图2显示了加热室100。这形成了确保所需温度的外壳。为此，加热室包含加热元件210。所需的传感器，例如温度、相对湿度或CO2含量，也位于加热室100中。
在图2中，为了清楚起见，仅示出了CO2传感器220。该传感器附接到保持器230，该保持器230定位传感器，使得当插入培养容器时传感器处于正确位置。此外，提供了用于气体供应的至少一个连接件。该端口连接到导管，该导管在加热室内部提供气体端口240。优选地，提供两个这样的气体端口，其中一个提供例如CO2供应，并且另一个提供气体提取构件。
优选地，门250设置在传感器和气体连接件的对面，其被设计为气密的。可替代地，例如，可以提供可移除的盖等。盖或门250的开口应具有足够大的横截面，以允许培养容器110毫无困难地插入。
为了避免通过将加热室100带入实验室而污染实验室环境，有利的是，如果加热室被清洁并放置在可在带入实验室之前对其进行消毒的包装中。该包装至少部分由半渗透膜组成，该膜是透气的，但有足够的细孔，使得细菌无法通过。然后可以例如通过用环氧乙烷放气以已知的方式进行灭菌。
图3显示了培养容器110，它被插入到加热室中并可以从中取出。培养容器具有用于传感器的至少一个可密封通道310，该通道与培养容器中的气氛连通。该通道310优选在其内侧被无菌过滤器320覆盖，使得保护培养容器免受来自外部的污染。加热室传感器布置成当培养容器110插入到加热室中时插入到培养容器110的各个可密封通道中。结果，它们可以提供关于培养容器110内的条件的数据。培养容器还包括至少一个可密封的气体入口和/或出口330，其适于加热室内部的至少一个气体端口。这些气体入口和/或出口中的每一个优选地具有无菌过滤器340，从而保护培养容器110免受来自外部的污染，但也使得不会发生从培养容器到环境中的污染。例如，如果细胞培养物中存在感染性物质，这可能是必要的。优选地，在每种情况下提供气体入口和气体出口，这使得更容易在培养容器内部实现气体交换。
此外，培养容器110具有开口，例如，具有细胞培养物的样品载体可以通过该开口插入培养容器中或从培养容器中取出。该开口可以通过盖或门350关闭。盖或门350的关闭应使得培养容器110相对于环境气密密封。在培养容器内部，还设置有容纳储水器120。
为了实现确保用于培养细胞培养物的无菌环境的目标，培养容器110在使用之前被清洁和消毒。在这方面，有利的是培养容器110是一次性的。对污染特别重要的元件，即用于传感器的通道310、气体入口或出口330以及相关的无菌过滤器320、340是培养容器的一部分。因此，因此，它们包含在递送中，并进行消毒和处理。
提供用于对培养容器110进行消毒的特殊包装(例如用半透膜)也是有意义的。可使用各种方法进行灭菌，例如，γ射线照射或环氧乙烷放气，或热法。
对于在洁净室环境中使用培养容器110，如果培养容器的整个生产(包括无菌包装)本身在洁净室中进行也是有利的。然后，成品部件(即无菌包装中的培养容器110)仍然可以提供有洁净室兼容的外包装(例如塑料袋)。
在图4中，储水器120示意性地示出为根据本发明的装置的另一部件。实际上，这不一定是立方体。例如，圆柱形或气泡形设计也是可以想象的。储水器120优选在其表面的至少一部分上具有半透膜410，例如Tyvek膜等。半透膜允许气态水蒸气从储水器逸出到培养容器中的气氛中，但防止液态水从储水器泄漏。
在将储水器插入培养容器之前，半透膜优选地由膜420(例如水密和气密塑料膜)密封。图4中的箭头表示在插入储水器之前移除密封膜420。
特别有利的是，如果储水器120被设计成作为一次性储水器单独插入培养容器110中。在这种情况下，储水器120可以在制造期间已经充满水。优选使用无菌超纯水。
为了实现为培养提供无菌环境的目标，有利的是，如果在使用前对储水器120进行外部消毒。为此目的，储水器可以放置在用于消毒的包装中，例如放置在具有半透膜的包装中以及加热室100和培养容器110的其他部件中。可以使用不同的方法进行灭菌，例如γ射线照射或环氧乙烷放气。
为了在洁净室环境中使用储水器120，如果储水器的整个生产，包括水和无菌包装，在洁净室中进行，并且整个部件(即储水器120、水、水蒸气渗透膜410、密封件420和无菌包装)再次包装在洁净室合适的容器(例如塑料袋)中，也是有利的。
与现有技术相比，上述装置具有以下优点：
由于培养容器的气体入口适合于加热室，使得在加热室和培养容器之间没有气体交换，因此不可能从加热室的区域污染无菌过滤器。气体入口或出口仅允许气体从气体连接处流向培养槽。
类似地，培养容器的气体出口以防止培养容器和加热室之间的气体交换的方式适配于加热室。以这种方式，不可能从培养容器的区域污染加热室。
此外，根据本发明的装置提供的优点是，传感器位于培养容器外部，因此不会被培养容器中的样品污染，因为它们通过无菌过滤器与培养容器分离。
此外，使用无菌培养容器可防止样品污染。如果培养容器是无菌的一次性物品，这尤其正确。
超纯水的使用也排除了引入的水的污染，超纯水被引入到无菌一次性容器中的无菌培养容器中。甚至相对湿度太高，水在培养容器中凝结，则也不存在这种风险，因为所有部件在使用前都已消毒。
术语
孵育箱
孵育箱是一种用于生物学的设备，用于为各种发育和生长过程创造和保持受控的室外条件。它用于创造和维持湿度和温度条件严格控制的小气候。孵育箱配有计时器和温度控制器，在某些情况下，还配有调节新鲜空气供应的设置。将设定温度调节至待培养微生物的最佳温度。CO2孵育箱用于培养动物细胞。(根据de.wikipedia.org/wiki/Incubator_(Biology))
微孔板
微孔板(或微孔小板)是多样品载体。通常为矩形的微孔板通常由塑料制成，对于非常特殊的应用，也由玻璃制成。它们包含6(2×3)到1536(32×48)个孔，这些孔在行和列中彼此隔离。根据ANSI标准和生物分子筛选学会(SBS)的建议，精确尺寸(长×宽×高)为127.76×85.48×14.35mm。微孔板用于各种微生物操作。典型的应用是细胞培养或技术生物反应的筛选。由于孔的数量和使用的类型相同，微孔板适合于大量不同样品的平行培养和测试。由于尺寸标准化，几乎所有的操作都可以用合适的机器人实现自动化。(根据de.wikipedia.org/wiki/Microtiterplate)
样本载体
微生物样品或细胞培养物储存在容器中，这里称为样品载体。根据样品的类型，这些容器可以是各种各样的容器。然而，通常使用培养皿或微孔板，有时也使用锥形烧瓶或类似物。多个样品载体，例如微孔板，也被称为样品载体系统。
无菌过滤器
在无菌过滤中，微生物通过过滤从待灭菌材料中分离出来。孔径为0.1至0.22μm的膜通常用作过滤器。无菌过滤通常用于对热敏溶液进行消毒，例如含有血清的组织培养溶液。主要应用是水溶液、热敏营养液、维生素溶液、血清、病毒疫苗、血浆馏分和蛋白质溶液的无菌过滤。(根据https://de.wikipedia.org/wiki/Sterilisation#Sterilfiltration)
附图标记
100加热室
110培养容器
120储水器
130连接件或连接元件
210加热元件
220CO2传感器
230传感器保持器
240气体连接件
250加热室的门
310传感器的通道
320传感器的无菌过滤器
330气体入口或出口
340气体入口或出口的无菌过滤器
350培养容器的门
410半透膜
420膜

Claims (16)

1.一种用于为细胞培养物的培养提供无菌环境的装置，包括：
1.1可密封和/或密封的加热室(100)；
1.1.1其中所述加热室(100)包括至少一个加热元件(210)；
1.1.2其中所述加热室(100)包括用于温度和/或湿度和/或CO2的传感器(220)；
1.1.3其中所述加热室(100)具有至少一个用于外部气体供应的连接件，其中所述连接件连接到在所述加热室内部提供气体连接件(130；240)的管线；
1.2用于容纳细胞培养物的可密封和/或密封培养容器(110)；
1.2.1其中所述培养容器(110)位于所述加热室(100)中；
1.2.2其中所述培养容器(110)具有可密封通道(130；310)，所述可密封通道与用于每个所述传感器的培养容器中的气氛连通；
1.2.3其中所述培养容器(110)包括至少一个可密封的气体入口和/或出口(130；330)，所述至少一个密封的气体出口和/或入口可耦合到所述加热室内部的所述至少一个气体端口(130；240)；和
1.3储水器(120)；
1.3.1其中所述储水器(120)布置在所述培养容器(110)中。
2.根据前述权利要求所述的装置，其特征在于，所述加热室(100)的每个所述传感器由无菌过滤器覆盖。
3.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，用于气体供应的加热室的至少一个连接件(240)、连接到其上的管线或经由该管线连接并设置在加热室内部的气体连接件(130)包括无菌过滤器。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
4.1所述加热室(100)具有紧密关闭的盖或门(250)；
4.2所述盖或门(250)的开口具有大于所述培养容器(110)的宽度的横截面。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述培养容器(110)上的每个可密封通道(130；310)包括无菌过滤器(320)。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述培养容器(110)上的至少一个可密封气体入口和/或出口(130；330)包括无菌过滤器(340)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述培养容器(110)是一次性元件。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述培养容器(110)具有紧密关闭的盖或紧密关闭的门(350)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述储水器(120)被半透膜(410)覆盖。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述储水器(120)的半透膜(410)在使用之前用不透水和水蒸气的膜(420)密封，该膜被移除以供使用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述储水器(120)包含无菌超纯水。
12.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
所述储水器(120)是一次性元件。
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，
13.1提供控制和/或调节系统；
13.1.1其中所述控制和/或调节能够基于来自所述加热室(100)的传感器(220)的数据来影响所述培养容器(110)中的条件；
13.1.2其中所述温度传感器数据用于控制和/或调节所述加热室(100)的加热元件(210)；
13.1.3其中所述CO2传感器(220)的数据用于控制和/或调节所述至少一个气体供应；和
13.1.4其中所述湿度传感器的数据用于输出警告消息。
14.一种用于容纳细胞培养物的可密封和/或密封培养容器(110)，包括：
14.1用于传感器的至少一个可密封通道(130；310)；
14.1.1其中所述至少一个可密封通道(130；310)与所述培养容器(110)中的气氛连通；
14.2至少一个可密封气体入口和/或出口(330)，可耦合到气体端口(240)；和
14.3所述培养容器(110)内的储水器(120)的位置。
15.根据前一权利要求所述的培养容器(110)，其用于根据权利要求1至13中任一项所述的装置中。
16.根据权利要求14所述的培养容器(110)在根据权利要求1至13中任一项所述的装置中的用途。
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