CN116601170A - 抗p-钙粘蛋白抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开中提供了抗P‑钙粘蛋白抗体,编码抗P‑钙粘蛋白抗体的核酸分子,用于表达抗P‑钙粘蛋白抗体的表达载体和宿主细胞。本公开还提供了验证抗体功能的方法以及抗体的用途。
Description
交叉引用
本申请要求2020年12月10日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/135185的优先权,其全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请包含序列表,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请一般而言涉及抗体。更具体地,本申请涉及针对P-钙粘蛋白的完全人单克隆抗体、其制备方法以及抗体的用途。
背景技术
钙粘蛋白家族蛋白通过各自细胞表面处的两个钙粘蛋白分子之间以顺式和/或反式的同嗜性相互作用来介导细胞-细胞粘附,钙粘蛋白-连环蛋白复合物构成粘附型连接的主要构建单元。这些复合物也代表了指导细胞命运决定的一种主要调节机制,影响细胞生长、分化、细胞运动和存活(Cavallaro和Dejana,Adhesion molecule signalling:notalways a sticky business.Nat Rev Mol Cell Biol.2011Mar;12(3):189-97)。
钙粘蛋白可以通过募集信号传导蛋白到膜上间接地发出信号,信号传导蛋白包括β-连环蛋白、p120连环蛋白(p120)和连接斑珠蛋白(斑珠蛋白);此外,钙粘蛋白可以通过与生长因子受体(如VEGFR2、EGFR、FGFR、PDGFR和TGFβ)相互作用来形成信号传导单元,与细胞内信号传导伴侣如激酶(如SRC家族激酶、CSk)或磷酸酶(如DEP1、SHP2、VE-PTP)形成信号传导单元,或通过与衔接蛋白(如SHC家族成员)相互作用来形成信号传导单元。MMP(基质金属蛋白酶)或ADAM(解整联蛋白和金属蛋白酶的一个成员)家族蛋白酶介导的胞外域脱落后,细胞内蛋白酶如半胱天冬酶和γ-分泌酶切割钙粘蛋白细胞质尾部,然后其可转移到细胞核并调节转录(Cavallaro和Dejana,见上;Albergaria.A.等人,P-cadherin role innormal breast development and cancer.Int J Dev Biol.2011;55(7-9):811-22)。
P-钙粘蛋白(胎盘钙粘蛋白或钙粘蛋白-3,由人类CDH3基因编码)是一种118kDa的糖蛋白经典钙粘蛋白,具有26个氨基酸长的信号序列和803个氨基酸的前肽。成熟蛋白从第108位开始,有三个不同的结构域:对于在相邻细胞之间以拉链状结构一起作用的侧向二聚体的形成所必要的五个细胞外钙粘蛋白重复序列(548个氨基酸);单个跨膜区(23个氨基酸);高度保守的细胞质尾部(151个氨基酸),这是与连环蛋白相互作用的细胞内结构域,连环蛋白将钙粘蛋白连接于肌动蛋白细胞骨架。
P-钙粘蛋白在小鼠胎盘中表达,也在人类胎盘组织(较低水平)和几种人类胎儿结构中表达。在成人中,它只在某些组织如表皮基底层、乳腺、前列腺、间皮、卵巢、毛囊和角膜内皮中表达,通常与E-钙粘蛋白共同表达(Imai等人,Identification of a novel tumor-associated antigen,cadherin3/P-cadherin,as a possible target forimmunotherapy of pancreatic,gastric,and colorectal cancers.Clin.CancerRes.2008,14,6487–6495)。人类蛋白质参考数据库(HPRD:00227)所示的主要表达位点是子宫内膜、肾小球、毛囊、角质形成细胞、乳腺肌上皮、黑色素细胞、卵母细胞、精子、胎盘、前列腺、视网膜、血清和皮肤。
已显示P-钙粘蛋白在乳腺癌和其他肿瘤中过度表达,并且可能与预后不良相关。它在结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌和胰腺癌等多种肿瘤也显示高表达和高阳性率。在TCGA数据库中,P-钙粘蛋白在胆管(10.6倍)、结肠(134倍和104倍)、食道(34倍)、肺(6.56倍和11.8倍)、胃(8.02倍和11.6倍)和甲状腺(20.3倍)的肿瘤中显示高出5倍以上的表达。P-钙粘蛋白可能介导肿瘤促进作用,包括在不同组织环境中的细胞侵袭、细胞运动、干细胞活性和转移形成。P-钙粘蛋白基因在正常组织中的表达非常低,在卵巢和乳腺中仅表现出非常弱的表达(GTex数据库和文献)。辉瑞的人源化单克隆抗P-钙粘蛋白抗体PF-03732010在I期临床中显示出安全性但在患者中没有观察到明显的有益效果。
在本公开中,开发了可用于治疗多种癌症的针对P-钙粘蛋白的单克隆抗体。
发明概述
广义而言,本公开涉及提供具有改善功效的抗体的化合物、方法、组合物和制品。本公开提供的益处广泛地适用于抗体治疗和诊断领域,并且可以与能够与各种靶标反应的抗体联合使用。
本公开提供了针对P-钙粘蛋白的抗体,编码抗P-钙粘蛋白抗体的核酸分子,用于表达抗P-钙粘蛋白抗体的表达载体和宿主细胞,以及体外和体内验证抗体功能的方法。本公开的抗体提供了通过调节人免疫功能治疗多种癌症的非常有效的药剂。
在一些方面,本公开提供分离的抗体或其抗原结合部分,其靶向P-钙粘蛋白例如人P-钙粘蛋白、小鼠P-钙粘蛋白或食蟹猴P-钙粘蛋白。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)一个或多个选自下组的重链CDR(HCDR):
(i)HCDR1,其包含SEQ ID NO:2;(ii)HCDR2,其包含SEQ ID NO:4;和(iii)HCDR3,其包含SEQ ID NO:6、8、9、10或11;
(B)一个或多个选自下组的轻链CDR(LCDR):
(i)LCDR1,其包含SEQ ID NO:13;(ii)LCDR2,其包含SEQ ID NO:15;和(iii)LCDR3,其包含SEQ ID NO:17;或
(C)(A)的一个或多个HCDR和(B)的一个或多个LCDR。
在一些实施方案中,特异性结合P-钙粘蛋白的分离的抗体或其抗原结合部分包含:
包含SEQ ID NO:2或与SEQ ID NO:2相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的HCDR1;
包含SEQ ID NO:4或与SEQ ID NO:4相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的HCDR2;
包含SEQ ID NO:6或与SEQ ID NO:6相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的HCDR3;
包含SEQ ID NO:13或与SEQ ID NO:13相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的LCDR1;
包含SEQ ID NO:15或与SEQ ID NO:15相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的LCDR2;和
包含SEQ ID NO:17或与SEQ ID NO:17相差不超过2个氨基酸的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分具有与W3195-1.53.1-uIgG1L的CDR基本相同的CDR,只不过CDR经过PTM去除以避免翻译后修饰的风险。
在一些实施方案中,特异性结合P-钙粘蛋白的分离的抗体或其抗原结合部分包含:
包含SEQ ID NO:2的HCDR1;包含SEQ ID NO:4的HCDR2;包含SEQ ID NO:6或与SEQID NO:6相差不超过2个氨基酸(例如不超过1个氨基酸)的氨基酸取代、添加和/或缺失的氨基酸序列的HCDR3;
包含SEQ ID NO:13的LCDR1;包含SEQ ID NO:15的LCDR2;和包含SEQ ID NO:17的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:6所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:8所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:9所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:10所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:11所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
所述VH包含一个或多个选自下组的重链CDR(HCDR):(i)HCDR1,其包含SEQ ID NO:2;(ii)HCDR2,其包含SEQ ID NO:4;和(iii)HCDR3,其包含SEQ ID NO:6、8、9、10或11;和
所述VL包含一个或多个选自下组的轻链CDR(LCDR):(i)LCDR1,其包含SEQ ID NO:13;(ii)LCDR2,其包含SEQ ID NO:15;和(iii)LCDR3,其包含SEQ ID NO:17。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)重链可变区(VH):
(i)其包含如SEQ ID NO:21-25中任一项所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:21-25中任一项所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同而保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:21-25中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(例如2个或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和/或
(B)轻链可变区(VL):
(i)其包含如SEQ ID NO:26-28中任一项所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:26-28中任一项所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同而保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:26-28中任一项所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(例如2个或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中,在VH或VL区中的至少一个氨基酸的添加、缺失和/或取代不在任何CDR序列中,而是在框架区(FRW)序列中。
在一些实施方案中,如上所述的分离的抗体或其抗原结合部分进一步包括框架区序列例如VH或VL区的FRW1、FRW2、FRW3和/或FRW4中的一个或多个氨基酸取代。所述分离的抗体及其抗原结合部分可以具有与W3195-1.53.1-uIgG1L的框架区序列基本相同的框架区序列,只不过在框架区序列上经过PTM去除以避免翻译后修饰的潜在风险。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
所述VH包含选自下组的一个或多个重链FRW(HFRW):(i)HFRW1,其包含SEQ ID NO:1;(ii)HFRW2,其包含SEQ ID NO:3;(iii)HFRW3,其包含SEQ ID NO:5;和(iv)HFRW4,其包含SEQ ID NO:7;和
所述VL包含选自下组的一个或多个轻链FRW(LFRW):(i)LFRW1,其包含SEQ ID NO:12、19或20;(ii)LFRW2,其包含SEQ ID NO:14;(iii)LFRW3,其包含SEQ ID NO:16;和(iv)LFRW4,其包含SEQ ID NO:18。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:包含如SEQ ID NO:21、22、23、24或25所示的氨基酸序列的重链可变区和包含如SEQ ID NO:26、27或28所示的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如SEQ ID NO:26所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:21所示的重链可变区和如SEQ ID NO:28所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:22所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:23所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:24所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:如SEQ ID NO:25所示的重链可变区和如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区。
在一些实施方案中,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分还包含IgG恒定结构域,例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域,任选地是人IgG1恒定结构域。在一些进一步的实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含人IgG1 Fc变体,例如具有根据EU编号的L234A/L235A取代的IgG1 Fc。具体地,重链恒定结构域可包含如SEQ ID NO:29或SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列。
在一些实施方案中,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分具有一种或多种以下特性:
(a)以nM级(例如不超过1nM、不超过0.5nM、不超过0.3nM、不超过0.2nM或不超过0.1nM)的EC50结合细胞表面人P-钙粘蛋白或食蟹猴P-钙粘蛋白,如通过FACS测量的;
(b)以不超过0.1nM(例如不超过0.08nM、不超过0.05nM、不超过0.04nM或不超过0.03nM)的KD结合细胞表面人P-钙粘蛋白,如通过FACS亲和力测试测量的;
(c)对人E-钙粘蛋白或N-钙粘蛋白没有交叉反应性;
(d)具有与基准抗体相当的良好内化能力;
(e)具有比基准抗体显著更好的ADCC效应;
(f)以nM级的EC50抑制表达人P-钙粘蛋白的细胞的聚集;
(g)显示没有非特异性结合作用;和
(h)在血清中稳定至少14天。
在一些实施方案中,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体。优选地,所述抗体是完全人单克隆抗体。
在一些实施方案中,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链,其中:
(a)所述重链包含如SEQ ID NO:21、22、23、24或25所示的重链可变区和如SEQ IDNO:29或31所示的重链恒定区;和
(b)所述轻链包含如SEQ ID NO:26、27或28所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:30所示的轻链恒定区。
在一些实施方案中,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链,其中:
(a)所述重链包含如SEQ ID NO:24所示的重链可变区和如SEQ ID NO:31所示的重链恒定区;和
(b)所述轻链包含如SEQ ID NO:27所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:30所示的轻链恒定区。
在一些方面,本公开涉及分离的核酸分子,其包含编码如本文中公开的分离的抗体的重链可变区和/或轻链可变区的核酸序列。
在一些方面,本公开涉及包含编码如本文公开的抗体或其抗原结合部分的核酸分子的载体。
在一些方面,本公开涉及包含如本文公开的表达载体的宿主细胞。
在一些方面,本公开涉及药物组合物,其包含如本文公开的至少一种抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载剂。
在一些方面,本公开涉及制备抗P-钙粘蛋白抗体或其抗原结合部分的方法,该方法包括在如上所述的宿主细胞中表达抗体或其抗原结合部分,并从宿主细胞分离所述抗体或抗原结合部分。
在一些方面,本公开涉及在受试者中调节P-钙粘蛋白相关的免疫应答的方法,其包括向受试者施用如本文所公开的抗体或其抗原结合部分,从而调节受试者中P-钙粘蛋白相关的免疫应答。
在一些方面,本公开涉及用于在受试者中治疗或预防P-钙粘蛋白阳性癌症的方法,包括向受试者施用有效量的如本文公开的抗体或其抗原结合部分或药物组合物。在一些实施方案中,所述癌症是P-钙粘蛋白阳性的实体瘤。在一些实施方案中,所述癌症可选自胆管癌、食道癌、口腔癌、甲状腺癌、头和颈癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、恶性间皮瘤、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、肉瘤、骨肉瘤和骨癌。
在一些方面,本公开涉及如本文所公开的抗体或其抗原结合部分在制备用于诊断、治疗或预防P-钙粘蛋白阳性癌症的药物中的用途。
在一些方面,本公开涉及如本文所公开的抗体或其抗原结合部分用于诊断、治疗或预防P-钙粘蛋白阳性癌症。
在一些方面,本公开涉及试剂盒或装置以及相关方法,其采用如本文公开的抗体或其抗原结合部分或者如本文公开的药物组合物。
以上内容是一个概述,因此必要时包含细节的简化、概括和省略;因此,本领域技术人员将认识到,该概述仅是举例说明性的,并不意图以任何方式进行限制。本文所述的方法、组合物和/或装置和/或其他主题的其它方面、特征和优势将在本文所示的教导中变得明显。提供概述以简化地介绍一些选择的概念,这些概念将在下面的详细描述中进一步描述。本概述不旨在确定所要求保护的主题的关键特征或基本特征,也不旨在用作确定所要求保护的主题的范围的辅助手段。
附图简述
图1A显示了通过ELISA测量的免疫OMT大鼠中人P-钙粘蛋白(hPro1.ECD.his)的血清滴度数据。
图1B和1C分别显示了抗体的SDS-PAGE和大小排阻色谱(SEC-HPLC)结果。
图2显示了通过FACS亲和力分析测试的抗体对表达人P-钙粘蛋白的DU-145细胞的亲和力结果。
图3显示了分别对表达人P-钙粘蛋白的DU-145(图3A)、NCI-H1650(图3B)和HCT116(图3C)细胞进行抗体FACS结合测定的结果。
图4显示了抗体对瞬时表达食蟹猴P-钙粘蛋白的W319-CHOK1.cynoPro1.FL细胞的FACS结合测定结果。
图5显示了通过ELISA测量的抗体与人E-钙粘蛋白(图5A,WBP319-hPro2.ECD.His)和人N-钙粘蛋白(图5B,WBP319-hPro3.ECD.hFcHis)的结合结果。
图6显示了通过ELISA测量的抗体的结构域结合确定的结果。测试区域是人P-钙粘蛋白胞外结构域1(图6A,氨基酸108-236,W319-hPro1.D1.ECD.hFc)、结构域1-2(图6B,氨基酸108-348,W319-hPro1.D12.ECD.hFc(WT))、结构域1-3(图6C,氨基酸108-461,W319-hPro1.D123.ECD.hFc(WT))、结构域1-4(图6D,氨基酸108-550,W319-hPro1.D1234.ECD.hFc(WT))和W319-hPro1.ECD.hFc(WT)-P3(图6E)。W319-hPro1.ECD.hFc(WT)-P3是指纯化过程中人P-钙粘蛋白胞外蛋白流的一个组分。
图7显示了通过Fab-ZAP CTG测定法(图7A)和HCS测定法(图7B)测定的抗体的内化能力。
图8显示了使用报告基因测定法(RGA)测定的抗体对表达人P-钙粘蛋白的HCT-116细胞的ADCC效应。
图9A-9B显示了通过细胞聚集测定法测定的抗体干扰P-钙粘蛋白依赖性细胞聚集的能力。
图10显示了通过可比的FACS结合测定的W3195-1.53.1-p1-uIgG1L的血清稳定性结果。
图11显示了在HCT-116细胞上的FACS结合测试(图11A),DU-145细胞上的FACS结合测试(图11B),和通过Fab-ZAP对HCC-1954细胞的内化测试(图11C)中不同抗体的比较。
发明详述
虽然本发明可以以许多不同的形式来实施,但在此公开的是验证本发明原理的其具体的举例说明性实施方案。应该强调的是,本发明不限于所举例说明的具体实施方案。此外,本文使用的任何章节标题仅用于组织目的,并不被解释为限制所描述的主题。
除非在本文中另外定义,否则与本公开结合使用的科学和技术术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外,除非上下文另有要求,单数形式的术语应包括复数形式,复数形式的术语应包括单数形式。更具体地,如在本说明书和所附权利要求中所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式“一”、“一个/种”和“该”包括复数指示物。因此,例如,提及“一种蛋白质”包括多种蛋白质;提及“一个细胞”包括细胞的混合物等。在本申请中,除非另有说明,否则使用“或”意指“和/或”。此外,术语“包含”以及其他形式(诸如“包括”和“含有”)的使用不是限制性的。此外,说明书和所附权利要求中提供的范围包括端点和端点之间的所有点。
通常,与本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学和蛋白质以及核酸化学和杂交有关的术语以及其技术是本领域众所周知和常用的术语。除非另有说明,否则本公开的方法和技术通常根据本领域公知的常规方法进行,并如在本说明书全文中引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献中所述进行。参见例如Abbas等人,Cellular and Molecular Immunology,第6版,W.B.Saunders Company(2010);SambrookJ.&Russell D.Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2000);Ausubel等人,Short Protocols inMolecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocols in MolecularBiology,Wiley,John&Sons,Inc.(2002);Harlow和Lane Using Antibodies:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1998);和Coligan等人,Short Protocols in Protein Science,Wiley,John&Sons,Inc.(2003)。与本文描述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学有关的术语以及实验室程序和技术是本领域中众所周知和常用的。
定义
为了更好地理解本发明,相关术语的定义和解释提供如下。
如本文所用,术语“抗体”或“Ab”通常指包含通过共价二硫键和非共价相互作用保持在一起的两条重链(H)和两条轻链(L)多肽链的Y形四聚体蛋白。抗体的轻链可以分为κ和λ轻链。重链可分为μ、δ、γ、α和ε,它们分别将抗体的同种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中,可变区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区与恒定区连接,并且重链还包含约3个或更多个氨基酸的“D”区。每条重链包含重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)。重链恒定区由3个结构域(CH1、CH2和CH3)组成。每条轻链包含轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)。VH和VL区可以进一步分为由相对保守的区域(称为框架区(FR))间隔开的高变区(称为互补决定区(CDR))。每个VH和VL由以下顺序的3个CDR和4个FR组成:从N端到C端的FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。每个重链/轻链对的可变区(VH和VL)分别形成抗原结合位点。框架区和CDR的范围可以使用本领域已知的方法精确地识别,例如通过Kabat定义、Chothia定义、AbM定义、EU定义和/或contact定义,所有这些在本领域中都是公知的。参见例如Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,FifthEdition,U.S.Department of Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242,Chothia等人,(1989)Nature 342:877;Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.196:901-917,Al-lazikani等人(1997)J.Molec.Biol.273:927-948;Edelman等人,Proc Natl AcadSci U S A.1969May;63(1):78-85;和Almagro,J.Mol.Recognit.17:132-143(2004)。还参见hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/abs。根据不同定义的编号之间的对应性或比对可例如见于http://www.imgt.org/(亦参见Giudicelli V等人IMGT,the internationalImMunoGeneTics database.Nucleic Acids Res.(1997)25:206–11;Lefranc MP等人Unique database numbering system for immunogenetic analysis.Immunol Today(1997)18:509;和Lefranc MP等人,IMGT unique numbering for immunoglobulin and Tcell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains.Dev CompImmunol.(2003)27:55–77)。抗体可以具有不同的抗体同种型,例如IgG(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚型),IgA1,IgA2,IgD,IgE或IgM抗体。
术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”可以在本申请的上下文中互换使用,是指包含全长抗体的片段的多肽,其保留了与全长抗体特异性结合的抗原特异性结合的能力,和/或其与全长抗体竞争结合相同的抗原。一般而言,参见FundamentalImmunology,Ch.7(Paul,W.编,第二版,Raven Press,N.Y.(1989),其通过引用并入本文用于所有目的。抗体的抗原结合片段可通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学切割来产生。在一些条件下,抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、dAb和互补决定区(CDR)片段,单链抗体(例如scFv),嵌合抗体,双抗体和包含足以赋予多肽特异性抗原结合能力的至少一部分抗体的多肽。抗体的抗原结合片段可从给定抗体(例如,在本申请中提供的单克隆抗人P-钙粘蛋白抗体)通过本领域技术人员已知的常规技术(例如,重组DNA技术或酶促或化学切割方法)获得,并且可以以与完整抗体相同的方式筛选特异性。
如本文所用,“框架区”(或FRW)是指除CDR残基之外的那些可变结构域的残基。每个可变结构域通常具有被鉴定为FRW1、FRW2、FRW3和FRW4的四个FR。
关于抗体的“Fc”是指抗体的包含第一重链的第二和第三恒定区通过二硫键结合到第二重链的第二和第三恒定区的部分,任选地还包含部分或全部铰链区。抗体的Fc部分负责多种效应器功能,如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC),但在抗原结合中通常不起作用。
如本文所用,术语“单克隆抗体”或“mAb”是指单分子组成的抗体分子制备物。单克隆抗体显示对特定抗原的结合特异性和亲和力。
术语“人源化抗体”意图指其中来源于另一种哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。可以在人框架序列内进行另外的框架区修饰。
如本文所用,术语“重组抗体”是指通过重组手段制备、表达、产生或分离的抗体,例如从就另一物种的免疫球蛋白基因而言是转基因的动物分离的抗体,使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体,从重组组合抗体文库中分离的抗体,或通过涉及将免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。
如本文所用,关于抗体或抗原结合结构域的术语“完全人的”或“全人”意指具有以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列组成的抗体或抗原结合结构域,所述氨基酸序列对应于由人或人免疫细胞产生的抗体的氨基酸序列,或来源于非人来源如利用人抗体储库或其他人抗体编码序列的转基因非人动物。在某些实施方案中,完全人的抗体不包含来源于非人抗体的氨基酸残基(特别是抗原结合残基)。
如本文所使用的,术语“P-钙粘蛋白”是指胎盘钙粘蛋白(尽管其名称如此,但P-钙粘蛋白在人类胎盘中几乎不表达;其名称源于最初观察到该分子在整个妊娠期间在小鼠胎盘中高度表达),它是调节细胞-细胞粘附的跨膜糖蛋白的经典钙粘蛋白家族的成员。人类P-钙粘蛋白的序列(由CDH3基因编码)可以从Uniprot数据库以ID P22223获得,包括一个经典序列和几种同等型。术语“P-钙粘蛋白”旨在包括重组的人、小鼠、食蟹猴P-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白的重组嵌合形式,其可以通过标准重组表达方法制备或商业购买。典型的P-钙粘蛋白序列包含829个氨基酸,其中成熟蛋白起始于氨基酸108,具有三种不同的结构域:五个细胞外钙粘蛋白重复序列(548个氨基酸)、单个跨膜区(23个氨基酸)和高度保守的细胞质尾部(151个氨基酸)。
如本文所使用的,术语“E-钙粘蛋白”和“N-钙粘蛋白”分别指上皮钙粘蛋白和神经钙粘蛋白,它们也是经典钙粘蛋白家族的成员。钙粘蛋白分为I型和II型两个亚群。I型钙粘蛋白包括E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白,P-钙粘蛋白和视网膜钙粘蛋白(R-钙粘蛋白),而肾钙粘蛋白(K-钙粘蛋白)及成骨细胞钙粘蛋白(OB-钙粘蛋白)为II型钙粘蛋白。E-钙粘蛋白由人CDH1基因编码,与CDH3基因具有66%的同源性。N-钙粘蛋白由人CDH2基因编码。E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白是表征最多的粘附蛋白亚群。
如本文所用,术语“抗P-钙粘蛋白抗体”或“P-钙粘蛋白抗体”或“针对P-钙粘蛋白的抗体”是指能够结合P-钙粘蛋白例如结合人P-钙粘蛋白的ECD区的抗体。
如本文所用,术语“Ka”旨在表示特定抗体-抗原相互作用的结合速率,而本文所用的术语“Kd”旨在表示特定抗体-抗原相互作用的解离速率。抗体的Kd值可以使用本领域确立的方法来确定。如本文所用,术语“KD”旨在表示特定抗体-抗原相互作用的解离常数,其从Kd与Ka的比率(即,Kd/Ka)获得并且可表示为摩尔浓度(M)。确定抗体KD的优选方法是通过使用表面等离子体共振,优选使用生物传感器系统如系统。
如本文所用,关于IgG抗体的术语“高亲和力”是指针对靶抗原(例如P-钙粘蛋白)具有1×10-10M或更低,更优选5×10-11M或更低,甚至更优选4×10-11M或更低的KD的抗体,如通过FACS亲和力测试测量的。
如本文所用的术语“EC50”,也被称为“半数最大有效浓度”,是指在特定的暴露时间后诱导在基线和最大值之间的50%的应答的药物、抗体或毒剂的浓度。在本申请的上下文中,EC50可以以“nM”为单位表示。
如本文所用,术语“分离的”是指通过人工方式从天然状态获得的状态。如果某种“分离的”物质或组分天然存在,则可能是因为其天然环境发生变化,或者物质与天然环境分离,或者两者兼有。例如,某种未分离的多核苷酸或多肽天然存在于某个活动物体内,从这种天然状态以高纯度分离的相同的多核苷酸或多肽被称为分离的多核苷酸或多肽。术语“分离的”既不排除混合的人造或合成物质,也不排除不影响分离的物质的活性的其他不纯物质。
如本文所用,术语“分离的抗体”旨在指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如,特异性结合P-钙粘蛋白的分离的抗体基本上不含特异性结合除P-钙粘蛋白以外的抗原的抗体)。然而,特异性结合人P-钙粘蛋白的分离的抗体对其他抗原如来自其他物种的P-钙粘蛋白可能具有交叉反应性。此外,分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
如本文所用,术语“载体”是指可以在其中插入多核苷酸的核酸媒介物。当载体允许插入其中的多核苷酸编码的蛋白质的表达时,该载体称为表达载体。载体可以通过转化、转导或转染入宿主细胞而使携带的遗传材料元件在宿主细胞中表达。载体是本领域技术人员所熟知的,包括但不限于质粒,噬菌体,粘粒,人工染色体如酵母人工染色体(YAC),细菌人工染色体(BAC)或P1衍生人工染色体(PAC);噬菌体如λ噬菌体或M13噬菌体和动物病毒。可用作载体的动物病毒包括但不限于逆转录病毒(包括慢病毒),腺病毒,腺相关病毒,疱疹病毒(如单纯疱疹病毒),痘病毒,杆状病毒,乳头瘤病毒,乳多空病毒(如SV40)。载体可以包含用于控制表达的多个元件,包括但不限于启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件和报道基因。另外,载体可以包含复制起点。
如本文所用,术语“宿主细胞”是指可被工程化以产生感兴趣的蛋白质、蛋白质片段或肽的细胞系统。宿主细胞包括但不限于培养细胞,例如来源于啮齿动物(大鼠,小鼠,豚鼠或仓鼠)的哺乳动物培养细胞,如CHO,BHK,NSO,SP2/0,YB2/0;或人体组织或杂交瘤细胞,酵母细胞和昆虫细胞,以及包含在转基因动物或培养组织内的细胞。该术语不仅涵盖特定的受试细胞,还涵盖这种细胞的后代。由于突变或环境影响可能在后代中发生某些修饰,这样的后代可能与亲本细胞不同,但仍包括在术语“宿主细胞”的范围内。
如本文所用,术语“同一性”是指通过比对和比较序列确定的两个或更多个多肽分子或两个或更多个核酸分子的序列之间的关系。“百分比同一性”是指比较分子中氨基酸或核苷酸之间相同残基的百分比,并基于被比较的最小分子的大小计算。对于这些计算,比对中的空位(如果有的话)优选通过特定的数学模型或计算机程序(即“算法”)来寻址。可以用于计算比对的核酸或多肽的同一性的方法包括在Computational Molecular Biology,(Lesk,A.M.编),1988,New York:Oxford University Press;Biocomputing Informaticsand Genome Projects,(Smith,D.W.编),1993,New York:Academic Press;ComputerAnalysis of Sequence Data,第I部分,(Griffin,A.M.和Griffin,H.G.编),1994,NewJersey:Humana Press;von Heinje,G.,1987,Sequence Analysis in MolecularBiology,New York:Academic Press;Sequence Analysis Primer,(Gribskov,M.和Devereux,J.编),1991,New York:M.Stockton Press;和Carillo等人,1988,SIAMJ.Applied Math.48:1073中描述的那些。
如本文所用,术语“免疫原性”是指刺激生物体中特异性抗体或致敏淋巴细胞形成的能力。它不仅指抗原刺激特定免疫细胞活化、增殖和分化以最终产生免疫效应物质如抗体和致敏淋巴细胞的性质,还指在用抗原刺激生物体后抗体或致敏T淋巴细胞可以在生物体的免疫系统中形成的特异性免疫应答。免疫原性是抗原最重要的特性。抗原是否能够成功诱导宿主中免疫应答的产生依赖于三个因素:抗原的性质、宿主的反应性和免疫手段。
如本文所用,术语“转染”是指将核酸引入真核细胞特别是哺乳动物细胞的过程。用于转染的方案和技术包括但不限于脂质转染和化学和物理方法如电穿孔。许多转染技术在本领域是公知的并且在本文中公开。参见例如Graham等人,1973,Virology 52:456;Sambrook等人,2001,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,同上;Davis等人,1986,Basic Methods in Molecular Biology,Elsevier;Chu等人,1981,Gene 13:197。在本发明的一个具体实施方案中,将人P-钙粘蛋白基因转染入293F细胞。
如本文所用,术语“杂交瘤”和术语“杂交瘤细胞系”可以互换使用。当提及术语“杂交瘤”和术语“杂交瘤细胞系”时,它们也包括杂交瘤的亚克隆和后代细胞。
如本文所用,术语“SPR”或“表面等离子体共振”是指并且包括允许通过检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的改变来分析实时生物特异性相互作用的光学现象,例如使用BIAcore系统(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden和Piscataway,NJ)。关于详细描述,参见实施例和U.,等人(1993)Ann.Biol.Clin.51:19-26;/>U.,等人(1991)Biotechniques 11:620-627;Johnsson,B.,等人(1995)J.Mol.Recognit.8:125-131;和Johnnson,B.,等人(1991)Anal.Biochem.198:268-277。
如本文所用,术语“荧光激活细胞分选”或“FACS”是指专门类型的流式细胞术。它提供了根据每个细胞的特定光散射和荧光特征,将生物细胞的异质混合物以每次一个细胞分拣到两个或更多个容器中的方法(FlowMetric.“Sorting Out Fluorescence ActivatedCell Sorting”.2017-11-09)。用于进行FACS的仪器是本领域技术人员已知的并且可以对于公众是可商购获得的。这种仪器的实例包括Becton Dickinson(Foster City,CA)的FACSStar Plus、FACScan和FACSort仪器、来自Coulter Epics Division(Hialeah,FL)的EpicsC和来自Cytomation(Colorado Springs,Colorado)的MoFlo。
如本文所用,术语“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指细胞毒性形式,其中与某些细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)结合的分泌的Ig使这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞并随后用细胞毒素杀死靶细胞。抗体“武装”细胞毒性细胞,并且对于这种杀伤是绝对需要的。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)的464页的表3中。为了评估感兴趣分子的ADCC活性,可以进行体外ADCC测定,例如美国专利号5,500,362或5,821,337中所述的测定。可用于此类测定的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。可选或另外地,感兴趣分子的ADCC活性可以在体内评估,例如在如Clynes等人PNAS(USA)95:652-656(1998)公开的动物模型中评估。
术语“受试者”包括任何人或非人动物,优选人。
如本文所用,术语“癌症”是指引发医学病情的任何肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移介导的实体瘤和非实体瘤如白血病。
如本文在治疗病情的上下文中使用的,术语“治疗”、“医治”或“处理”一般涉及人或动物的治疗和疗法,其中实现了一些期望的治疗效果,例如抑制病情进展,包括进展速度下降、进展速度停滞、病情消退、病情改善和病情治愈。还包括了作为预防措施(即预防、防护)的治疗。对于癌症,“治疗”可能是指抑制或减缓肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移或其一些组合。对于肿瘤,“治疗”包括去除全部或部分肿瘤、抑制或减缓肿瘤生长和转移、预防或延迟肿瘤的发展或其一些组合。
如本文所用,术语“有效量”涉及活性化合物的量或包含活性化合物的材料、组合物或剂量形式的量,其在按照所需的治疗方案施用时有效用于产生与合理的益处/风险比相称的某些所需的治疗效果。例如,当与治疗P-钙粘蛋白相关疾病或病情联合使用时,“有效量”是指抗体或其抗原结合部分有效治疗所述疾病或病情的量或浓度。
如本文所用,关于哺乳动物中的某种疾病状况的术语“预防”、“防止”或“阻止”是指预防或延迟疾病的发作或预防其临床或亚临床症状的表现。
如本文所用,术语“药学上可接受”是指媒介物、稀释剂、赋形剂和/或其盐在化学和/或物理上与制剂中的其他成分相容,并且与接受者在生理学上相容。
如本文所用,术语“药学上可接受的载剂和/或赋形剂”是指在药理学和/或生理学上与受试者和活性剂相容的载剂和/或赋形剂,其在本领域中是熟知的(参见,例如GennaroAR编,Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版.Pennsylvania:Mack PublishingCompany,1995),并且包括但不限于pH调节剂、表面活性剂、佐剂和离子强度增强剂。例如,pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液;表面活性剂包括但不限于阳离子、阴离子或非离子表面活性剂,例如Tween-80;离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。
如本文所用,术语“佐剂”是指非特异性免疫增强剂,其在与抗原一起递送至生物体或被提前递送至有机体时可以增强生物体中的对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。存在多种佐剂,包括但不限于铝佐剂(例如氢氧化铝)、弗氏佐剂(例如弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂)、短小棒状杆菌、脂多糖、细胞因子等。弗氏佐剂是目前动物实验中最常用的佐剂。氢氧化铝佐剂更常用于临床试验。
抗P-钙粘蛋白抗体
在一些方面,本公开包括针对P-钙粘蛋白的分离的抗体或其抗原结合部分。
在本申请的上下文中,“抗体”可以包括多克隆抗体,单克隆抗体,嵌合抗体,人源化和灵长类动物化抗体,CDR移植抗体,人抗体,重组产生的抗体,胞内抗体,多特异性抗体,双特异性抗体,单价抗体,多价抗体,抗独特型抗体,合成抗体,包括其突变蛋白及变体;及其衍生物(包括Fc融合蛋白和其他修饰),以及任何其他免疫反应性分子,只要其表现出与P-钙粘蛋白的优先结合或缔合。此外,除非上下文另外规定,否则该术语还包括所有类别的抗体(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)和所有亚类(即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。在一个优选的实施方案中,抗体是单克隆抗体。在更优选的实施方案中,抗体是人源化或全人单克隆抗体。
单克隆抗体可以使用本领域已知的多种技术来制备,包括杂交瘤技术、重组技术、噬菌体展示技术、转基因动物(例如)或其一些组合。例如,可以使用杂交瘤和本领域公认的生物化学和遗传工程技术来生产单克隆抗体,如详细描述于An,Zhigiang(编)Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic,John Wiley andSons,第1版.2009;Shire等(编)Current Trends in Monoclonal Antibody Developmentand Manufacturing,Springer Science+Business Media LLC,第1版.2010;Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版.1988;Hammerling,等人,于:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981),每篇文献通过引用全部并入本文。在一些实施方案中,本文公开的抗体通过使用杂交瘤技术和遗传工程化的OmniRat(由Open Monoclonal Technology(OMT)公司开发)获得。应该理解,可以进一步改变选定的结合序列,例如以提高对靶标的亲和力、使靶标结合序列人源化、改善其在细胞培养物中的产生、降低其体内免疫原性、产生多特异性抗体等,并且包含改变的靶标结合序列的抗体也属于本公开的抗体。
在一个优选的实施方案中,通过使用杂交瘤来制备抗人P-钙粘蛋白单克隆抗体。杂交瘤的产生在本领域中是众所周知的。参见例如Harlow和Lane(1988)Antibodies,ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Publications,New York。
在本公开中,可进行一系列筛选过程来鉴定阳性杂交瘤细胞系。筛选过程的目的是发现候选的对人P-钙粘蛋白具有较高亲和力的结合者用于构建抗体。可以进一步优化抗体的序列(例如消除翻译后修饰位点(PTM)和/或Fc修饰)以获得具有高结合亲和力和适合的功能活性的抗体。
本公开的抗体以高亲和力结合人和食蟹猴P-钙粘蛋白。本发明的抗体与P-钙粘蛋白的结合可以使用本领域中确立的一种或多种技术,例如ELISA来评估。本发明抗体的结合特异性也可以通过例如流式细胞术监测抗体与表达P-钙粘蛋白的细胞的结合来确定。例如,抗体可以通过流式细胞术测定来测试,其中抗体与表达人P-钙粘蛋白的细胞系例如已经转染以在其细胞表面上表达P-钙粘蛋白的CHO K1细胞反应。另外或可选地,可以在BIAcore结合测定中测试抗体的结合,包括结合动力学(例如Kd值)。其他合适的结合分析包括ELISA分析,例如使用重组P-钙粘蛋白。例如,本公开的抗体以1x 10-9M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,以5x 10-10M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,以2x 10-10M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,以1x 10-10M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,以5x 10-11M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,以3x 10-11M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,或以2x 10-11M或更低的KD结合人P-钙粘蛋白,如通过FACS亲和力测试测定的。
包含CDR和框架区的抗P-钙粘蛋白抗体
在一些方面,如本文公开的分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)一个或多个选自下组的重链CDR(HCDR):
(i)HCDR1,其包含SEQ ID NO:2;
(ii)HCDR2,其包含SEQ ID NO:4;和
(iii)HCDR3,其包含SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:6的变体(例如SEQ ID NO:8、9、10、11);
(B)一个或多个选自下组的轻链CDR(LCDR):
(i)LCDR1,其包含SEQ ID NO:13;
(ii)LCDR2,其包含SEQ ID NO:15;和
(iii)LCDR3,其包含SEQ ID NO:17;或
C)(A)的一个或多个HCDR和(B)的一个或多个LCDR。
抗体序列中的可变区和CDR可以根据本领域已经开发的一般规则(如上所述,例如Kabat、Chothia和IMGT编号系统)或通过将序列与已知可变区的数据库比对来鉴定。在Kontermann和Dubel编,Antibody Engineering,Springer,New York,NY,2001和Dinarello等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley and Sons Inc.,Hoboken,NJ,2000中描述了鉴定这些区域的方法。抗体序列的示例性数据库描述于并可获自www.bioinf.org.uk/abs上的“Abysis”网站(由Department of Biochemistry&MolecularBiology University College London,London,England的A.C.Martin维护)和VBASE2网站www.vbase2.org,如Retter等人,Nucl.Acids Res.,33(Database issue):D671-D674(2005)中所述。例如,可以使用Abysis数据库分析序列,其整合了来自Kabat、IMGT和蛋白质数据库(PDB)的序列数据与来自PDB的结构数据,参见Dr.Andrew C.R.Martin所著的书中的Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.于:Antibody Engineering Lab Manual(Ed.:Duebel,S.和Kontermann,R.,Springer-Verlag,Heidelberg,ISBN-13:978-3540413547,也可在网站bioinforg.uk/abs上获得)。Abysis数据库网站还包括已经开发用于识别可以根据本文的教导使用的CDR的一般规则。具有相同VH和/或VL CDR的两个抗体意味着,当通过相同的方法(例如,本领域已知的Kabat方法、Chothia方法或IMGT编号)确定时,它们的CDR是相同的。本文所述的CDR通常根据Kabat和IMGT编号的联合方案得到。
已知CDR负责抗原结合,然而,已经发现并非所有的6个CDR都是必不可少的或不可改变的。换言之,可以替换或改变或修饰本文提供的一个或多个CDR,但仍基本上保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力。
此外,重链CDR3区位于抗原结合位点的中心,因此被认为与抗原接触最多,并为抗体与抗原的亲和力提供最多的自由能。还认为,重链CDR3是迄今在长度、氨基酸组成和构象方面通过多种多样化机制而导致的抗原结合位点中最多样化的CDR(TonegawaS.Nature.302:575-81)。重链CDR3中的多样性足以产生大多数抗体特异性(Xu JL,DavisMM.Immunity.13:37-45)以及所需的抗原结合亲和力(Schier R等,J Mol Biol.263:551-67)。
在一些实施方案中,包含在HCDR3中的SEQ ID NO:6的变体与SEQ ID NO:6的不同之处在于添加、缺失和/或取代不多于两个氨基酸,优选一个氨基酸,并且优选为取代。例如,SEQ ID NO:6的变体包含的氨基酸序列与SEQ ID NO:6的不同之处在于添加、缺失或取代不超过2个氨基酸。在一些实施方案中,SEQ ID NO:6的变体如SEQ ID NO:8、9、10和11中所示,但不限于这些变体。
在一些特定的实施方案中,如上所述的HCDR3可以包括SEQ ID NO:6中所示的序列或由其组成。在一些实施方案中,这样的抗体包括如本文公开的W3195-1.53.1-uIgG1L(即亲本抗体)、W3195-1.53.1-p1-uIgG1L(或称为W3195-p1抗体)和W3195-1.53.1-p3-uIgG1L(或称为W3195-p3抗体)。
在一些特定的实施方案中,如上所述的HCDR3可以包括SEQ ID NO:8中所示的序列或由其组成。在一些实施方案中,这样的抗体包括如本文公开的W3195-1.53.1-p4-uIgG1V320(或称为W3195-p4-V320抗体)。后缀“V320”表示IgG1 Fc区包含L234A/L235A取代。
在一些特定的实施方案中,如上所述的HCDR3可以包括SEQ ID NO:9中所示的序列或由其组成。在一些实施方案中,这样的抗体包括如本文公开的W3195-1.53.1-p5-uIgG1V320(或称为W3195-p5-V320抗体)。
在一些特定的实施方案中,如上所述的HCDR3可以包括SEQ ID NO:10中所示的序列或由其组成。在一些实施方案中,这样的抗体包括如本文公开的W3195-1.53.1-p6-uIgG1V320(或称为W3195-p6-V320抗体)。
在一些特定的实施方案中,如上所述的HCDR3可以包括SEQ ID NO:11中所示的序列或由其组成。在一些实施方案中,这样的抗体包括如本文公开的W3195-1.53.1-p7-uIgG1V320(或称为W3195-p7-V320抗体)。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1;如SEQ ID NO:4所示的HCDR2;和如SEQ ID NO:6或10所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1;如SEQ ID NO:15所示的LCDR2;和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
包含重链可变区和轻链可变区的抗P-钙粘蛋白抗体
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
VH包含一个或多个选自下组的重链CDR(HCDR):
(i)HCDR1,其包含SEQ ID NO:2;
(ii)HCDR2,其包含SEQ ID NO:4;和
(iii)HCDR3,其包含SEQ ID NO:6、8、9、10或11;和
VL包含一个或多个选自下组的轻链CDR(LCDR):
(i)LCDR1,其包含SEQ ID NO:13;
(ii)LCDR2,其包含SEQ ID NO:15;和
(iii)LCDR3,其包含SEQ ID NO:17。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)重链可变区(VH):
(i)其包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同且与VL区联合仍保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列相比,具有一个或多个(例如2个或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和/或
(B)轻链可变区(VL):
(i)包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列;
(ii)包含与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同且与VH区联合仍保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)包含与SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列相比,具有一个或多个氨基酸(例如2个或3个)的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列。
在一些实施方案中,所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)重链可变区(VH):
(i)其包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同且与VL区联合仍保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列相比,具有一个或多个(例如2个或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和/或
(B)轻链可变区(VL):
(i)包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列;
(ii)包含与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同且与VH区联合仍保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)包含与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列相比,具有一个或多个氨基酸(例如2个或3个)的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列。
在一些特定的实施方案中,分离的抗体或其抗原结合部分包含:重链可变区,其包含SEQ ID NO:21或24的氨基酸序列或由其组成;和轻链可变区,其包含SEQ ID NO:26或27的氨基酸序列或由其组成。
在其他实施方案中,重链可变区和/或轻链可变区的氨基酸序列可以与上述相应序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同。
两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以使用E.Meyers和W.Miller的算法(Comput.Appl.Biosci.,4:11-17(1988))确定,该算法已被并入ALIGN程序(版本2.0),使用PAM120权重残基表,空位长度罚分为12,空位罚分为4。另外,两个氨基酸序列之间的百分比同一性可以通过Needleman和Wunsch的算法(J.Mol.Biol.48:444-453(1970))确定,其已并入GCG软件包(可从http://www.gcg.com获得)中的GAP程序中,使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵,空位权重为16、14、12、10、8、6或4,长度权重为1、2、3、4、5或6。
另外地或可选地,本发明的蛋白质序列可以进一步用作“查询序列”来执行针对公共数据库的搜索以例如识别相关序列。这种搜索可以使用Altschul,等人(1990)J.MoI.Biol.215:403-10的XBLAST程序(版本2.0)来执行。可用XBLAST程序进行BLAST蛋白质搜索,得分=50,字长=3,以获得与本发明的抗体分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对,可使用空位BLAST,如Altschul等人,(1997)Nucleic Acids Res.25(17):3389-3402中所述的。当使用BLAST和空位BLAST程序时,可以使用各个程序(例如,XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见www.ncbi.nlm.nih.gov。
在一些实施方案中,VH或VL区中的至少一个氨基酸的添加、缺失和/或取代不是在任何CDR序列中,而是在框架(FRW)序列中。例如,如上所述的分离的抗体或其抗原结合部分可以包括框架序列例如VH或VL区的FRW1、FRW2、FRW3和/或FRW4中的一个或多个氨基酸取代,。
在某些实施方案中,如本文提供的分离的抗体或其抗原结合部分包含任何合适的框架区(FR)序列,只要抗原结合结构域能够特异性结合P-钙粘蛋白即可。
在一些实施方案中,分离的抗体或其抗原结合部分包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
VH包括一个或多个选自下组的重链FRW(HFRW):
(i)HFRW1,其包含SEQ ID NO:1或与SEQ ID NO:1相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;
(ii)HFRW2,其包含SEQ ID NO:3或与SEQ ID NO:3相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;
(iii)HFRW3,其包含SEQ ID NO:5或与SEQ ID NO:5相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和
(iv)HFRW4,其包含SEQ ID NO:7或与SEQ ID NO:7相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和
VL包括一个或多个选自下组的轻链FRW(LFRW):
(i)LFRW1,其包含SEQ ID NO:12、19或20或与SEQ ID NO:12、19或20相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;
(ii)LFRW2,其包含SEQ ID NO:14或与SEQ ID NO:14相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;
(iii)LFRW3,其包含SEQ ID NO:16或与SEQ ID NO:16相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和
(iv)LFRW4,其包含SEQ ID NO:18或与SEQ ID NO:18相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列。
在一些特定的实施方案中,分离的抗体或其抗原结合部分包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
VH包括一个或多个选自下组的重链FRW(HFRW):
(i)包含SEQ ID NO:1的HFRW1;
(ii)包含SEQ ID NO:3的HFRW2;
(iii)包含SEQ ID NO:5的HFRW3;和
(iv)包含SEQ ID NO:7的HFRW4;和
VL包括一个或多个选自下组的轻链FRW(LFRW):
(i)包含SEQ ID NO:12、19或20的LFRW1;
(ii)包含SEQ ID NO:14的LFRW2;
(iii)包含SEQ ID NO:16的LFRW3;和
(iv)包含SEQ ID NO:18的LFRW4。
如本文所用的“PTM位点”或“翻译后修饰位点”是指抗体序列中易于引起各种修饰从而影响抗体在体内的生物活性和治疗效果的氨基酸或基序。PTM涵盖多种类型,从链加成,如N-和O-连接的糖基化、糖化、半胱氨酰化和硫酸化;链修剪,例如C-末端赖氨酸剪切;氨基酸修饰,如环化(形成N-末端焦谷氨酸)、脱酰胺、氧化、异构化和氨基甲酰化;到铰链区链间二硫键的二硫键扰乱。PTM的典型位点是本领域已知的,例如用于异构化的DG、用于脱氨基的NG、用于糖基化的N*T/S(*代表除P或D以外的其他氨基酸)和用于氧化的M或C等。如本文所举例说明的,一旦在抗体序列中,特别是在关键区域如CDR3中发现PTM位点,进行PTM去除可避免PTM修饰的潜在风险。PTM的去除通常通过保守取代来实现。
如上文所述,分离的抗体或其抗原结合部分可以包含重链和/或轻链的可变区中的一个或多个氨基酸的修饰,优选所述修饰是保守取代。本领域理解的是,可以进行某些不消除抗原结合的保守序列修饰。参见例如Brummell等人(1993)Biochem 32:1180-8;deWildt等人(1997)Prot.Eng.10:835-41;Komissarov等人(1997)J.Biol.Chem.272:26864-26870;Hall等人(1992)J.Immunol.149:1605-12;Kelley和O’Connell(1993)Biochem.32:6862-35;Adib-Conquy等人(1998)Int.Immunol.10:341-6和Beers等人(2000)Clin.Can.Res.6:2835-43。
如上文所述,如本文所用的术语“保守取代”是指氨基酸取代,其不会不利地影响或改变包含氨基酸序列的蛋白质/多肽的基本性质。例如,保守取代可以通过本领域已知的标准技术(例如定点诱变和PCR介导的诱变)引入。保守氨基酸取代包括其中氨基酸残基被具有相似侧链的另一氨基酸残基取代的取代,例如物理或功能相似的残基(例如具有相似的大小,形状、电荷、化学性质,包括形成共价键或氢键的能力等)至相应的氨基酸残基的取代。本领域已经定义了具有相似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸),具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸),具有不带电荷的极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸),具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸),具有β-分支侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此,相应的氨基酸残基优选被来自相同侧链家族的另一个氨基酸残基取代。用于鉴定氨基酸保守取代的方法在本领域中是公知的(参见例如Brummell等人,Biochem.32:1180-1187(1993);Kobayashi等人,Protein Eng.12(10):879-884(1999);和Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997),其通过引用并入本文)。
在一些特定实施方案中,分离的抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区,所述重链可变区域包含如SEQ ID NO:21、22、23、24或25中所示的氨基酸序列,所述轻链可变区包含如SEQ ID NO:26、27或28中所示的氨基酸序列。
包含上述VH和VL区的P-钙粘蛋白抗体的抗原结合结构域可以采用多种形式,例如但不限于Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、单链抗体分子(scFv)。在一些实施方案中,抗原结合结构域是Fv片段,该Fv片段由在分开的链中通过紧密的非共价相互作用保持在一起的如上所述的VH区和VL区组成。
包含Fc区的IgG恒定结构域
本文中提供的抗P-钙粘蛋白抗体和抗原结合片段可进一步包含人IgG恒定结构域,该人IgG恒定结构域包含Fc区和任选的铰链区。所述人IgG恒定结构域可以是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域,优选人IgG1恒定结构域。在一些实施方案中,Fc区是人IgG1Fc区。例如,Fc区可以是野生型Fc区,或者Fc区可以包含改变抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或其他效应器功能的一个或多个氨基酸修饰(例如Leu234Ala/Leu235Ala或LALA取代)。
在某些实施方案中,Fc修饰包含LALA突变,即根据Kabat等人的EU编号L234A和L235A的突变。LALA突变可能是破坏抗体效应器功能的最常用突变,例如消除Fc与特异性FcγR的结合,降低由PBMC和单核细胞介导的ADCC活性。Fc修饰的非限制性实例还包括,例如在涉及人IgG4 Fc区的情况下,在氨基酸序列的第228位丝氨酸(“S”)突变为脯氨酸(“P”)。S228P突变通过稳定IgG4分子核心铰链中的二硫键来减少Fab臂交换,因此属于有助于防止半抗体形成的IgG4稳定突变。
当涉及可变结构域中的残基(大约是轻链的残基1-107和重链的残基1-113)时,通常使用Kabat编号系统(例如,Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.5thEd.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。当提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时,通常使用“EU编号系统”或“EU索引”(例如,上文Kabat等人报道的EU索引)。“如Kabat中的EU编号”或“如Kakat中的EU索引”是指人IgG1 EU抗体的残基编号。除非本文另有说明,否则提及抗体恒定结构域中的残基编号是通过EU编号系统进行的残基编号。
具有某些特性的抗P-钙粘蛋白抗体
本公开的抗体的特征在于抗体的特定功能特征或特性。根据对靶标的作用机制,在分子和细胞水平上均充分评估了抗体的体外功能性质和药理学活性。在一些实施方案中,分离的抗体或其抗原结合部分具有一种或多种以下特性:
(a)以nM级(例如不超过1nM、不超过0.5nM、不超过0.3nM、不超过0.2nM或不超过0.1nM)的EC50结合细胞表面人P-钙粘蛋白或食蟹猴P-钙粘蛋白,如通过FACS测量的,更具体地,能够以nM级(例如不超过1nM、不超过0.5nM、不超过0.3nM、不超过0.2nM或不超过0.1nM)的EC50特异性结合人P-钙粘蛋白ECD的结构域3(氨基酸349-461);
(b)以不大于0.1nM(例如不大于0.08nM、不大于0.05nM、不大于0.04nM或不大于0.03nM)的KD结合细胞表面人P-钙粘蛋白,如通过FACS亲和力测试测量的;
(c)对人E-钙粘蛋白或N-钙粘蛋白没有交叉反应性;
(d)具有与基准抗体相当的良好内化能力;
(e)具有比基准抗体明显更好的ADCC效应;
(f)以nM级的EC50抑制表达人P-钙粘蛋白的细胞的聚集;
(g)显示没有非特异性结合作用;
(h)在血清中稳定至少14天;和
(i)与选自下组的抗体竞争与P-钙粘蛋白(例如人P-钙粘蛋白的氨基酸349-461)的结合:W3195-1.53.1-uIgG1L、W3195-1.53.1-p1-uIgG1L、W3195-1.53.1-p3-uIgG1L、W3195-1.53.1-p4-uIgG1V320、W3195-1.53.1-p5-uIgG1V320、W3195-1.53.1-p6-uIgG1V320和W3195-1.53.1-p7-uIgG1V320。
编码本发明抗体的核酸分子
在一些方面,本发明涉及分离的核酸分子,其包含编码如本文所公开的分离的抗体的重链可变区和/或轻链可变区的核酸序列。
本发明的核酸可以使用标准分子生物学技术获得。对于杂交瘤表达的抗体(例如,如下文进一步描述的由携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤),可以通过标准PCR扩增或cDNA克隆技术获得编码通过杂交瘤制备的抗体的轻链和重链的cDNA。对于从免疫球蛋白基因文库获得的抗体(例如,使用噬菌体展示技术),可以从基因文库中回收编码这种抗体的核酸。
通过将编码VH的核酸可操作地连接至编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一DNA分子,可将编码VH区的分离的核酸转化为全长重链基因。人重链恒定区基因的序列在本领域中是已知的(参见例如Kabat等(1991),同上),并且通过标准PCR扩增可以获得包含这些区域的DNA片段。重链恒定区可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区,例如IgG1恒定区。
通过将编码VL的DNA可操作地连接至编码轻链恒定区CL的另一DNA分子,可将编码VL区的分离的核酸转化为全长轻链基因(以及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列是本领域已知的(参见例如Kabat等,同上),并且可以通过标准PCR扩增获得包含这些区域的DNA片段。在优选的实施方案中,轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
一旦获得编码VH和VL区段的DNA片段,可以通过标准重组DNA技术进一步操作这些DNA片段,例如将可变区基因转化为全长抗体链基因、Fab片段基因或scFv基因。在这些操作中,编码VL或VH的DNA片段与编码另一种蛋白质例如抗体恒定区或柔性接头的另一DNA片段可操作地连接。在本文中使用的术语“可操作地连接”旨在表示两个DNA片段连接成使得两个DNA片段编码的氨基酸序列保持符合阅读框。
在一些实施方案中,本发明涉及分离的核酸分子,其包含编码如本文所公开的分离的抗体的重链可变区的核酸序列。
在一些具体的实施方案中,编码分离的抗体的重链可变区的分离的核酸分子包含选自下组的核酸序列:
(A)编码如SEQ ID NO:21、22、23、24或25所示的重链可变区的核酸序列;
(B)与(A)的核酸序列具有至少80%(例如至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性的核酸序列;和
(C)在高度严格条件下与(A)或(B)的核酸序列的互补链杂交的核酸序列。
在一些实施方案中,本发明涉及分离的核酸分子,其包含编码如本文所公开的分离的抗体的轻链可变区的核酸序列。
在一些具体的实施方案中,编码分离的抗体的轻链可变区的分离的核酸分子包含选自下组的核酸序列:
(A)编码如SEQ ID NO:26、27或28所示的轻链可变区的核酸序列;
(B)与(A)的核酸序列具有至少80%(例如至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性的核酸序列;和
(C)在高度严格条件下与(A)或(B)的核酸序列的互补链杂交的核酸序列。
在一些具体的实施方案中,同一性的百分比源自遗传密码的简并性,并且编码的蛋白质序列保持不变。
示例性的高度严格条件包括在45℃在5X SSPE和45%甲酰胺中杂交,并在65℃在0.1X SSC中进行最终洗涤。在本领域中应该理解,可以通过如Ausubel等人(Eds.),Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons(1994),第6.0.3至6.4.10页所述的温度和缓冲液或盐浓度的变化来实现等同严格条件。杂交条件的修改可凭经验确定或根据探针的长度和鸟苷/胞嘧啶(GC)碱基配对的百分比精确计算。杂交条件可以如Sambrook等人(Eds.),Molecular Cloning:A laboratory Manual.Cold Spring Harbor LaboratoryPress:Cold Spring Harbor,New York(1989),第9.47至9.51页中所述进行计算。
宿主细胞
本公开中的宿主细胞可以是适合于表达本公开的抗体的任何细胞,例如细菌、酵母、真菌、植物或动物细胞,优选哺乳动物细胞。用于表达本公开的抗体的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括dhfr-CHO细胞,如Urlaub和Chasin,(1980)Proc.Natl.Acad.ScL USA 77:4216-4220所述,与DHFR选择标记一起使用,例如如R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)J.MoI.Biol.159:601-621中所述)、NSO骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。特别地,对于与NSO骨髓瘤细胞一起使用,另一种表达系统是WO 87/04462、WO89/01036和EP 338,841中公开的GS基因表达系统。当将编码抗体的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞中时,通过将宿主细胞培养一段时间以足以使抗体在宿主细胞中表达或将抗体分泌到培养宿主细胞的培养基中来产生抗体。可以使用标准蛋白质纯化方法从培养基中回收抗体。
药物组合物
在一些方面,本发明涉及药物组合物,其包含至少一种如本文所公开的抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载剂。
组合物的组分
药物组合物可以任选地含有一种或多种另外的药物活性成分,例如另一种抗体或药物。本发明的药物组合物还可以与例如另一种免疫刺激剂、抗癌剂、抗病毒剂或疫苗组合施用,使得抗P-钙粘蛋白抗体增强免疫应答。药学上可接受的载剂可以包括例如药学上可接受的液体、凝胶或固体载剂,水性介质,非水性介质,抗微生物剂,等渗剂,缓冲剂,抗氧化剂,麻醉剂,悬浮/分散剂,螯合剂,稀释剂,佐剂,赋形剂或无毒的辅助物质,本领域已知的其他组分,其组合等。
合适的组分可以包括例如抗氧化剂,填充剂,粘合剂,崩解剂,缓冲剂,防腐剂,润滑剂,调味剂,增稠剂,着色剂,乳化剂或稳定剂如糖和环糊精。合适的抗氧化剂可包括例如甲硫氨酸、抗坏血酸、EDTA、硫代硫酸钠、铂、过氧化氢酶、柠檬酸、半胱氨酸、巯基甘油、巯基乙酸、巯基山梨糖醇、丁基甲基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和/或没食子酸丙酯。如本发明所公开的,在包含还原抗体或其抗原结合片段的组合物中包含一种或多种抗氧化剂如甲硫氨酸,从而抗体或其抗原结合片段的氧化。氧化还原可防止或减少结合亲和力的降低,从而增强抗体稳定性并延长保质期。因此,在一些实施方案中,本发明提供了包含一种或多种抗体或其抗原结合片段和一种或多种抗氧化剂如甲硫氨酸的组合物。本发明进一步提供了多种方法,其中将抗体或其抗原结合片段与一种或多种抗氧化剂如甲硫氨酸混合,从而可以防止抗体或其抗原结合片段氧化,延长其保质期和/或增加活性。
为了进一步说明,药学上可接受的载剂可以包括例如含水媒介物,例如氯化钠注射液,林格氏注射液,等渗右旋糖注射液,无菌水注射液或右旋糖和乳酸林格氏注射液,非水性媒介物如植物来源的固定油,棉籽油,玉米油,芝麻油或花生油,抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂,等渗剂如氯化钠或葡萄糖,缓冲剂如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂,抗氧化剂如硫酸氢钠,局部麻醉剂如盐酸普鲁卡因,悬浮剂和分散剂如羧甲基纤维素钠,羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮,乳化剂如聚山梨酯80(TWEEN-80),隔绝剂或螯合剂如EDTA(乙二胺四乙酸)或EGTA(乙二醇四乙酸),乙二醇,聚乙二醇,丙二醇,氢氧化钠,盐酸,柠檬酸或乳酸。用作载剂的抗微生物剂可以添加到包含在多剂量容器中的酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵的药物组合物中。合适的赋形剂可以包括例如水,盐水,右旋糖,甘油或乙醇。合适的无毒辅助物质可包括例如润湿剂或乳化剂,pH缓冲剂,稳定剂,溶解度增强剂或诸如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或环糊精的试剂。
施用、制剂和剂量
本发明的药物组合物可以通过各种途径体内施用至有需要的受试者,所述途径包括但不限于口服,静脉内,动脉内,皮下,肠胃外,鼻内,肌内,颅内,心内,心室内,气管内,口腔,直肠,腹膜内,真皮内,局部,经皮和鞘内,或者通过植入或吸入。本发明组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂;包括但不限于片剂,胶囊剂,粉剂,颗粒剂,软膏剂,溶液剂,栓剂,灌肠剂,注射剂,吸入剂和气雾剂。根据预期的应用和治疗方案可以选择合适的制剂和施用途径。
用于肠内施用的合适制剂包括硬或软的明胶胶囊、丸剂、片剂、包括包衣片剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂或吸入剂及其控释剂型。
适用于肠胃外施用(例如通过注射)的制剂包括活性成分溶解、悬浮于其中或以其他方式提供(例如,在脂质体或其他微粒中)的水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如溶液、混悬液)。这类液体可以另外含有其它药学上可接受的成分,例如抗氧化剂,缓冲剂,防腐剂,稳定剂,抑菌剂,悬浮剂,增稠剂和使制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水,醇,多元醇,甘油,植物油等。适用于此类制剂的等渗载剂的实例包括氯化钠注射液,林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。类似地,特定剂量方案(包括剂量、时间和重复)将取决于具体个体和个体的病史以及诸如药代动力学(例如半衰期、清除率等)的经验考虑。
施用频率可以在治疗过程中确定和调整,并且基于减少增殖或致瘤细胞的数量,维持这种肿瘤细胞的减少,减少肿瘤细胞的增殖或延迟转移的发展。在一些实施方案中,施用的剂量可以被调节或减少以控制潜在的副作用和/或毒性。或者,本发明治疗组合物的持续连续释放制剂可能是合适的。
本领域技术人员将会理解,合适的剂量可因患者而异。确定最佳剂量通常涉及治疗益处水平与任何风险或有害副作用的平衡。所选择的剂量水平将取决于多种因素,包括但不限于特定化合物的活性,施用途径,施用时间,化合物清除速率,治疗持续时间,其他联合使用的药物、化合物和/或材料,病症的严重程度,以及患者的种类、性别、年龄、体重、病情、一般健康状况和以前的病史。化合物的量和施用途径最终由医生、兽医或临床医师决定,但通常选择剂量以达到实现所需效果的作用部位处的局部浓度,而不会导致实质性的有害或不利副作用。
通常,本发明的抗体或其抗原结合部分可以以各种范围施用。这些包括每剂量约5μg/kg体重至约100mg/kg体重;每剂量约50μg/kg体重至约5mg/kg体重;每剂量约100μg/kg体重至约10mg/kg体重。其他范围包括每剂量约100μg/kg体重至约20mg/kg体重和每剂量约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重。在某些实施方案中,剂量为至少约100μg/kg体重,至少约250μg/kg体重,至少约750μg/kg体重,至少约3mg/kg体重,至少约5mg/kg体重,或至少约10mg/kg体重。
无论如何,本发明的抗体或其抗原结合部分优选根据需要施用于有需要的受试者。本领域技术人员可以确定施用频率,例如主治医生基于所治疗病症、所治疗受试者的年龄、所治疗病症的严重程度、所治疗受试者的一般健康状况等的考虑等。
在某些优选的实施方案中,涉及本发明的抗体或其抗原结合部分的治疗过程将包含在数周或数月的时间内施用的多个剂量的所选药物产品。更具体地说,本发明的抗体或其抗原结合部分可以每天,每两天,每四天,每周,每十天,每两周,每三周,每月,每六周,每两个月,每十周或每三个月施用。就此而言,可以理解的是,可以基于患者响应和临床实践来改变剂量或者调整间隔。
在给予一次或多次施用的个体中也可凭经验确定所公开的治疗组合物的剂量和方案。例如,可给予个体增量剂量的如本文所述产生的治疗组合物。在选定的实施方案中,剂量可分别根据经验确定或观察到的副作用或毒性逐渐增加或减少或减轻。为了评估所选择的组合物的功效,可以如前所述跟踪特定疾病、病症或病情的标志物。对于癌症,这些包括通过触诊或视觉观察直接测量肿瘤大小,通过X射线或其他成像技术间接测量肿瘤大小;通过直接肿瘤活组织检查和肿瘤样本的显微镜检查评估的改善;测量间接肿瘤标志物(例如用于前列腺癌的PSA)或致瘤性抗原,疼痛或麻痹的减轻;与肿瘤相关的言语、视力、呼吸或其他失能的改善;食欲增加;或通过接受的测试测量的生活质量的提高或生存期的延长。本领域技术人员将明白,剂量将根据个体、肿瘤病情的类型、肿瘤病情的阶段、肿瘤病情是否已开始转移至个体中的其他位置以及过去使用的治疗和并行使用的治疗而变化。
用于肠胃外施用(例如静脉内注射)的相容制剂可包含浓度为约10μg/ml至约100mg/ml的本文公开的抗体或其抗原结合部分。在某些选定的实施方案中,抗体或其抗原结合部分的浓度将包括20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL、80μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、300μg/mL、400μg/mL、500μg/mL、600μg/mL、700μg/mL、800μg/mL、900μg/mL或1mg/mL。在其他优选的实施方案中,抗体或其抗原结合部分的浓度将包括2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、12mg/mL、14mg/mL、16mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL或100mg/mL。
本发明的应用
本发明的抗体、抗体组合物和方法具有许多体外和体内用途,包括例如P-钙粘蛋白的检测或免疫应答的增强。例如,可以将这些分子体外或离体施用于培养细胞,或例如体内施用于人受试者,以增强各种情况下的免疫力。免疫应答可以被调节,例如被增强、刺激或上调。
例如,受试者包括需要增强免疫应答的人患者。所述方法特别适用于治疗具有可通过增强免疫应答(例如T细胞介导的免疫应答)治疗的病症的人患者。在一个具体的实施方案中,所述方法特别适合于体内治疗癌症。为了实现免疫的抗原特异性增强,可以将抗P-钙粘蛋白抗体与感兴趣的抗原一起施用,或者抗原可能已经存在于待治疗的受试者中(例如携带肿瘤或病毒的受试者)。当P-钙粘蛋白的抗体与另一种药剂一起施用时,两者可以以任何顺序施用或同时施用。
本发明进一步提供了用于检测样品中人P-钙粘蛋白抗原的存在或测量人P-钙粘蛋白抗原的量的方法,包括在允许抗体或其部分与人P-钙粘蛋白之间形成复合物的条件下使样品和对照样品与特异性结合人P-钙粘蛋白的人单克隆抗体或其抗原结合部分接触。然后检测复合物的形成,其中与对照样品相比,样品之间的复合物形成差异表明样品中存在人P-钙粘蛋白抗原。此外,本发明的抗P-钙粘蛋白抗体可用于通过免疫亲和纯化来纯化人P-钙粘蛋白。
治疗包括癌症在内的病症
在一些方面,本发明提供了治疗哺乳动物中病症或疾病的方法,其包括向需要治疗的患者(例如人)施用治疗有效量的如本文公开的抗体或其抗原结合部分。所述病症或疾病可以是癌症。
可以使用本公开提供的方法治疗或预防涉及P-钙粘蛋白的多种癌症,无论是恶性的还是良性的,以及是原发性的还是继发性的。癌症可以是实体瘤或血液恶性癌。这些癌症的实例包括肺癌如支气管癌(例如非小细胞肺癌,鳞状细胞癌,小细胞癌,大细胞癌和腺癌),肺泡细胞癌,支气管腺瘤,软骨性错构瘤(非癌性)和肉瘤(癌性);心脏癌如粘液瘤、纤维瘤和横纹肌瘤;骨癌例如骨软骨瘤,软骨瘤,软骨母细胞瘤,软骨粘液样纤维瘤,骨样骨瘤,巨细胞瘤,软骨肉瘤,多发性骨髓瘤,骨肉瘤,纤维肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,尤因氏肿瘤(尤因氏肉瘤)和网织细胞肉瘤;脑癌例如神经胶质瘤(例如多形性成胶质细胞瘤),间变性星形细胞瘤,星形细胞瘤,少突神经胶质瘤,成神经管细胞瘤,脊索瘤,神经鞘瘤,室管膜瘤,脑膜瘤,垂体腺瘤,松果体瘤,骨瘤,血管母细胞瘤,颅咽管瘤,脊索瘤,生殖细胞瘤,畸胎瘤,皮样囊肿和血管瘤;消化系统中的癌症如结肠癌,平滑肌瘤,表皮样癌,腺癌,平滑肌肉瘤,胃腺癌,肠脂肪瘤,肠神经纤维瘤,肠纤维瘤,大肠息肉和结肠直肠癌;肝癌如肝细胞腺瘤,血管瘤,肝细胞癌,纤维板层癌,胆管癌,肝母细胞瘤和血管肉瘤;肾癌如肾腺癌,肾细胞癌,肾上腺样瘤和肾盂的移行细胞癌;膀胱癌;血液系统癌症如急性淋巴细胞(成淋巴细胞)白血病,急性骨髓性(髓细胞性,骨髓,成髓细胞性,骨髓单核细胞性)白血病,慢性淋巴细胞性白血病(例如Sezary综合征和毛细胞性白血病),慢性髓细胞性(髓性,骨髓性,粒细胞性)白血病,霍奇金氏淋巴瘤,非霍奇金氏淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病和骨髓增殖性病症(包括骨髓增生性病症如真性红细胞增多症,骨髓纤维化,血小板增多症和慢性粒细胞白血病);皮肤癌如基底细胞癌,鳞状细胞癌,黑素瘤,卡波西肉瘤和佩吉特氏病;头和颈癌;与眼相关的癌症,如视网膜母细胞瘤和眼内黑素癌;男性生殖系统癌症如良性前列腺增生,前列腺癌和睾丸癌(例如精原细胞瘤,畸胎瘤,胚胎癌和绒毛膜癌);乳腺癌;女性生殖系统癌症如子宫癌(子宫内膜癌),宫颈癌(宫颈肿瘤),卵巢癌(卵巢肿瘤),外阴癌,阴道癌,输卵管癌和葡萄胎;甲状腺癌(包括乳头状,滤泡状,间变性或髓样癌);嗜铬细胞瘤(肾上腺);甲状旁腺的非癌性生长;胰腺癌;和血液学癌症例如白血病,骨髓瘤,非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏淋巴瘤。在一些实施方案中,癌症是P-钙粘蛋白阳性的实体瘤。在一些具体的实施方案中,癌症是结直肠癌。在一些其他的实施方案中,癌症是乳腺癌、前列腺癌或NSCLC。
在一些实施方案中,癌症的实例包括但不限于,B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL);小淋巴细胞(SL)NHL;中级别/滤泡性NHL;中级别扩散性NHL;高级别免疫母细胞NHL;高级别淋巴母细胞NHL;高级别小型非裂核性细胞NHL;大块病NHL;套细胞淋巴瘤;AIDS相关淋巴瘤;Waldenstrom巨球蛋白血症;慢性淋巴细胞白血病(CLL);急性淋巴母细胞白血病(ALL);毛细胞白血病;慢性成髓细胞白血病;和移植后淋巴增生性病症(PTLD),以及与瘢痣病相关的异常血管增生,水肿(例如与脑肿瘤相关的),B细胞增殖性病症和Meig综合征。更具体的例子包括但不限于复发或难治性NHL,前线低级别NHL,III/IV期NHL,化疗耐受性NHL,前体B成淋巴细胞性白血病和/或淋巴瘤,小淋巴细胞性淋巴瘤,B细胞慢性淋巴细胞白血病和/或幼淋巴细胞性白血病和/或小淋巴细胞性淋巴瘤,B细胞幼淋巴细胞淋巴瘤,免疫细胞瘤和/或淋巴浆细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞性淋巴瘤,边缘区B细胞淋巴瘤,脾边缘区淋巴瘤,结外边缘区-MALT淋巴瘤,淋巴结边缘区淋巴瘤,毛细胞白血病,浆细胞瘤和/或浆细胞骨髓瘤,低级/滤泡性淋巴瘤,中级/滤泡性NHL,套细胞淋巴瘤,滤泡中心淋巴瘤(滤泡性),中级弥漫性NHL,弥漫大B细胞淋巴瘤,侵袭性NHL(包括侵袭性前线NHL和侵袭性复发NHL),自体干细胞移植后复发或难治的NHL,原发性纵隔大B细胞淋巴瘤,原发性渗出性淋巴瘤,高级别免疫母细胞NHL,高级成淋巴细胞性NHL,高级别小型非裂核性细胞NHL,大块病NHL,伯基特淋巴瘤,前体(外周)大颗粒淋巴细胞白血病,蕈样霉菌病和/或Sezary综合征,皮肤(皮肤的)淋巴瘤,间变性大细胞淋巴瘤,血管中心性淋巴瘤。
在一些实施方案中,癌症的实例进一步包括但不限于,B细胞增殖性病症,其进一步包括但不限于,淋巴瘤(例如B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL))和淋巴细胞白血病。这种淋巴瘤和淋巴细胞白血病包括例如a)滤泡性淋巴瘤,b)小的未裂核性细胞淋巴瘤/伯基特淋巴瘤(包括地方性伯基特淋巴瘤,散发性伯基特氏淋巴瘤和非伯基特淋巴瘤),c)边缘区淋巴瘤(包括结外边缘区B细胞淋巴瘤(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤,MALT),结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤),d)套细胞淋巴瘤(MCL),e)大细胞淋巴瘤(包括B细胞弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL),弥漫性混合细胞淋巴瘤,免疫母细胞性淋巴瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤,血管中心性淋巴瘤,肺B细胞淋巴瘤),f)毛细胞白血病,g)淋巴细胞淋巴瘤,Waldenstrom巨球蛋白血症,h)急性淋巴细胞白血病(ALL),慢性淋巴细胞白血病CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL),B细胞幼淋巴细胞性白血病,i)浆细胞赘生物,浆细胞性骨髓瘤,多发性骨髓瘤,浆细胞瘤和/或j)霍奇金氏病。
对免疫应答的刺激
在一些方面,本发明还提供增强(例如刺激)受试者的免疫应答的方法,其包括向受试者施用本发明的抗体或其抗原结合部分,以使受试者的免疫应答增强。例如,受试者是哺乳动物。在一个具体的实施方案中,受试者是人。
术语“增强免疫应答”或其语法变化意味着刺激、诱发、增加、改善或增强哺乳动物免疫系统的任何应答。免疫应答可以是细胞应答(即细胞介导的,如细胞毒性T淋巴细胞介导的)或体液应答(即抗体介导的应答),并且可以是原发性或继发性免疫应答。增强免疫应答的实例包括增加的CD4+辅助T细胞活性和细胞溶解性T细胞的产生。可以使用本领域技术人员已知的许多体外或体内测量来评估免疫应答的增强,所述测量包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞测定,细胞因子释放(例如IL-2产生或IFN-γ产生),肿瘤消退,携带肿瘤的动物的存活,抗体产生,免疫细胞增殖,细胞表面标志物的表达和细胞毒性。典型地,本公开的方法与未治疗的哺乳动物或没有使用本文公开的方法治疗的哺乳动物的免疫应答相比,增强了哺乳动物的免疫应答。
所述抗体或其抗原结合部分可以作为单一疗法单独使用,或者可以与化学疗法、放射疗法、靶向疗法或细胞免疫疗法等组合使用。
与化疗组合使用
本公开的抗体或其抗原结合部分可以与抗癌剂、细胞毒性剂或化学治疗剂组合使用。
术语“抗癌剂”或“抗增殖剂”意指可用于治疗细胞增殖性病症例如癌症的任何药剂,并且包括但不限于细胞毒性剂,细胞抑制剂,抗血管生成剂,消减剂,化疗剂,放射疗法和放射治疗剂,靶向抗癌剂,BRM,治疗性抗体,癌症疫苗,细胞因子,激素疗法,抗转移剂和免疫治疗剂。应该理解的是,在如上所述的选定实施方案中,此类抗癌剂可以包含缀合物并且可以在施用之前与公开的位点特异性抗体结合。更具体而言,在一些实施方案中,将选择的抗癌剂连接至工程化抗体的不配对半胱氨酸以提供如本文所述的工程化缀合物。因此,这样的工程化缀合物被明确地考虑在本发明的范围内。在一些其他实施方案中,所公开的抗癌剂将与包含如上所述的不同治疗剂的位点特异性缀合物组合施用。
如本文所用,术语“细胞毒性剂”是指对细胞有毒并降低或抑制细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。在一些实施方案中,该物质是源自活生物体的天然存在的分子。细胞毒性剂的实例包括但不限于细菌(例如,白喉毒素,假单胞菌内毒素和外毒素,葡萄球菌肠毒素A),真菌(例如α-八叠球菌素,局限曲霉素),植物(相思豆毒蛋白,蓖麻毒素,蒴莲根毒素,槲寄生素,美洲商陆抗病毒蛋白,皂草素,白树毒素,momoridin,天花粉蛋白,大麦毒素,油桐(Aleurites fordii)蛋白,石竹素蛋白,Phytolacca mericana蛋白(PAPI,PAPII和PAP-S),苦瓜抑制剂,麻疯树毒蛋白,巴豆毒素,石碱草抑制剂,白树毒素,mitegellin,局限曲霉素,酚霉素,新霉素和单端孢霉烯族化合物)或动物(例如细胞毒性RNA酶,如胞外胰腺RNA酶;DNA酶I,包括其片段和/或变体)的小分子毒素或酶促活性毒素。
为了本发明的目的,“化学治疗剂”包括非特异性降低或抑制癌细胞的生长、增殖和/或存活的化学化合物(例如细胞毒性剂或细胞抑制剂)。这些化学试剂通常针对细胞生长或分裂所需的细胞内过程,因此对于通常快速生长和分裂的癌细胞特别有效。例如,长春新碱使微管解聚,从而抑制细胞进入有丝分裂。通常,化学治疗剂可以包括抑制或被设计用于抑制癌细胞或可能变成癌性或产生致瘤后代(例如TIC)的细胞的任何化学药剂。这些药剂通常是组合使用的,并且组合通常是最有效的,例如在诸如CHOP或FOLFIRI的方案中。
可以与本发明的抗体组合使用的抗癌剂(作为位点特异性缀合物的组分或未缀合状态)的实例包括但不限于烷化剂、烷基磺酸盐、氮丙啶、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺、多聚乙酰(acetogenins)、喜树碱、苔藓抑素、卡利士他汀(callystatin)、CC-1065、克瑞托欣(cryptophycins)、多拉司他汀、倍癌霉素、艾榴素(eleutherobin)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、沙克迪因(sarcodictyin)、海绵素(spongistatin)、氮芥、抗生素、烯二炔类抗生素、dynemicin、双膦酸盐、埃斯波霉素、色素蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素类(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉宾辛(carabicin)、洋红霉素、嗜癌素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、博地霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星;抗-代谢类,埃罗替尼、威罗菲尼、克唑替尼、索拉非尼、依鲁替尼、恩杂鲁胺、叶酸类似物、嘌呤类似物、雄激素、抗-肾上腺素、叶酸补充剂如弗林酸(frolinicacid)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、贝斯布希(bestrabucil)、比生群、依达曲沙、迪夫法明(defofamine)、秋水仙胺、地吖醌、艾夫尼辛(elfornithine)、依利醋铵、爱波喜龙、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、氯尼达明、美坦生类化合物(maytansinoids)、米托胍腙、米托蒽醌、莫丹摩尔(mopidanmol)、尼特林(nitraerine)、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、鬼臼酸、2-乙基肼、丙卡巴肼、多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)、雷佐生;根霉素;西佐喃;锗螺胺;替奴佐酸;三亚胺醌;2,2',2”-三氯三乙胺;单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine));乌拉坦;长春地辛;达卡巴嗪;甘露莫司汀;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;卡西托欣(gacytosine);阿拉伯糖苷(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替派;紫杉烷类;苯丁酸氮芥(chloranbucil);/>吉西他滨;6-硫代鸟嘌呤;巯嘌呤;氨甲喋呤;铂类似物;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;米托蒽醌;长春新碱,/>长春瑞滨;诺消灵;替尼泊苷;依达曲沙;柔红霉素;氨基蝶呤;希罗达;伊班膦酸盐;伊立替康(Camptosar,CPT-11);拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸;类视色素;卡培他滨;考布他汀;甲酰四氢叶酸;奥沙利铂;PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR和VEGF-A的抑制剂(其减少细胞增殖),以及上述任一项的药学上可接受的盐、酸或衍生物。这一定义中还包括的是用于调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂,诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂,抑制调节肾上腺中的雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂,和抗雄激素;以及曲沙他滨(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物);反义寡核苷酸、核酶诸如VEGF表达抑制剂和HER2表达抑制剂;疫苗,/>rIL-2;拓扑异构酶1抑制剂;/>rmRH;长春瑞滨和埃斯波霉素,以及上述任一项的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
与放射疗法组合使用
本发明还提供了抗体或其抗原结合部分与放射疗法(即,用于在肿瘤细胞内局部诱导DNA损伤的任何机制,例如γ-照射、X-射线、UV-照射、微波、电子发射等)的组合。还考虑了使用放射性同位素至肿瘤细胞的定向递送的联合疗法,并且所公开的抗体可以与靶向的抗癌剂或其他靶向手段结合使用。通常,放射疗法在约1周至约2周的时间段内以脉冲方式施用。放射疗法可以对患有头颈癌的受试者施用约6至7周。任选地,放射疗法可以作为单剂量或作为多个序贯剂量施用。
诊断
本发明提供了用于检测、诊断或监测增殖性病症的体外和体内方法以及筛选来自患者的细胞以鉴定肿瘤细胞包括致瘤细胞的方法。这样的方法包括鉴定要治疗的患有癌症的个体或监测癌症的进展,包括将患者或从患者获得的样品(体内或体外)与本文所述的抗体接触,并检测样品中与结合的或游离的靶分子结合的抗体的存在或不存在或结合水平。在一些实施方案中,抗体将包含如本文所述的可检测标记或报道分子。
在一些实施方案中,抗体与样品中特定细胞的结合可表示样品可能含有致瘤细胞,从而表明具有癌症的个体可用本文所述的抗体有效治疗。
可以通过多种测定法分析样品,例如放射免疫测定法,酶免疫测定法(例如ELISA),竞争结合测定法,荧光免疫测定法,免疫印迹测定法,Western印迹分析和流式细胞术测定法。相容的体内诊断或诊断测定可以包括本领域公知的成像或监测技术,例如本领域技术人员已知的磁共振成像,计算机化断层摄影(例如CAT扫描),正电子断层扫描(例如PET扫描),放射线照相术,超声波等。
药物包装和试剂盒
还提供了包含含有一个或多个剂量的抗体或其抗原结合部分的一个或多个容器的药物包装和试剂盒。在一些实施方案中,提供单位剂量,其中单位剂量含有预定量的组合物,所述组合物包含例如抗体或其抗原结合部分,具有或不具有一种或多种其他试剂。对于其他实施方案,这种单位剂量可以一次性使用的预充式注射用注射器供应。在另一些实施方案中,单位剂量中包含的组合物可以包含盐水、蔗糖或类似物;缓冲液,如磷酸盐等;和/或配制在稳定和有效的pH范围内。或者,在一些实施方案中,组合物可以作为冻干粉末提供,其可以在加入合适的液体(例如无菌水或盐溶液)后重建。在某些优选的实施方案中,组合物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质,包括但不限于蔗糖和精氨酸。容器上或与容器相关联的任何标签指示封装的抗体用于治疗选择的肿瘤疾病状况。
本发明还提供了用于产生抗体以及任选地一种或多种抗癌剂的单剂量或多剂量施用单元的试剂盒。该试剂盒包括容器以及在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶,小瓶,注射器等。容器可以由多种材料形成,例如玻璃或塑料,并且包含药学有效量的所公开的缀合或非缀合形式的抗体。在其他优选实施方案中,容器包括无菌存取口(例如容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒通常在合适的容器中包含抗体的药学上可接受的制剂,并且任选地在相同或不同的容器中包含一种或多种抗癌剂。试剂盒还可以含有其他药学上可接受的制剂,用于诊断或组合治疗。例如,除了本发明的抗体或其抗原结合部分之外,这样的试剂盒可以含有任何一种或多种抗癌剂,例如化学治疗剂或放射治疗剂;抗血管生成剂;抗转移剂;靶向抗癌剂;细胞毒性剂;和/或其他抗癌剂。
更具体地说,试剂盒可以具有含有所公开的抗体或其抗原结合部分的单个容器,其含有或不含另外的组分,或者它们可以具有用于每种所需试剂的不同容器。在提供组合治疗剂的情况下,可以按摩尔当量组合或一种组分多于另一种的方式预混合单一溶液。或者,试剂盒的抗体和任何任选的抗癌剂可以在施用于患者之前分开保存在不同的容器中。试剂盒还可以包含用于容纳无菌的药学上可接受的缓冲液或其他稀释剂例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格氏溶液和葡萄糖溶液的第二/第三容器装置。
当试剂盒的组分以一种或多种液体溶液提供时,液体溶液优选为水溶液,特别优选无菌水溶液或盐水溶液。然而,试剂盒的组分可以作为干粉提供。当试剂或组分以干粉形式提供时,可以通过添加合适的溶剂来重构粉末。可以设想溶剂也可以提供于另一个容器中。
如上简要所述,所述试剂盒还可含有向患者施用抗体或其抗原结合部分和任何任选组分的工具,例如一种或多种针、静脉内注射袋或注射器,或者甚至滴眼器、移液管或其他类似装置,通过其可以将制剂注射或引入动物体内或将其施用于身体的患病区域。本发明的试剂盒通常还包括用于容纳小瓶或类似物的装置以及用于商业销售的其他紧密封闭的部件,例如注射或吹塑塑料容器,其中放置并且保持所需的小瓶和其他装置。
序列表汇总
下表列出了本公开例示的7种抗体的CDR、框架区、恒定区序列。
表A.VH区的氨基酸序列
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表B.VL区的氨基酸序列
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表C.可变区和恒定区的氨基酸序列
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实施例
通过参考以下实施例将更容易地理解本文一般地描述的本公开内容,这些实施例是以举例说明的方式提供的,并且不旨在限制本发明。这些实施例不旨在表示下面的实验是全部的或仅进行的实验。
实施例1:材料、抗原、基准抗体和细胞系的准备
1.1材料的准备
表1A提供了实施例中使用的商品化材料的信息。
表1A
1.2可溶性抗原的表达载体的构建
编码人P-钙粘蛋白胞外结构域的氨基酸序列(Uniprot ID:P22223,氨基酸108-654)、结构域1(氨基酸108-236)、结构域1&2(氨基酸108-348)、结构域1&2&3(氨基酸108-461)和结构域1&2&3&4(氨基酸108-550)分别针对哺乳动物表达进行密码子优化,然后由GENEWIZ(中国苏州)合成。然后将该DNA片段亚克隆到pcDNA3.3表达载体中,C末端具有6xHis。人、食蟹猴和小鼠P-钙粘蛋白的蛋白质样品也购自Sino Biological。
表1B抗原的代码
1.3BMK抗体的表达载体的构建
编码在以下实验中用作基准抗体的抗P-钙粘蛋白抗体(WBP319-BMK1、WBP319-BMK2和WBP319-BMK4)的可变结构域的核苷酸序列首先针对哺乳动物表达进行密码子优化,然后由GENEWIZ(中国苏州)合成。然后将DNA片段亚克隆到具有人IgG1恒定区的pcDNA3.4表达载体中。
表2.基准抗体信息
抗体代码 | 公司 | 专利申请号 | 序列ID | 分子名称 |
WBP319-BMK1 | Pfizer | WO2006114704A2 | Seq 71,84 | PF-03732010 |
WBP319-BMK2 | Pfizer | US20160002357A1 | Seq 90,91 | PF-06671008 |
WBP319-BMK4 | Norvatis | WO2016075670A1 | Seq ID 8,18 | PCA062 |
1.4蛋白质的小规模表达
将含有VH和VL基因的质粒共转染到Expi293细胞(Thermofisher,A14635)中。按照制造商建议的方案将细胞培养5天。收集上清液并通过SDS-PAGE进行分析。
将含有VH和VL基因的质粒共转染到ExpiCHO细胞(Thermofisher,A29133)中。按照制造商建议的方案将细胞培养10天。收集上清液并通过SDS-PAGE进行分析。
1.5带Fc标签的蛋白的纯化
收集表达靶蛋白的Expi293细胞或ExpiCHO细胞的上清液,并使用蛋白A柱(GEHealthcare,货号175438)或蛋白G柱(GE Health,货号170618)过滤以纯化。纯化的带Fc的蛋白质的浓度通过在280nm处的吸光度来测定。分别用SDS-PAGE和SEC-HPLC测定其大小和纯度;然后在-80℃储存。
1.6细胞池/细胞系生成
表达靶标的细胞池的产生
产生了表达人P-钙粘蛋白的细胞池。简言之,根据制造商的方案使用Lipofectamine 2000转染试剂盒(ThermoFisher-1168027),用含有全长P-钙粘蛋白的pcDNA3.3表达载体转染CHO-K1。在转染48-72小时后,将细胞在选择性培养基中传代培养到T125培养瓶中。在两到三次传代选择后,获得稳定的细胞池,并使用抗P-钙粘蛋白抗体通过FACS测定表达水平。
表达靶标的细胞系的产生
使用Lipofectamine 2000将表达载体转染CHO-K1细胞,该表达载体含有编码全长人P-钙粘蛋白的基因。将转染的细胞在含有适当选择压力的培养基中培养。通过有限稀释获得高表达人P-钙粘蛋白的稳定细胞系(W319-CHOK1.hPro1.FL.S114)。
实施例2:抗体杂交瘤的产生、筛选和优化
2.1免疫
OmniRat是Open Monoclonal Technology Company开发的转基因大鼠,携带嵌合人/大鼠IgH基因座。将4只6-8周龄的OMT大鼠用每只动物40-60μg的人P-钙粘蛋白ECD蛋白和200-600μg的质粒DNA抗原免疫。佐剂混合物包括Adju-Phos、CpG-ODN和Titer-Max。动物每隔一周通过足垫、皮下、腹膜内、肌内、皮内途径注射,共9次。采用ELISA和FACS测定血清滴度。当血清滴度足够高(≥1:24300)时,对具有最高滴度的动物用无菌PBS中的蛋白质且没有佐剂的情况下进行最后的加强。3天(72小时)后,对动物实施安乐死,提取淋巴结和脾脏并用于细胞融合。
2.2血清滴度检测
使用基于细胞的ELISA测定法来测量针对给定抗原的血清抗体滴度。简言之,将P-钙粘蛋白转染的CHO-K1细胞系(W319-CHOK1.hPro1.FL.S114)以5×104个细胞/孔的密度接种在96孔板(CORNING)中,在37℃ 5% CO2培养箱中保存过夜,然后在室温用封闭缓冲液(1XPBS(Ca+/Mg+)/5%牛奶)封闭1小时。然后将板洗涤并与杂交瘤上清液在室温孵育1小时。然后洗涤板,随后与第二抗体山羊抗大鼠IgG-Fc-HRP(Bethyl)孵育1小时。洗涤后,加入TMB底物,并用2M HCl停止相互作用。使用酶标仪(Molecular Device)读取450nm处的吸光度。血清滴度在3倍背景下测定。
4只OMT大鼠对hPro1具有较强的免疫应答,血清滴度为1:72900-1:218700。血清滴度数据如图1A所示。
2.3杂交瘤生成
将免疫动物的淋巴结匀浆并过滤以去除血块和细胞碎片。收集对数生长的Sp2/0骨髓瘤细胞并离心。用pronase溶液分别处理B细胞和Sp2/0骨髓瘤细胞,并用FBS终止反应。对细胞进行洗涤和计数。按照一般的电融合程序,在电融合溶液中以1:1的比例将B细胞与Sp2/0骨髓瘤细胞融合。将融合的细胞重悬于补充有20% FBS和1X HAT的DMEM培养基中,然后转移到96孔板(CORNING)中。将融合细胞在37℃ 5%CO2培养箱中培养10~14天。
2.4抗体筛选和亚克隆
使用基于细胞的ELISA测定法作为第一轮筛选方法来测试杂交瘤上清液与hPro1抗原的结合;对经P-钙粘蛋白转染的CHO-K1细胞系(W319-CHOK1.hPro1.FL.S114)、亲本CHO-K1细胞系、表达抗原的肿瘤细胞和不表达抗原的肿瘤细胞进行流式细胞术分析,以确认杂交瘤上清液与hPro1抗原的结合并进行反筛选;并用传统ELISA法检测杂交瘤上清液与小鼠P-钙粘蛋白和食蟹猴P-钙粘蛋白抗原的结合。
经过一系列的综合筛选过程,鉴定了一个阳性杂交瘤并进行亚克隆。对对数生长的杂交瘤细胞进行计数,并将200个细胞加入1.5ml半固体HAT培养基中。将细胞在涡流振荡器中轻轻混合5-10秒,然后接种到6孔板(CORNING)中。将培养板在37℃ 5%CO2培养箱中培养7~8天。将每个可见的单个集落挑选到96孔板(CORNING)中,该板上具有补充有10% FBS的DMEM培养基。2~3天后,收集细胞上清液进行筛选。亚克隆后获得数十个克隆。
根据TaKaRa MiniBEST通用RNA提取试剂盒的说明,首先提取杂交瘤细胞样品的总RNA。然后使用来自Clonetech的SMART RACE cDNA扩增试剂盒将RNA转化为cDNA。然后用30个循环的PCR从cDNA中扩增VH和VL结构域DNA序列,每个循环包括94℃变性30秒,60℃退火30秒,然后在72℃延伸30秒。将PCR产物亚克隆到TA克隆载体上,然后送往GENEWIZ(中国苏州)进行测序。
2.5抗体优化
2.5.1IgG转换
一旦测序数据证实杂交瘤细胞样品的单克隆性,将VH和VL结构域的氨基酸序列密码子优化用于哺乳动物表达,然后由GENEWIZ合成。DNA区段被亚克隆到具有人IgG1的恒定区的pcDNA3.4表达载体中。获得的抗体命名为W3195-1.53.1-uIgG1L,并用作进一步优化的亲本抗体。
2.5.2去除PTM
通常,在抗体开发中的PTM修饰主要包括异构化、脱氨基、糖基化和氧化,它们都有典型的位点,如DG用于异构化,NG用于脱氨基,N*T/S(*代表除P或D外的其他氨基酸)用于糖基化,M或C用于氧化等。一旦在我们的抗体序列中发现PTM位点,特别是在关键区域如CDR3中,需要去除PTM以避免PTM修饰的潜在风险。
获得了以下PTM去除的抗体,即W3195-1.53.1-p1-uIgG1L、W3195-1.53.1-p3-uIgG1L、W3195-1.53.1-p4-uIgG1L、W3195-1.53.1-p5-uIgG1L、W3195-1.53.1-p6-uIgG1L和W3195-1.53.1-p7-uIgG1L。选择N19Q(VL结构域)突变来去除W3195-1.53.1-p1-uIgG1L的PTM位点。
此外,将L234A/L235A取代引入W3195-1.53.1-p1-uIgG1L、W3195-1.53.1-p3-uIgG1L、W3195-1.53.1-p4-uIgG1L、W3195-1.53.1-p5-uIgG1L、W3195-1.53.1-p6-uIgG1L和W3195-1.53.1-p7-uIgG1L的IgG1恒定区,产生W3195-1.53.1-p1-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p3-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p4-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p5-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p6-uIgG1LV320和W3195-1.53.1-p7-uIgG1LV320。
去除PTM后,对表达hPro1的DU-145进行FACS结合测定以确定最终前导抗体。W3195-1.53.1-p1-uIgG1L mAb显示出与表达hPro1的DU-145细胞的良好结合,EC50为0.07nM,这与去除PTM前的亲本mAb相当。
实施例3:对抗体的体外表征
3.1SDS-PAGE和大小排阻层析(SEC-HPLC)
使用了Nu PAGE Bis-Tris Mini凝胶4-12%(Invitrogen)、Nu PAGE MESSDS运行缓冲液(20X)(Invitrogen)和Simply Blue Safe Stain(Invitragen)。将样品与上样缓冲液混合,在75℃加热10分钟,加载到凝胶上并在恒定电压(200V)下运行35分钟。将凝胶用水漂洗10分钟,重复3次,然后用染色缓冲液染色1小时,用水去染色1小时并重复3次。
使用Agilent 1260Infinity HPLC通过SEC-HPLC测定法测试抗体的纯度。简言之,将50μL抗体溶液注射到TSKgel SuperSW3000柱上,使用50mM磷酸钠、0.15M NaCl,pH 7.0作为运行缓冲液。运行时间为20分钟。在280nm处监测柱上的峰值停留时间。使用ChemStation软件(V2.99.2.0)对数据进行分析。
凝胶上可见非还原带和还原带(图1B)。样品的纯度为94.92%(图1C)。保留时间约为7.8分钟,表明为蛋白质单体。
表3
3.2对P-钙粘蛋白的亲和力(FACS)
将DU-145(HTB-81)细胞以5x104个细胞/孔的密度接种在96孔U形底板(BD)中。将待测抗体在1XPBS/1%BSA中连续稀释,并与细胞在4℃孵育1小时。将板离心并丢弃上清液。然后将细胞与Alexa647缀合的山羊抗人IgG Fc(Jackson)在4℃黑暗中孵育30分钟。洗涤后,将细胞重新悬浮在100μL 1XPBS/1%BSA中,通过流式细胞术(BD Canto II)测量荧光强度,并通过FlowJo分析。基于定量珠标准曲线(Quantum TMMESF试剂盒,BangsLaboratories)将荧光强度转换为结合的分子/细胞。通过Graphpad Prism5计算KD。
结果如表4和图2所示。W3195-p1抗体对表达hPro1的DU-145细胞显示良好的亲和力,KD为3.4E-11M,优于W319-BMK4-uIgG1K(1.2E-10M)。
表4
mAb | W3195-1.53.1-p1-uIgG1L | W319-BMK4-uIgG1K |
Bmax(M) | 5.1E-11 | 6.4E-11 |
KD(M) | 3.4E-11 | 1.2E-10 |
r2 | 0.98 | 1.00 |
3.3靶标结合(FACS)
通过流式细胞术分析测定测试抗体与细胞上表达的P-钙粘蛋白的结合。简言之,用Versene(Invitrogen,#15040066)收获NCI-H1650(ATCC,#CRL-5883)、HCT-116(ATCC;#CCL-247)和DU-145(ATCC:#HTB-81)细胞,并用1%BSA(Bovogen,#BSAS)/1XPBS(Ca+/Mg+)(Gibco,#14040-117)稀释至1×106个细胞/ml。将1×105个细胞/孔(100μL)添加到96孔U形板(Corning,#3799)的每个孔中,并以1500rpm(Eppendorf,#5810R)离心5分钟,然后去除上清液。将在1%BSA/1XPBS(ca+/Mg+)中连续稀释的抗体以100μL/孔的速度添加到沉淀的细胞中,并在4℃孵育1小时。使用不相关的hIgG1抗体作为同种型对照。通过在4℃以1500rpm离心5分钟,用180μL/孔的1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)洗涤细胞两次。将沉淀的细胞重悬于100μL/孔的1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中1∶500稀释Alexa647缀合的山羊抗人IgG Fc(Jackson,#109-605-098)稀释液中,在4℃黑暗中30分钟。然后如上所述将细胞洗涤两次。最后一次洗涤后,将细胞重悬于100μL 1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中,并用FACS Canto II细胞仪(BDBiosciences)测量荧光值。通过测量平均荧光(MFI)来评估细胞表面结合的抗P-钙粘蛋白抗体的量。通过FlowJo软件分析FACS原始数据,将不含抗体或仅含二抗的孔用于建立背景荧光。使用GraphPad Prism6软件通过四参数非线性回归分析获得结合EC50值。
表5A
表5B
表5C
如表5A-C和图3A-C所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L mAb与表达hPro1的DU-145细胞表现出良好的结合,EC50为0.07nM,这与去除PTM前的亲本mAb相当且优于W319-BMK4.uIgG1K;显示以0.22nM的EC50与表达hPro1的NCI-H1650细胞结合,与W319-BMK4.uIgG1K(0.19nM)相当;并且显示以0.21nM的EC50与表达hPro1的HCT-116细胞结合,优于W319-BMK4.uIgG1K(0.33nM)。W3195-1.53.1-p3-uIgG1L mAb显示与表达hPro1的DU-145细胞的良好结合,EC50为0.05nM,这与PTM去除前的亲本mAb相当。
3.4交叉物种结合(FACS)
通过流式细胞术分析测定测试抗体与细胞上表达的食蟹猴P-钙粘蛋白的结合。除了使用过表达食蟹猴P-钙粘蛋白的CHOK1细胞(瞬时转染,W319-CHOK1.cynoPro1.FL)外,程序与上文所述相同。
如表6和图4所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L mAb显示与瞬时表达cynoPro1的W319-CHOK1.cynoPro1.FL细胞结合,EC50为0.095nM,与W319-BMK4.uIgG1K(0.088nM)相当。
表6
3.5旁系同源物/特异性结合(ELISA)
通过捕获蛋白结合ELISA检测抗体与人E-钙粘蛋白.ECD.His(R&D-8505-NC-050,WBP319-hPro2.ECD.His(R&D))和人N-钙粘蛋白-ECD.His(R&D-1388-NC-050,WBP319-hPro3.ECD.hFcHis(R&D))的结合。将96孔高蛋白结合ELISA板(Nunc MaxiSorp,ThermoFisher,Cat#:424404)在4℃用1μg/mL捕获抗体(THETM His标签mAb,GenScript,Cat#:A00186)在碳酸氢盐缓冲液(20mM Na2CO3,180mM NaHCO3,pH=9.2)中包被过夜。所有孔用300μL/孔的PBS/0.5‰吐温-20(v/v)洗涤三次,测定中的所有以下洗涤步骤执行相同的操作。然后用3%牛奶(Shanghai Dingguo-DH220)/1XPBS(Ca+/Mg+)(Gibco,#14040-117)将孔封闭1小时并洗涤3次,然后在室温将1%牛奶/1XPBS中的1μg/mL抗原结合1小时并随后洗涤3次。对于一抗结合,将包括BMK和前导抗体在内的测试抗体在3%牛奶/1XPBS(Ca+/Mg+)中连续稀释,添加到相关孔中,并在室温孵育2小时。WBP319-cAb2(R&D)和WBP319-cAb4分别作为与E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白结合的阳性对照。将板洗涤三次,接着加入100μL的在3%牛奶/1XPBS(Ca+/Mg+)中的二抗山羊抗人IgG Fc-HRP(Bethyl,货号:A80-304P,5000倍稀释)、驴抗山羊IgG(H&L)-HRP(Bethyl,货号:A90-231P,10000倍稀释)和山羊抗大鼠IgG交叉吸收Fc-HRP(Bethyl,货号:A110-236P,5000倍稀释)。将板在室温孵育1小时,然后如上所述洗涤6次。
对于结合检测,在用100μL 2M HCl停止反应之前,将100μL四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Invitrogen,Cat#:000223)加入所有孔中10分钟。通过使用M5e酶标仪测量OD450吸光度,确定待测抗体与WBP319-hPro2.ECD.His(R&D)和WBP319-hPro3.ECD.hFcHis(R&D)结合的程度。在适当的情况下,使用GraphPad Prism 5软件通过四参数非线性回归分析获得结合EC50值。/>
如表7和图5A-B所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L与WBP319-hPro2和WBP319-hPro3没有非特异性结合,EC50>100nM。
表7
3.6结构域结合确定(ELISA)
通过直接蛋白结合ELISA检测抗体与W319-hPro1.D1.ECD.hFc、W319-hPro1.D12.ECD.hFc(WT)、W319-hPro1.D123.ECD.hFc(WT)、W319-hPro1.D1234.ECD.hFc(WT)(2.5)和W319-hPro1.ECD.hFc(WT)-P3的结合。1μg/mL抗原抗原在碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(20mM Na2CO3,180mM NaHCO3,pH 9.2)包被在96孔高蛋白结合ELISA板(NuncMaxiSorp,ThermoFisher,Cat#:424404)上在4℃包被过夜。所有孔用300μL/孔的PBS/0.5‰Tween-20(v/v)洗涤三次,测定中的所有以下洗涤步骤相同。然后用2% BSA(Bovogen,Cat#:BSAS)/1XPBS(Ca+/Mg+)(Gibco,#14040-117)封闭孔1小时,并洗涤三次。对于一抗结合,将包括BMK和我们的抗体在内的待测抗体和在2% BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中连续稀释,添加到相关孔中,并在室温下孵育两小时。在加入100μL在2% BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中稀释5000倍的山羊抗人IgG-F(ab’)2-HRP(Jackson,Cat#:109-035-097)二抗之前,洗涤板三次。将板在室温孵育1小时,然后如上所述洗涤6次。
对于结合检测,在用100μL 2M HCl停止反应之前,将100μL四甲基联苯胺(TMB)底物溶液(Invitrogen,Cat#:000223)加入所有孔中10分钟。测试抗体与W319-hPro1.D1.ECD.hFc、W319-hPro1.D12.ECD.hFc(WT)、W319-hPro1.D123.ECD.hFc(WT)、W319-hPro1.D1234.ECD.hFc(WT)和W319-hPro1.ECD.hFc(WT)-P3的结合程度通过使用M5e酶标仪测量OD450吸光度来确定。在适当的情况下,使用GraphPadPrism 5软件通过四参数非线性回归分析获得结合EC50值。
如表8和图6A-E所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L显示对结构域3的结合,EC50为0.080nM。其结合表位与BMK不同。
表8
3.7抗体介导的内化测定(Fab-ZAP)
Fab-ZAP是山羊抗人单价抗体和核糖体失活蛋白saporin的化学缀合物。用于测量人抗体内化的Fab-ZAP抗体是针对人IgG的重链和轻链两者的亲和纯化的多克隆抗体。Fab-ZAP用于筛选用于内化的人IgG抗体。在测定日前一天,将HCC-1954(ATCC,CRL-2338)细胞以每孔4000个细胞接种到96孔透明底黑板(Greinier,#655090)的孔中,孔中有含有10% FBS(Hyclone,#SH30084.03)的50μL RPMI1640完全培养基(Gibco,#22400-089)。第1天,将纯化的抗体和Fab-Zap(Advanced Targeting Systems,IT-51)以Fab-Zap:Ab=3:1(单位:mol/L)的比例混合,并在37℃孵育30分钟。然后用测定培养基连续稀释Ab-Fab-Zap复合物,并将其添加到96孔板中的HCC-1954细胞上。在使用Cell Titer Glo(Promega,#G7573)评估细胞活力之前,将细胞在37℃、5% CO2培养箱中再培养4天。向每个孔中加入50μL Cell TiterGlo溶液,并在室温轻轻摇动孵育10分钟。使用Envision(PerkinElmer)测定发光量。通过比较用仅有细胞的对照孔获得的发光值来计算用每种抗体获得的细胞毒性效应。使用GraphPad Prism6软件使用四参数非线性回归分析来获得抗体内化的IC50值。
如表9和图7A所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L和W3195-1.53.1-p3-uIgG1L显示出良好的内化能力,通过Fab-ZAP CTG测定的IC50分别为0.020nM和0.020nM,优于BMK4(0.076nM)。
表9
3.8抗体介导的内化测定(高内含筛选,HCS)
Operetta CLS(PerkinElmer)是一种高内含成像和分析系统,能高速、灵敏地收集和分析样品的图像。测定日前一天,在DPBS(Hyclone,#SH30028.03)中将聚-D-赖氨酸(PDL)稀释至8μg/mL,并以100μL/孔加入96孔透明底黑板(Greinier,#655090)中。然后将PDL包被的板在37℃孵育1小时,接着丢弃上清液。将HCC-1954(ATCC,CRL-2338)细胞以每孔18000个细胞接种到PDL包被的板中的含有10% FBS(Hyclone,#SH30084.03)的100μL RPMI1640完全培养基(Gibco,#22400-089)中。第1天,丢弃板中的上清液,并以100μL/孔加入在1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中连续稀释的抗体,在4℃孵育2小时。使用不相关的hIgG1抗体作为同种型对照。通过多通道移液器(Eppendorf)用100μL1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)洗涤细胞,然后在4℃黑暗中在1∶150稀释于1%BSA/1XP BS(Ca+/Mg+)中的PE缀合的山羊抗人IgG Fc(Jackson,#109-115-098)中重悬1小时。然后如上所述洗涤细胞一次,并在37℃重悬于1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中2小时。丢弃上清液,加入100μL/孔的淬火缓冲液(0.1M甘氨酸,0.15M NaCl,调节pH至2.5),并在4℃孵育5分钟。然后如上所述洗涤细胞一次,并在室温将细胞重悬于在DPBS(Hyclone,#SH30028.03)中1:5000稀释的Hoechst 33342(Invitrogen,#H3570)中15分钟。如上所述用DPBS(Hyclone,#SH30028.03)洗涤一次后,将细胞重悬于4%PFA中,并在4℃储存。通过operetta CLS(PerkinElmer)收集并分析图像。通过测量每个细胞的平均荧光(MFI)来评估内化的抗P-钙粘蛋白抗体的量,使用不含抗体或仅含二抗的孔来建立背景荧光。使用GraphPad Prism 6软件通过四参数非线性回归分析获得内化EC50值。
如表10和图7B所示,使用HCS测定法,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L显示出良好的内化能力,EC50为0.029nM,最大MFI为1605(高于BMK4)。
表10
3.9通过报告基因测定法(RGA)检测抗体依赖性细胞毒性(ADCC)
使用报告基因测定法(RGA)测量抗P-钙粘蛋白抗体的ADCC能力。使用Jurkat(ATCC,#TIB-152)细胞稳定表达CD16-V158蛋白和通过在核因子激活的T细胞(NAFT)应答元件调控的萤光素酶报告基因来改造成Jurkat-NFAT-CD16.A5细胞系。简言之,在ADCC实验当天,将表达P-钙粘蛋白的细胞HCT-116(ATCC,#CCL-247,8e4细胞/孔)与Jurkat-NFAT-CD16.A5细胞(4e4细胞/孔)一起接种在96孔板(Corning#3903)中,并在含有10%胎牛血清(Hyclone,#SH30028.03)的100μL RPMI1640完全培养基(Gibco,#22400-089)中连续稀释抗体或hIgG同种型对照。在37℃孵育近4小时后,将50μL One Glo萤光素酶测定系统(Promega,#E6120)试剂加入每个孔中,并在室温下孵育10分钟。然后通过Envision(PerkinElmer)读取板以测量发光信号。通过比较与未添加任何抗体的对照孔获得的发光,将抗体的ADCC活性用倍数变化表示。然后使用GraphPad Prism6软件通过四参数非线性回归分析计算EC50值。
如表11和图8所示,使用报告基因测定法(RGA),W3195-1.53.1-p1-uIgG1L对表达hPro1的HCT-116细胞显示出强大的ADCC效应,EC50为0.052nM,远优于W319-BMK1、W319-BMK2和W319-BMK4(2.52、0.23和8.05nM)。
表11
3.10细胞聚集测定
使用细胞聚集测定法测量抗体干扰P-钙粘蛋白依赖性细胞聚集的能力。简言之,用Versene(Invitrogen,#15040066)分离DU-145(ATCC,#HTB-81)细胞,将其重悬于含有10%胎牛血清的RPMI1640(Gibco,#222400-089)完全培养基(Hyclone,#SH30028.03)中,并以1e4个细胞/孔接种于96孔板(PerkinElmer,#6055330)中,与连续稀释的抗体或hIgG同种型对照一起在100μL的培养基中。在37℃孵育48小时后,使用Operetta CLS(PerkinElmer)扫描平板以测量细胞聚集的面积。通过将所获得的聚集细胞的面积与未添加任何抗体的对照孔进行比较,将用每种抗体获得的细胞聚集破坏的程度量化为倍数变化。使用GraphPadPrism6软件通过四参数非线性回归分析计算EC50值。
如表12和图9A-B所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L对表达hPro1的DU-145细胞的聚集显示出一定的作用,EC50为0.39nM,优于W319-BMK1和W319-BMK4(1.37和6.79nM),与W319-BMK2(0.26nM)相当。
表12
3.11非特异性结合(ELISA/FACS)
将FACS和ELISA测定法用于测试抗体是否与其他人类蛋白质结合。
ELISA法检测基于蛋白质的非特异性结合
将ELISA板(Nunc)在4℃用2μg/mL的人蛋白包被过夜。封闭和洗涤后,将10μg/ml抗体样品加入板中,并在室温孵育2小时。然后洗涤板,与山羊抗人IgG-Fc HRP(Bethyl)孵育1小时。洗涤后,加入TMB底物,并用2M HCl停止相互作用。使用酶标仪(Molecular Device)读取450nm处的吸光度。
FACS法检测基于细胞的非特异性结合
将人细胞系以1x105个细胞/孔的密度接种在96孔板(BD)中。将10μg/ml抗体样品加入细胞中,并在4℃孵育1小时。洗涤后,将细胞重悬并与PE缀合的山羊抗人IgG Fc抗体(Jackson)孵育30分钟。洗涤和重悬后,通过流式细胞术(BD Canto II)测量荧光强度,并通过FlowJo分析。
使用基于蛋白质和细胞的测定法显示W3195-1.53.1-p1-uIgG1L没有非特异性结合作用。
3.12DSF法检测热稳定性
使用QuantStudioTM7Flex实时PCR系统(Applied Biosystems)研究抗体的Tm。将19μL抗体溶液与1μL 62.5X SYPRO橙色溶液(Invitrogen)混合,并转移到96孔板(Biosystems)中。将板以0.9℃/分钟的速率从26℃加热至95℃,并收集所得荧光数据。计算了不同温度下荧光变化的负导数,并将最大值定义为熔解温度Tm。如果蛋白质具有多个去折叠转变,则报告前两个Tm,称为Tm1和Tm2。数据采集和Tm计算由操作软件自动进行。
如表13所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L通过DSF测试显示Tm1为65.1℃。
表13
3.13血清稳定性
通过FACS检测抗体在人血清中的稳定性。简言之,通过两次以4000rpm离心新鲜血液10分钟来新鲜分离人血清。将抗体与新鲜分离的人血清(血清含量>95%)混合,分别在37℃孵育0、1、4、7和14天,之后将样品在液氮或干冰/乙醇浴中快速冷冻,并在-80℃储存直至使用。作为对照,在没有37℃温育的情况下立即冷冻抗体血清混合物。对于FACS分析,将来自不同时间点的样品在4℃同时自由解冻。将解冻的抗体连续稀释并加入1×105/孔HCT-116(ATCC,#CCL-247)细胞中,在4℃孵育1小时。用1% BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)洗涤细胞两次。将1∶500稀释于1%BSA/1XPBS(Ca+/Mg+)中的Alexa647缀合的山羊抗人IgG Fc(Jackson,#109-605-098)加入细胞中,并在4℃孵育30分钟。在同一缓冲液中洗涤细胞两次,并使用FACS Canto II细胞仪(BD Biosciences)测量染色细胞的平均荧光(MFI)并通过FlowJo进行分析。将不含抗体或仅含二抗的孔用于建立背景荧光。使用GraphPad Prism6软件使用四参数非线性回归分析来获得细胞结合的EC50值。
如表14和图10所示,W3195-1.53.1-p1-uIgG1L在人血清中(37℃)孵育14天后,显示出良好的稳定性,是通过可比的FACS结合来测定的。
表14
3.14PTM去除和Fc修饰后的功能测定
通过流式细胞术分析测定抗体与细胞上表达的人P-钙粘蛋白的结合。在PTM去除和Fc修饰后,W3195-1.53.1-p4-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p5-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p6-uIgG1LV320和W3195-1.53.1-p7-uIgG1LV320对表达hPro1的HCT-116细胞显示出良好的结合能力,EC50分别为0.14、0.17、0.14和0.14nM,与W3195-1.53.1-p1-uIgG1L(0.15nM)相当(图11A)。
表15A
如下表和图11B所示,它们对表达hPro1的DU-145细胞也显示出良好的结合能力,EC50分别为0.12、0.12、0.10和0.09nM,与W3195-1.53.1-p1-uIgG1L(0.10nM)相当。
表15B
如图11C所示,W3195-1.53.1-p5-uIgG1LV320、W3195-1.53.1-p6-uIgG1LV320和W3195-1.53.1-p7-uIgG1LV320在表达hPro1的HCC-1954细胞上显示良好的内化能力,IC50分别为0.063、0.058、0.063和0.059nM,与W3195-1.53.1-p1-uIgG1L(0.069nM)相当。
表15C
本领域技术人员将进一步认识到,在不脱离其精神或中心特征的情况下,本发明可以以其他具体形式来实施。由于本发明的前述描述仅公开了其示例性实施方案,应该理解的是,其他变化被认为是在本发明的范围内。因此,本发明不限于在此详细描述的特定实施方案。相反,应当参考所附权利要求来指示本发明的范围和内容。
序列表
<110> WuXi Biologics (Shanghai) CO., LTD.
<120> 抗P-钙粘蛋白抗体及其用途
<130> IEC206072PCT WBP3195
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH FRW1
<400> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH FRW3
<400> 5
Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu Asp
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 6
Asp Arg Arg Thr Gly Asn Ser Leu Pro Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH FRW4
<400> 7
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 8
Asp Arg Arg Thr Gly Asn Ala Leu Pro Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 9
Asp Arg Arg Thr Gly Gln Ser Leu Pro Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 10
Asp Arg Arg Thr Gly Thr Ser Leu Pro Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HCDR3
<400> 11
Asp Arg Arg Thr Gly Ser Ser Leu Pro Phe Asp Asn
1 5 10
<210> 12
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW1
<400> 12
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Thr Cys
20
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR1
<400> 13
Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala Ser
1 5 10
<210> 14
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW2
<400> 14
Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR2
<400> 15
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 16
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW3
<400> 16
Gly Phe Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LCDR3
<400> 17
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Val Val
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW4
<400> 18
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW1
<400> 19
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Gln Ile Thr Cys
20
<210> 20
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL FRW1
<400> 20
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Ala Cys
20
<210> 21
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asp Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Arg Thr Gly Asn Ser Leu Pro Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asp Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Arg Thr Gly Asn Ala Leu Pro Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asp Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Arg Thr Gly Gln Ser Leu Pro Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asp Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Arg Thr Gly Thr Ser Leu Pro Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Phe Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Asn Arg Val Ile Ile Ser Ile Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Asp Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Arg Arg Thr Gly Ser Ser Leu Pro Phe Asp Asn Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 26
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL
<400> 26
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Phe Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 27
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL
<400> 27
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Gln Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Phe Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 28
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL
<400> 28
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Asn Ile Ala Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Phe Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Val Val Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Phe Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Ile Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 29
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC恒定区
<400> 29
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 30
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LC恒定区
<400> 30
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 31
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HC恒定区, V320
<400> 31
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
Claims (25)
1.一种分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)一个或多个选自下组的重链CDR(HCDR):
(i)包含SEQ ID NO:2的HCDR1;
(ii)包含SEQ ID NO:4的HCDR2;和
(iii)包含SEQ ID NO:6、8、9、10或11的HCDR3;
(B)一个或多个选自下组的轻链CDR(LCDR):
(i)包含SEQ ID NO:13的LCDR1;
(ii)包含SEQ ID NO:15的LCDR2;和
(iii)包含SEQ ID NO:17的LCDR3;或
(C)(A)的一个或多个HCDR和(B)的一个或多个LCDR。
2.权利要求1的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)如SEQ ID NO:2所示的HCDR1,如SEQ ID NO:4所示的HCDR2,和如SEQ ID NO:6所示的HCDR3;和
(B)如SEQ ID NO:13所示的LCDR1,如SEQ ID NO:15所示的LCDR2,和如SEQ ID NO:17所示的LCDR3。
3.权利要求1或2的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述分离的抗体或其抗原结合部分包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
所述VH包含选自下组的一个或多个重链CDR(HCDR):
(i)包含SEQ ID NO:2的HCDR1;(ii)包含SEQ ID NO:4的HCDR2;和(iii)包含SEQ IDNO:6、8、9、10或11的HCDR3;和
所述VL包含选自下组的一个或多个轻链CDR(LCDR):
(i)包含SEQ ID NO:13的LCDR1;(ii)包含SEQ ID NO:15的LCDR2;和(iii)包含SEQ IDNO:17的LCDR3。
4.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述分离的抗体或其抗原结合部分包含:
(A)重链可变区(VH):
(i)其包含如SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同而保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列;和/或
(B)轻链可变区(VL):
(i)其包含如SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列;
(ii)其包含与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列至少85%、90%或95%相同而保留对P-钙粘蛋白的特异性结合亲和力的氨基酸序列;或
(iii)其包含与SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列相比具有一个或多个(例如1、2或3个)氨基酸的添加、缺失和/或取代的氨基酸序列。
5.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其包含在在框架区序列例如VH或VL区的FRW1、FRW2、FRW3和/或FRW4中的一个或多个氨基酸取代。
6.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL),其中:
所述VH包含选自下组的一个或多个重链FRW(HFRW):
(i)包含SEQ ID NO:1的HFRW1;(ii)包含SEQ ID NO:3的HFRW2;(iii)包含SEQ ID NO:5的HFRW3;和(iv)包含SEQ ID NO:7的HFRW4;和
所述VL包含选自下组的一个或多个轻链FRW(LFRW):
(i)包含SEQ ID NO:12、19或20的LFRW1;(ii)包含SEQ ID NO:14的LFRW2;(iii)包含SEQ ID NO:16的LFRW3;和(iv)包含SEQ ID NO:18的LFRW4。
7.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其含有包含如SEQ ID NO:21、22、23、24或25所示的氨基酸序列的重链可变区和包含如SEQ ID NO:26、27或28所示的氨基酸序列的轻链可变区。
8.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述分离的抗体或其抗原结合部分还包含人IgG恒定结构域。
9.权利要求8的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述人IgG恒定结构域是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定结构域,优选人IgG1恒定结构域或其变体,例如包含根据EU编号的L234A和L235A取代的变体。
10.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其具有一种或多种以下特性:
(a)以nM级(例如不超过1nM、不超过0.5nM、不超过0.3nM、不超过0.2nM或不超过0.1nM)的EC50结合细胞表面人P-钙粘蛋白或食蟹猴P-钙粘蛋白,如通过FACS测量的;
(b)以不超过0.1nM(例如不超过0.08nM、不超过0.05nM、不超过0.04nM或不超过0.03nM)的KD结合细胞表面人P-钙粘蛋白,如通过FACS亲和力测试测量的;
(c)对人E-钙粘蛋白或N-钙粘蛋白没有交叉反应性;
(d)具有与基准抗体相当的良好内化能力;
(e)具有比基准抗体显著更好的ADCC效应;
(f)以nM级的EC50抑制表达人P-钙粘蛋白的细胞的聚集;
(g)显示没有非特异性结合作用;和
(h)在血清中稳定至少14天。
11.一种分离的抗体或其抗原结合部分,其与权利要求1-10中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分竞争结合相同的表位。
12.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体,优选为完全人单克隆抗体。
13.前述权利要求中任一项的分离的抗体或其抗原结合部分,其中:
(a)抗体的重链包含如SEQ ID NO:21、22、23、24或25所示的重链可变区和如SEQ IDNO:29或31所示的重链恒定区;和
(b)抗体的轻链包含如SEQ ID NO:26、27或28所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:30所示的轻链恒定区。
14.一种分离的核酸分子,其包含编码权利要求1-13中任一项所定义的分离的抗体的重链可变区和/或轻链可变区的核酸序列。
15.一种载体,其包含权利要求14的核酸分子。
16.一种宿主细胞,其包含权利要求15的载体。
17.一种药物组合物,其包含至少一种如权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载剂。
18.一种制备权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分的方法,包括以下步骤:
-在适合的条件下培养包含编码所述抗体或其抗原结合部分的一种或多种载体的宿主细胞;和
-从培养物上清液分离所述抗体或其抗原结合部分。
19.一种调节受试者中P-钙粘蛋白相关的免疫应答的方法,其包括对所述受试者施用权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分或者权利要求17的药物组合物,使得在所述受试者中调节免疫应答。
20.一种治疗或预防受试者中P-钙粘蛋白阳性癌症的方法,其包括对所述受试者施用有效量的权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分或者权利要求17的药物组合物。
21.权利要求20的方法,其中所述癌症选自胆管癌、食道癌、口腔癌、甲状腺癌、头和颈癌、乳腺癌、肺癌、NSCLC、SCLC、恶性间皮瘤、结肠癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、肉瘤、骨肉瘤和骨癌。
22.权利要求21的方法,其中所述癌症是乳腺癌、NSCLC、前列腺癌或结直肠癌。
23.权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分在制备用于诊断、预防或治疗P-钙粘蛋白阳性癌症的药物中的用途。
24.权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分,用于治疗或预防P-钙粘蛋白阳性癌症。
25.一种用于治疗或诊断癌症的试剂盒,其包含容器,所述容器包含权利要求1-13中任一项所定义的抗体或其抗原结合部分。
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