CN116589481A - 一种制备3-氨基利福霉素s的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3‑氨基利福霉素S的方法，属于医药化学合成技术领域；包括以下步骤：将3‑溴利福霉素S溶于醚类、醇类、卤代烃类的一种或多种溶剂中形成反应体系；在得到的反应体系中加入乌洛托品进行反应；充分反应一定时间后，加入适量洗脱水洗涤一些杂质，脱除溶剂，加入少量溶剂结晶、过滤、干燥得3‑氨基利福霉素S。本发明的方法反应过程温和，操作过程简单，安全可按，适合大规模工业化生产；且本方法转化率较高，也可不经结晶精制可直接用于下一步反应，相对于现有公开的制备3‑氨基利福霉素S方法来说，本发明的生产过程环保负担小，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种制备3-氨基利福霉素S的方法。
背景技术
利福霉素类抗生素由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强，对某些革兰氏阴性菌也有效。利福霉素类药物有：利福霉素B二乙酰胺、利福平等。目前在临床应用的有利福平、利福喷汀、利福布汀及利福哌啶，其中利福平是其中药效最好、目前应用最多的一种，不仅抗菌谱广，能用于多种细菌感染性疾病，而且与其他药物之间无交叉抗药性，对结核病的疗效尤为突出，是治疗结核病的第一线药物。但利福平易使菌株产生耐药性，有效时间短，对艾滋病并发症中的鸟复合分枝杆菌(MAC)感染活性较低，毒性较大。所以，为求获得疗效好、给药剂量小、毒性低、抗耐药菌、且抗病毒、抗肿瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品种，需研发出利福霉素的新衍生物。
利福霉素衍生物具有抗菌谱广，杀菌作用强、口服吸收快、血药浓度高等优点，临床应用在结核病及其他分枝杆菌感染及麻风病等方面。3-氨基利福霉素S是治疗结核病药物利福布汀的中间体，目前已经有多种合成方式，但还存在有以下问题：
1)如申请号为US4017481和US2417277的发明专利，均是将3-溴利福霉素S硝基取代后，再进行还原氧化得到，合成路线如下：
但该方法的合成路线较长，操作复杂，需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤得到，制备过程复杂，使得生产成本较高。
2)如申请号为US4007169的发明专利，以3-溴利福霉素S为原料，经过碘化钠碘代，再用叠氮化钠为氨基的引入剂，合成路线如下：
但其中叠氮化钠剧毒且极易爆炸，无法实现工业化生产，实际应用过程中危险性较高。
3)如申请号为CN200610022509.1的发明专利，以3-溴利福霉素S为原料，直接通氨入气的方法制备，合成路线如下：
但该方法反应时间长，需7-30小时，且需要一直通氨气，反应不可控，同时需要收集尾气，产生大量的废液，增加环保成本，不适合大规模工业生产；
另外如申请号为CN201510362073.X的发明专利，虽然在CN200610022509.1的基础上作了一些改进，先将氨气体通入甲醇中，然后与3-溴利福霉素S反应得目的物，仍然需要使用有毒又危险的氨气，大规模生产存在一定安全隐患。
事实上，3-溴利福霉素S等溴(卤)代烃与氨直接反应合成伯胺时，生成伯胺会很快进一步与溴(卤)代烃反应生成仲胺乃至叔胺，因为氨烷基化后，碱性更强，更容易溴(卤)代烃反应，参见《实用精细有机合成手册》304页，段行信，化学工业出版社。因此，CN201510362073和CN200610022509专利所述的制备3-氨基利福霉素S方法，均会产生很多副产物，使得成品率降低。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中存在的问题，提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，反应过程温和，操作过程简单，安全可控，适合大规模工业化生产，且生产过程中副产物产生很少。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
S1、将3-溴利福霉素S溶于溶剂中得到反应体系，溶剂为醚类、卤代烃类、醇类溶剂中的一种或多种；
S2、在上述步骤S1中得到的反应体系中加入乌洛托品进行充分反应，充分反应后加入洗脱水洗涤杂质脱除溶剂，反应方程式如下：
S3、在上述步骤S2中洗涤后的体系中加入溶剂进行结晶，再经过滤、干燥得3-氨基利福霉素S，3-氨基利福霉素S的分子式如下：
所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。
所述步骤S1中，3-溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～50。
所述步骤S1中，优选的，3-溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～20，较佳为1:6～12。
所述步骤S2中，加入的乌洛托品与反应体系中3-溴利福霉素S的质量比为0.2～10：1。
所述步骤S2中，优选的，加入的乌洛托品与反应体系中3-溴利福霉素S的质量比为0.5～5:1，较佳为1～2:1。
所述步骤S2中，加入的洗脱水量为反应体系中3-溴利福霉素S的0.5～5倍。
所述步骤S2中，充分反应时的反应温度为10～40℃。
所述步骤S3中，结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。
本发明的有益效果是：
1)本发明以3-溴利福霉素S与乌洛托品为原料制备3-氨基利福霉素S，相对于CN200610022509的制备方法，避免了氨气反应不可控的情况，无需收集尾气，减少了废液的产生；相对于US4017481及US2417277的制备方法，本发明的方法不需要低温，也不需要高温，又没有压力，反应过程更加温和，且操作过程简单，安全可控，适合大规模工业生产。
2)本发明的方法转化率较高，也可不经结晶精制可直接用于下一步反应，使生产过程环保负担小，生产成本低；生产得到的3-氨基利福霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明。
实施例1：本发明提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
将20g的3-溴利福霉素S加入三口瓶中，加入二氯甲烷150ml，搅拌溶清；降温20～25℃，一次性加入15g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-溴利福霉素S消失，结束反应；加入2～5℃的酸水30ml，搅拌10分钟后，静置30分钟，分出下层有机层，负压下蒸馏除去二氯甲烷；蒸馏残余物中加入35g乙二醇单甲醚，加热至60℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
滤饼在40℃真空干燥8小时后得到10.8g的3-氨基利福霉素S，纯度为98.1％，MS：M+1＝718.8，M+Na＝733.5。
实施例2：本发明提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
将20g的3-溴利福霉素S加入三口瓶中，加入二氯甲烷200ml，搅拌溶清；降温20～25℃，一次性加入25g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-溴利福霉素S消失，结束反应；加入2～5℃的酸水30ml，搅拌10分钟后，静置30分钟，分出下层有机层，负压下蒸馏除去二氯甲烷；蒸馏残余物中加入30g乙二醇单甲醚，加热至60℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
滤饼在40℃真空干燥8小时后得到13.1g的3-氨基利福霉素S，纯度为97.8％。
实施例3：本发明提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
将20g的3-溴利福霉素S加入三口瓶中，加入甲醇150ml，搅拌溶清；降温20～25℃，一次性加入20g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-溴利福霉素S消失，结束反应；真空下蒸馏除去在部分溶剂后，搅拌下加入2～5℃的酸水300ml，过滤出黑色的固体；将黑色的固体滤饼在40℃真空干燥12小时后加入28g乙二醇单甲醚，加热至65℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
滤饼在40℃真空干燥8小时后得到9.5g的3-氨基利福霉素S，纯度为97.1％。
实施例4：本发明提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
将20g的3-溴利福霉素S加入三口瓶中，加入1,4—二氧六环200ml，搅拌溶清；降温20～25℃，一次性加入18g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-溴利福霉素S消失，结束反应；真空下蒸馏除去大部分溶剂后，搅拌下加入2～5℃的酸水400ml，过滤出黑色的固体，将黑色的固体滤饼在40℃真空干燥12小时后加入28g乙二醇单甲醚，加热至65℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
滤饼在40℃真空干燥8小时后得到10.3g的3-氨基利福霉素S，纯度为98.3％。
实施例5：本发明提供一种制备3-氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
将20g的3-溴利福霉素S加入三口瓶中，加入四氢呋喃250ml，搅拌溶清，降温20～25℃，一次性加入17g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-溴利福霉素S消失，结束反应；降温至18℃，缓慢通入氨气32小时，直至薄层层析(TLC)法检测3-氨基利福霉素S消失，真空下浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷100ml，搅拌下加入15～20℃酸水40ml，搅拌10分钟后，静置30分钟，分出下层有机层，负压下蒸馏除去二氯甲烷；蒸馏残余物中加入29g乙二醇单甲醚，加热至60℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
滤饼在40℃真空干燥8小时后得到9.8g的3-氨基-4-亚胺利福霉素S，纯度为98.9％，熔点(mp)＞250℃(分解)。
本发明的制备方法转化率较高，也可不经结晶精制可直接用于下一步反应，使生产过程环保负担小，生产成本低；生产得到的3-氨基利福霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。
以上所述，仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (9)
1.一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将3-溴利福霉素S溶于溶剂中得到反应体系，溶剂为醚类、卤代烃类、醇类溶剂中的一种或多种；
S2、在上述步骤S1中得到的反应体系中加入乌洛托品进行充分反应，充分反应后加入洗脱水洗涤杂质脱除溶剂，反应方程式如下：
S3、在上述步骤S2中洗涤后的体系中加入溶剂进行结晶，再经过滤、干燥得3-氨基利福霉素S，3-氨基利福霉素S的分子式如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，3-溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～50。
4.根据权利要求3所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，优选的，3-溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～20，较佳为1:6～12。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S2中，加入的乌洛托品与反应体系中3-溴利福霉素S的质量比为0.2～10：1。
6.根据权利要求5所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S2中，优选的，加入的乌洛托品与反应体系中3-溴利福霉素S的质量比为0.5～5:1，较佳为1～2:1。
7.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S2中，加入的洗脱水量为反应体系中3-溴利福霉素S的0.5～5倍。
8.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S2中，充分反应时的反应温度为10～40℃。
9.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S3中，结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。
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