CN116583272A - 包含生育酚磷酸酯和长链甘油三酯或长链脂肪酸的口服大麻素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及口服大麻素制剂，其包含：包含大麻素的大麻素成分；长链甘油三酯(LCT)或长链脂肪酸(LCFA)形式的载体；以及包含单(生育酚)磷酸酯(TP)和二(生育酚)磷酸酯(T2P)的生育酚磷酸酯成分，其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约10∶1至1∶10。
Description
发明领域
本发明涉及口服大麻素制剂。
发明背景
大麻素已被提议用于一系列病症，包括疼痛、炎症、焦虑、抑郁、失眠、睡眠障碍、缺乏活力、缺乏警觉性、体重增加、肥胖、糖尿病、代谢综合征、恶心(急性或预期)、癫痫、痉挛、精神分裂症、双相情感障碍、癌症和赘生物、慢性疼痛、骨关节炎疼痛、细菌和/或真菌感染、纤维肌痛、食欲增强和/或食欲抑制。
对于其中一些病症，口服是大麻素给药的优选途径。
口服大麻素制剂的一个问题是它们往往具有次优吸收，其特征是次优生物利用度、cMax、tMax、吸收持续时间和/或给定剂量的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)。
次优生物利用度可能是由于大麻素的胃溶解性和吸收差和/或口服大麻素制剂在摄入后的第1次或第2次代谢。
US2019015329A讨论了一种水包油乳液制剂，其中使用包含制剂的1至30％w/w的主要表面活性剂来形成疏水相的稳定分散体，该疏水相包含在水中的活性剂和母育酚磷酸酯。
US2006281716A讨论了一种生物碱制剂，其包含一种或多种生物碱与一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸酯衍生物的反应产物。
US2015110924A讨论了含有改性食品淀粉和一种或多种非极性化合物的组合物。在一些情况下，所述组合物包含维生素E混合物的水溶性衍生物，其包含相对高浓度的维生素E的PEG-衍生物的二聚体形式。
US2021260143A讨论了一种包含水溶性试剂组合物的水包油微乳液，设计用于制备基于MCT的水包油相微乳液。该水溶剂组合物基于以蔗糖酯为乳化剂，卵磷脂为助乳化剂(co-emulsifier)。
WO21046628A1讨论了一种用于口服递送的大麻二酚组合物，其包含纯度至少为99.8％的合成大麻二酚(CBD)以及用作溶剂和抗氧化剂的β-石竹烯(BCP)。该组合物还包含至少一种额外的亲脂性溶剂(例如中链甘油三酯(MCT)和椰子油)和至少一种额外的抗氧化剂(例如α-生育酚(维生素E))。
US2021069103A讨论了用于大麻素口服递送的自乳化药物递送系统。大麻素与至少一种表面活性剂一起溶解在油性介质(例如中链甘油三酯)中以改善溶出度、稳定性和生物利用度。
US2021046438A讨论了一种CBD纳米乳液材料和方法，包括一种制剂，该制剂至少包含一种卵磷脂或混合卵磷脂、一种或多种载体油以及来自向日葵版本和大豆版本的维生素E TPGS。
US2020129463A讨论了大麻二酚、β-羟基丁酸酯、相关化合物，包括氨基酸、短链脂肪酸、短链甘油三酯、中链脂肪酸、中链甘油三酯、长链脂肪酸、长链甘油三酯、小檗碱、小檗碱的代谢物(例如，二氢小檗碱)和/或其组合以改善健康。
US2020138772A讨论了包含稳定的水性纯化大麻油乳液的制剂，该乳液包含：a)CBD和THC，其中CBD:THC的wt/wt比为1,050:1至1:1,050，和b)至少一种选自以下的乳化剂：泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚山梨酯20、Vit E-TPGS(TPGS)、TPGS-1000、TPGS-750-M、Solutol HS 15、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯、PEG-32-棕榈硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯85、6-二油酸聚甘油酯、失水山梨糖醇单油酸酯、Capmul MCM、Maisine 35-1、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、PEG-6-油酸甘油酯、PEG-6-亚油酸甘油酯、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚甘油-3二油酸酯、聚甘油-3二异硬脂酸酯和卵磷脂，含或不含胆汁盐，及其混合物；以及在疾病治疗中的用途。
CN110638756A讨论了一种制剂，由以下重量份的原料制备而成：大麻二酚0.1-10份、中链甘油三酯(MCT)5-15份、大豆卵磷脂1-15份、γ-环糊精1-20份、甘油10-硬脂酸酯10-20份、甘油10-45份、蒸馏水余量。该制备方法通过纳米包封技术将大麻二酚制备成高度稳定的制剂。
US2019104750A讨论了椰子油，MCT含量高的椰子油共混物(coconut oilblends)，例如LouAna(R)液体椰子油、纯MCT油和ω-3油可以被乳化以产生乳化油或共混物。这些油和/或共混物可以使用选自以下的乳化剂来乳化：向日葵卵磷脂、硬脂酰乳酸钠(SSL)或向日葵卵磷脂和SSL的组合。
US2007104741A讨论了一种自乳化药物递送系统，以提高屈大麻酚或其他大麻素药物化合物的溶出度、稳定性和生物利用度。药物化合物与至少一种表面活性剂一起溶解在油性介质中(例如甘油三酯和/或混合甘油酯和/或含有中链和/或长链饱和、单不饱和，和/或多不饱和游离脂肪酸的游离脂肪酸)。表面活性剂促进自乳化，从而促进哺乳动物肠腔的靶向乳糜微粒递送和最佳生物利用度。
US2002107265A讨论了一种用于递送多功能活性成分的药物水包油乳液。乳液包括水相、乳化剂和油相，其中所述油相包括结构化甘油三酯，其基本上不含具有三个C 6-C12脂肪酸部分的甘油三酯，或长链甘油三酯和极性增强极性调节剂的组合。
US2009005348A讨论了一种调节一种或多种免疫调节细胞因子(例如促炎和/或抗炎细胞因子)的方法，包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种羟基色满的一种或多种磷酸衍生物，或其复合物。
US2009239827A讨论了一种用于降低脂质血液水平的疗法，其中所述脂质血液水平选自LDL胆固醇、甘油三酯、总胆固醇及其混合物，该疗法包括给药有效量的一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸酯衍生物的步骤。
US2009233881A讨论了一种减轻症状、治疗或预防癌症的方法，该方法包括向患有癌症或有患癌症风险的受试者给药药物制剂，该药物制剂包含有效量的选自以下的一种或多种羟基色满的一种或多种磷酸衍生物：7:8二甲基6羟基色满、8甲基6羟基色满及其混合物。
US2009004166A讨论了一种用于生物活性化合物的肠内给药的载体，所述载体包含有效量的一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸酯衍生物。
US2006241085A讨论了抑制以下一种或多种情况发生的方法：-单核细胞/巨噬细胞的增殖；或-平滑肌细胞的增殖；或-CD36受体的表达；-氧化的LDL的摄取，该方法包括给药有效量的一种或多种电子转移剂的一种或多种磷酸衍生物的步骤。
US2006257459A讨论了一种用于改善局部给药的药物和药理活性化合物的功效和/或透皮转运的方法，所述方法包括将药物或药理活性化合物掺入载体中的步骤，该载体包含有效量的一种或多种亲脂性药学上可接受的化合物的磷酸酯衍生物的复合物。
US2005009787A讨论了一种膳食或健康补充剂，其包含与可接受的载体一起递送的有效量的微量营养素，该微量营养素选自生育酚、泛醇、抗坏血酸、生育三烯酚、视黄醇的磷酸酯衍生物及其混合物。
需要可改善大麻素生物利用度的口服大麻素制剂。
发明概述
本发明涉及口服大麻素制剂、其用于为需要其的个体提供改善的大麻素生物利用度的用途、制剂用于治疗病症的用途以及口服大麻素制剂的制造方法。
本文描述了本发明的各种(列举的)实施方案。应当理解，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供本公开的进一步的实施方案。
实施方案1：口服大麻素制剂，优选液体制剂，更优选液体油制剂，其包含：
-大麻素成分，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成大麻二酚(本文为CBD)和/或合成四氢大麻酚(本文为THC)，大麻素的量为口服大麻素制剂提供的大麻素浓度为约1-250mg或10–250mg大麻素/ml口服大麻素制剂；
-长链甘油三酯(本文为LCT)或长链脂肪酸(本文为LCFA)形式的载体，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中所述LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
优选地，其中大麻素与载体的质量比分别为约1:3至约1:1000，或分别为约1:3至约1:500；或分别为约1:3至约1:100；和
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-单-(生育酚)磷酸酯(本文为TP)和二-(生育酚)磷酸酯(本文为T2P)，优选其中TP与T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选约2:1，优选其中所述TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-任选地用于增加生育酚磷酸酯成分的溶解度的溶剂；
以及其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约10:1至1:10，优选为5:1至1:5，更优选为2:1至1:2；和
-任选地水性成分；
-任选地其中制剂以适合口服给药的多个剂量单位的形式提供，每个剂量单位包含约1至250mg或约10至250mg的量的大麻素,
优选地，其中口服大麻素制剂不包含屈大麻酚，或不包含表面活性剂，或包含小于1重量％的醇。
实施方案2：制备口服大麻素制剂(优选液体制剂，更优选液体油制剂，任选还包含水性成分)的方法，该方法包括以下步骤：
-组合
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-TP和T2P，优选其中TP和T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选2:1，优选其中TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-任选地用于增加生育酚磷酸酯成分的溶解度的溶剂；与
-大麻素成分，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为口服大麻素制剂提供的大麻素浓度为约1-250mg或约10–250mg大麻素/ml口服大麻素制剂；
-LCT或LCFA形式的载体，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
优选地，其中大麻素与的质量比分别为1:3至约1:1000，或分别为约1:3至约1:500；或分别为约1:3至约1:100；
以制备包含质量比分别为约10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2的大麻素和生育酚磷酸酯成分的口服大麻素制剂；
优选地，其中口服大麻素制剂不包含屈大麻酚，或不包含表面活性剂，或包含小于1重量％的醇。
实施方案3：用于生产实施方案1的口服大麻素制剂的试剂盒，该试剂盒包含：
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-TP和T2P，优选其中TP和T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选2:1，优选其中TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-任选地用于降低生育酚磷酸酯成分粘度的溶剂；
-在实施方案2的方法中使用生育酚磷酸酯成分的书面说明；
任选地
-大麻素成分，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为口服大麻素制剂提供的大麻素浓度为约1-250mg或约10–250mg大麻素/ml口服大麻素制剂；
任选地在试剂盒中大麻素成分与的生育酚磷酸酯成分分开或结合。
实施方案3的试剂盒可进一步包含与生育酚磷酸酯成分和任选的大麻素成分分开的LCT或LCFA形式的载体，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度。
实施方案4：口服大麻素制剂，优选液体制剂，更优选液体油制剂，其包含：
-大麻素成分，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为口服大麻素制剂提供的大麻素浓度为约1-250mg或约10–250mg大麻素/ml口服大麻素制剂；
-载体，其包括
-LCT或LCFA，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
-MCT，优选天然存在的MCT提取物或油，更优选天然存在的MCT提取物或油，其包含含有12个或更少碳原子的直链或支链烷基链，
-其中LCT或LCFA与MCT的比例为1:3至3:1，优选1:1；
优选地，其中大麻素与载体的质量比分别为约1:3至约1:1000，或分别为约1:3至约1:500；或分别为约1:3至约1:100；和
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-TP和T2P，优选其中TP与T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选约2:1，优选其中TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-任选地用于增加生育酚磷酸酯成分的溶解度的溶剂；
以及其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约10:1至1:10，优选为5:1至1:5，更优选为2:1至1:2；和
-任选地水性成分；
-任选地其中所述制剂以适合口服给药的多个剂量单位的形式提供，每个剂量单位包含约1至250mg或约10至250mg的量的大麻素。
实施方案5：口服大麻素制剂，优选液体制剂，更优选液体油制剂，其包含：
-大麻素成分，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为口服大麻素制剂提供的大麻素浓度为约1-250mg或约10–250mg大麻素/ml口服大麻素制剂；
-LCT或LCFA形式的载体，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中所述LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
优选地，其中大麻素与载体的质量比分别为1:3至约1:1000，或分别为约1:3至约1:500；或分别为约1:3至约1:100；和
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-TP和T2P，优选其中TP与T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选约2:1，优选其中TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-任选地用于增加生育酚磷酸酯成分的溶解度的溶剂；
其中LCT或LCFA与生育酚磷酸酯成分的质量比为5:1至250:1；
其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2；和
-任选地水性成分；
-任选地其中所述制剂以适合口服给药的多个剂量单位的形式提供，每个剂量单位包含约1至250mg或约10至250mg的量的大麻素。
实施方案6：大麻素油，其包含
-大麻素；
-TP和T2P形式的生育酚磷酸酯成分；
-LCT或LCFA，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
-任选地MCT
其中在油中提供的LCT或LCFA以相对于因口服给药包含生育酚磷酸酯成分并且不包含LCT或LCFA的大麻素油而在个体中产生的cMax增加了因口服给药所述油而在个体中产生的大麻素的cMax的量提供，
-优选地其中油中LCT或LCFA与生育酚磷酸酯的质量比为5:1至250:1；
-任选地其中LCT或LCFA与MCT的质量比为1:1。
实施方案7：大麻素油，其包含
-大麻素；
-TP和T2P形式的生育酚磷酸酯成分；
-LCT或LCFA，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
-任选地MCT；
其中在油中提供的LCT或LCFA以相对于因口服给药包含生育酚磷酸酯成分并且不包含LCT或LCFA的大麻素油而在个体中产生的血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)增加了因口服给药所述油而在个体中产生的大麻素的AUC的量提供，
-优选地其中油中LCT或LCFA与生育酚磷酸酯的质量比为5:1至250:1；
-任选地其中LCT或LCFA与MCT的质量比为1:1。
实施方案8：口服胶囊，其包含：
-大麻素油，其包括：
-大麻素，优选合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为胶囊提供约1-250mg或约10–250mg大麻素；
-其中大麻素在LCT或LCFA形式的载体中提供，优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链，优选地，其中LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度；
-优选地，其中载体还包含MCT，优选地，其中LCT或LCFA与MCT的质量比为1:3至3:1，更优选1:1；
-TP和T2P形式的生育酚磷酸酯成分，优选其中TP与T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选约2:1，优选其中TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中；
-其中大麻素与生育酚磷酸酯的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2；
-任选地另外的成分，其选自乳化剂、缓冲剂、水性溶剂、抗氧化剂和流变改性剂，
-水凝胶，优选用于包封大麻素油的明胶。
实施方案9：为个体提供大麻素血浆浓度的方法，该方法包括以下步骤：
-向个体口服给药治疗制剂，根据实施方案1或4至8中任一项的治疗制剂，
其中通过口服给药治疗制剂在个体中提供的大麻素血浆浓度大于通过口服给药对照制剂获得的血浆浓度，其中对照制剂与治疗制剂相同但不包含治疗制剂的生育酚磷酸酯成分。
实施方案10：增加个体血浆中大麻素治疗有效血浆浓度持续时间的方法，该方法包括以下步骤：
-向个体口服给药治疗制剂，根据实施方案1或4至8中任一项的治疗制剂，
其中通过口服给药治疗制剂在个体血浆中大麻素的治疗有效血浆浓度的持续时间大于通过口服给药对照制剂获得的持续时间，其中对照制剂与治疗制剂相同但不包含治疗制剂的生育酚磷酸酯成分。
实施方案11：治疗个体病症的方法，优选地该病症选自包括以下的病症：疼痛、炎症、焦虑、抑郁、失眠、睡眠障碍、缺乏活力、缺乏警觉性、体重增加、肥胖、糖尿病、代谢综合征、恶心(急性或预期)、癫痫、痉挛、精神分裂症、双相情感障碍、癌症和赘生物、慢性疼痛、骨关节炎疼痛、细菌和/或真菌感染、纤维肌痛、食欲增强和/或食欲抑制，该方法包括以下步骤：
-口服给药治疗有效量的实施方案1或4至8的大麻素制剂。
实施方案12：实施方案1或4至8的口服大麻素制剂，其用于预防或治疗个体的病症，优选地该病症选自包括以下的病症：疼痛、炎症、焦虑、抑郁、失眠、睡眠障碍、缺乏活力、缺乏警觉性、体重增加、肥胖、糖尿病、代谢综合征、恶心(急性或预期)、癫痫、痉挛、精神分裂症、双相情感障碍、癌症和赘生物、慢性疼痛、骨关节炎疼痛、细菌和/或真菌感染、纤维肌痛、食欲增强和/或食欲抑制，优选地，其中所述制剂包含治疗有效量的实施方案1或4至8的大麻素制剂。
实施方案13：为个体提供增加的大麻素cMax或AUC的方法，包括向需要所述增加的cMax或AUC的个体口服给药实施方案1或4至8中任一项的大麻素制剂，其中已经口服给药实施方案1或4至8的制剂的个体中大麻素的cMax或AUC相对于因口服给药根据不包含LCT或者不包含生育酚磷酸酯成分的实施方案的大麻素制剂而产生的大麻素的cMax或AUC增加。
附图说明
图1–在禁食培养基(pH 6.5)中载体油(MCT、LCT/LCFA或MCT：LCT/LCFA的混合物)体外肠道消化过程中CBD的增溶。总脂质为110mg(100mg载体油+10mgCBD)。数据为平均值±SD，n＝3。A.MCT消化过程中的CBD浓度(mg)。B.LCT/LCFA(Maisine CC)消化过程中的CBD浓度(mg)。C.MCT:LCT/LCFA(Maisine CC)混合物消化过程中的CBD浓度(mg)
图2–在禁食培养基中载体油(MCT、LCT/LCFA或MCT：LCT/LCFA的混合物)的体外胃肠消化过程中，存在TPM时CBD的增溶。总脂质为110mg(80-90mg载体油+10mgCBD+10-20mgTPM)。数据为平均值±SD，n＝3。A.在具有TPM的MCT消化过程中的CBD浓度(mg)。B.在具有TPM的LCT/LCFA(Maisine CC)的消化过程中的CBD浓度(mg)。C.在具有TPM的MCT:LCT/LCFA(Maisine CC)的混合物的消化过程中的CBD浓度(mg)。
图3–在禁食培养基(pH 6.5)中体外消化载体油(MCT、LCT/LCFA或MCT：LCT/LCFA的混合物)过程中，存在TPM时CBD的增溶。总脂质为110mg(80-90mg载体油+10mg CBD+10-20mgTPM)。数据为平均值±SD，n＝3。A.在具有TPM的3:1MCT:LCT/LCFA的消化过程中的CBD浓度(mg)。B.在具有TPM的1:1MCT:LCT/LCFA的消化过程中的CBD浓度(mg)。C.在具有TPM的1:3MCT:LCT/LCFA的消化过程中的CBD浓度(mg)。
图4.CBD在模拟胃(0-30分钟)和肠道(30-90分钟)条件下的体外溶解度。第1组：MCT。第2组：MCT中的50mg/ml TPM。第3组：MCT中的100mg/ml TPM。第4组：1:1MCT/MaisineCC中的100mg/ml TPM。第5组：1:1MCT/Maisine CC中的200mg/ml TPM。
图5–单次口服灌胃含CBD制剂后的平均CBD Cmax。
图6–单次口服灌胃含CBD制剂后的平均CBD AUC。
发明详述
1.定义
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当的时候，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。
如本文所用，与数值X相关的术语“约”表示+/-10％，除非上下文另有说明。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒物质。
如本文所用，与疾病或障碍相关的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”在一个实施方案中指改善疾病或障碍(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指缓解或改善至少一个身体参数，包括那些可能无法被患者辨别出来的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指调节疾病或障碍，无论是物理上的(例如，可辨别的症状的稳定化)、生理上的(例如，物理参数的稳定化)，还是两者皆有。如本文所用，术语“缓解(alleviating)”或“缓解(alleviation)”，例如关于病症的症状，是指减少患者中病症的症状的频率和幅度中的至少一项。在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗方法(method for the treatment)”或“治疗方法(method for treating)”是指“治疗方法(method to treat)”。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现所述效果的大麻素量。因此，大麻素的治疗有效量将是足以治疗或预防相关病症的量。
“治疗方案”是指疾病的治疗模式，例如，在疾病或障碍的治疗期间使用的给药模式。
如本文所用，如果受试者或个体将从这种治疗中在生物学上、医学上或生活质量上受益，则受试者或个体“需要”这种治疗。个体通常是哺乳动物，通常是人，并且可以是伴侣动物、家畜或表演动物。
除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”和“包含(comprised)”以包容性的意义使用。
2.实施发明的方式
2.1制剂
本发明提供了口服大麻素制剂，其包含：
-大麻素成分，其包括：
-大麻素；
-长链甘油三酯(本文为LCT)或长链脂肪酸(LCFA)形式的载体；
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-单-(生育酚)磷酸酯(本文为TP)和二-(生育酚)磷酸酯(本文为T2P)；
其中，大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2。
大麻素可以是合成化合物或天然存在的化合物，例如植物大麻素。中性大麻素包括大麻萜酚(CBG)和相关化合物(例如，大麻萜酚单甲醚、次大麻萜酚(cannabigerovarin))；大麻环萜酚(cannabichromene)(CBC)和相关化合物(例如，(±)-大麻环萜酚、(±)-次大麻环萜酚(cannabichromevarin))；(-)-大麻二酚(CBD)和相关化合物(例如，大麻二酚单甲醚、大麻二酚-C4、20(-)-次大麻二酚、大麻二苔黑酚(cannabidiorcol))；大麻二醇(CBND)和相关化合物(例如，cannabinodivarin)；Δ9-四氢大麻酚(THC)和相关化合物(例如，Δ9-四氢大麻酚-C4、Δ9-四氢次大麻酚、Δ9-四氢-大麻酚、(-)-Δ8-反式-(6aR,10aR)-Δ8-四氢大麻酚、(-)-(6aS,10aR)-Δ9-四氢大麻酚；大麻酚(CBN)和相关化合物(例如，大麻酚-C4、次大麻酚(cannabivarin)、大麻酚-C2、cannabiorcol、25大麻酚甲基醚)；(±)-二羟基大麻酚(cannabitriol)(CBT)和相关化合物(例如，(-)-(9R,10R)-反式-10-O-乙基-二羟基大麻酚、(±)-(9R,10R/9S,10S)-二羟基大麻酚-C3)；cannabielsoin(CBE)和相关化合物(例如，(5aS,6S,9R,9aR)-cannabielsoin、(5aS,6S,9R,9aR)-C3-cannabielsoin、大麻环醚萜酚(cannabiglendol)-C3、脱氢大麻呋喃(dehydrocannabifuran)、大麻呋喃(cannabifuran))；异大麻素(isocannabinoids)(例如，(-)-Δ7-反式-(1R,3R,6R)-异四氢大麻酚(isotetrahydrocannabinol)，(±)-Δ7-1,2-顺式-(1R,3R,6S)-异四氢次大麻酚(isotetrahydrocannabivarin)，(±)-Δ7-1,2-顺式-(1S,3S,6R)-异四氢次大麻酚，(-)-Δ7 30-反式-(1R,3R,6R)-异四氢次大麻酚；大麻环酚(cannabicyclol)(CBL)和相关化合物(例如，(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-大麻环酚CBL-C5，(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-次大麻环酚(cannabicyclovarin))；cannabicitran(CBT)和相关化合物；和cannabichromanone(CBCN)和相关化合物(例如，cannabichromanone-C3、大麻香豆酮(cannabichromanone))。酸性大麻素包括大麻萜酚酸A；大麻萜酚酸A单甲醚；次大麻萜酚酸A(cannabigerovarinic acid A)；(±)-大麻环萜酚酸A；(±)-次大麻环萜酚酸A；大麻二酚酸；次大麻二酚酸(cannabidivarinic acid)；Δ9-四氢大麻酚酸A；Δ9-四氢大麻酚酸B；Δ9-四氢大麻酚酸C4 A；Δ9-四氢大麻酚酸-C4 B；Δ9-四氢次大麻酚酸A(Δ9-tetrahydro-cannabivarinic acid A)；Δ95-tetrahydrocannabiorcolic acid A；Δ9-tetrahydrocannabiorcolic acid B；(-)-Δ8-反式-(6aR,10aR)-四氢大麻酚酸A；大麻酚酸A；(5aS,6S,9R,9aR)-cannabielsoic acid A；(5aS,6S,9R,9aR)-cannabielsoic acidB；(5aS,6S,9R,9aR)-C3-cannabielsoic acid B；和(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-大麻环酚酸A。
在一个实施方案中，该制剂包含大麻素化合物的异质混合物。优选地，该制剂至少包含大麻二酚(本文中为CBD)和/或四氢大麻酚(本文中为THC)。
大麻素可以作为天然存在的大麻素来源的提取物提供。更优选地，提取物可以包含CBD和THC。天然存在的大麻素来源的提取物可通过技术工人已知的用于提取植物大麻素的提取方法获得，例如酒精提取、CO2提取或其他无溶剂提取。提取物可以采用油的形式。
大麻素可能主要是单一化合物，例如CBD或THC，如通过分馏天然来源的大麻素提取物或通过大麻素合成获得的。
大麻素可以是合成大麻素，例如屈大麻酚。在这个实施方案中，口服大麻素制剂可以不包含表面活性剂，或者可以不包含超过约1质量％的醇。
在一个实施方案中，大麻素作为外消旋混合物(即具有D和L立体化学)提供，例如可通过提取天然来源的大麻素获得。
在一个实施方案中，大麻素成分包含约1至250mg/ml、优选10至100mg/ml、优选约75mg/ml制剂的量的CBD。
在一个实施方案中，大麻素成分包含约1至50mg/ml，优选约20至40mg/ml量的THC。
制剂的大麻素成分可包含比例为约1:1、2:3、4:1或1:20的CBD和THC。在另一个实施方案中，CBD与THC的比例可以是5:1或10:1。
在一个实施方案中，大麻素成分还可以包含天然来源的大麻素产物中常见的其他成分，例如萜烯。
如本文所述，已观察到长链甘油三酯似乎有助于生育磷酸酯成分在油中的增溶，并且生育磷酸酯成分的这种改善的增溶改善了大麻素在胃肠环境中的增溶。此外，在体外消化模型和体内研究中，在包含LCT或LCFA的油制剂中观察到cMax和血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)的改善。不想受假设的束缚，认识到这些LCT或LCFA介导的TPM增溶的改善可能支持本文示例的观察到的大麻素cMax和AUC的改善。
LCT或LCFA可以从天然来源获得，也可以是合成的。
LCT或LCFA可以作为天然存在的LCT或LCFA提取物或油提供。
通常，LCT或LCFA包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链。LCT或LCFA最多可含有28个碳原子。
在一个实施方案中，LCT或LCFA可以是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加油或提取物中包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度。例如，LCT或LCFA可衍生自植物油，例如玉米油。油被分馏或以其他方式加工，使得给定脂肪酸链(例如18:1(油酸)或18:2(亚油酸)酸链)的量在分馏或加工油中的相对量高于该分馏或加工油的来源植物油中观察到的。在优选的实施方案中，分馏油或加工油可由18:1和18:2碳链或18:1或18:2碳链的脂肪酸链组成。
LCT或LCFA可由饱和脂肪酸链组成。
LCT或LCFA可包含以下或由选自以下的一种或多种脂肪酸链组成：肉豆蔻酸、棕榈酸、花生酸、山萮酸、木蜡酸和蜡酸。
LCT或LCFA可由不饱和脂肪酸链组成，例如具有一个或多个双键的脂肪酸链。
LCT或LCFA可以包含以下或由选自以下的一种或多种脂肪酸链组成：肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、智人酸(sapienic acid)、油酸反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、a-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。
LCT或LCFA可由饱和脂肪酸链和不饱和脂肪酸链的混合物组成，所述脂肪酸链具有至少13个碳原子且少于28个碳原子。
LCT或LCFA可以由甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯的混合物组成，或者甘油三酯和甘油单酯的混合物，或者甘油三酯和甘油二酯的混合物，或者甘油二酯和甘油单酯的混合物，或甘油三酯，或甘油二酯，或甘油单酯。在一个优选的实施方案中，LCT油由甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯组成，这些甘油酯包含18:1和18:2碳链或18:1或18:2碳链的脂肪酸链。
LCT可以从商业来源获得，实例包括Maisine CC、Peceol(C18:2)、Gelucire 48/16、Labrafil M 1944CS、Sterotex、BBS-C、芝麻油、花生油，如本文实例中所述。
如本文所述，已观察到在体外胃和肠消化模型中，包含长链甘油三酯和中链甘油三酯的载体似乎增加大麻素在水相中的溶解度。此外，在体内pK研究中，在包含LCT和MCT的油制剂中观察到大麻素cMax和AUC的改善。不想受假设的束缚，认识到这些改善源于在油大麻素制剂的载体油成分中LCT和MCT的组合，如本文实施方案中所述。
因此，在一个实施方案中，大麻素成分可包含中链甘油三酯(MCT)形式的另外的载体。MCT可以从天然存在的MCT提取物或油中获得。油的实例包括棕榈仁油和椰奶。通常，MCT包含含有不超过约12个碳原子的直链或支链烷基链。在该实施方案中，MCT以约1:3至3:1、优选1:1的MCT与LCT的比率在载体油中提供。
大麻素与载体的质量比分别为约1:3至约1:1000，或分别为约1:3至约1:500；或分别为约1:3至约1:100。
生育酚磷酸酯是磷酸化的生育酚化合物，其中在生育酚化合物的氧原子(通常源自羟基)和磷酸基团(PO4)的磷原子之间形成共价键。
磷酸化生育酚化合物可以是磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、焦磷酸单酯、焦磷酸二酯或其盐或衍生物，或其混合物。
生育酚磷酸酯的盐可包括金属盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、镁盐、钾盐和钙盐。可以使用生育酚磷酸酯的其他药学或兽医学可接受的盐，例如其他碱金属盐。其他药学上可接受的盐是本领域众所周知的，并且包括在SM Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977中详细描述的可接受的盐。优选钠盐和钾盐。
生育酚磷酸酯可以选自但不限于磷酸单(生育酚)酯、磷酸单(生育酚)酯单钠盐、磷酸单(生育酚)酯二钠盐、磷酸二(生育酚)酯、磷酸二(生育酚)酯单钠盐，或其混合物。
优选将TP和T2P作为生育酚磷酸酯的酸形式添加到制剂中。
在特定的实施方案中，组合物包含质量比为约2:1、在约4:1至约1:4的范围内，或在约6:4至约8:2的范围内的TP和T2P的混合物。在一些实施方案中，该比例为约6:4或约8:2。
如本文进一步描述的，生育酚磷酸酯成分还可包含有机溶剂，例如醇，优选乙醇，以增加生育酚磷酸酯成分在制剂的大麻素成分中的溶解度。
口服大麻素制剂可以采用液体、固体或半固体的形式。
该制剂可以进一步包含水性成分，或者该制剂可以在口服给药之前与水性成分混合。水性成分可用于将亲水性成分(药物、赋形剂)引入制剂中，或包含缓冲剂以控制pH值。
当制剂进一步包含水性成分时，它可以作为乳液、胶体悬浮液或双相溶液存在。
在一个实施方案中，该制剂包含约2.5重量％或更少的水。
该制剂还可包含以下成分，包括增稠剂、胶凝剂、缓冲剂、润肤剂、甜味剂、崩解剂、调味剂、色素、电解质、pH调节剂、外观调节剂、缓释剂等。可以在配制过程中的任何步骤中将此类另外的成分添加到大麻素或生育酚磷酸酯成分中。
制剂可以以适于口服给药的多个剂量单位的形式提供。
适用于制剂口服给药的剂量单位可包含约1至250mg/ml或10至250mg/ml量的大麻素。
剂量单位可以表现为片剂、囊片、胶囊剂或适于口服给药的液体，例如糖浆剂、混悬剂或喷雾剂。
在一个实施方案中，剂量单位是“软糖(gummie)”。软糖可能也被称为“橡皮糖”或“果冻糖”。软糖可以是基于明胶的可咀嚼糖果。软糖可以不含糖或以其他方式不加糖。
在第一个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBD(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBD(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第三个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBG(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第四个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBG(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第五个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBC(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第六个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBC(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第七个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBN(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第八个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBN(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第九个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBND(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBND(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十一个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：THC(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十二个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：THC(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十三个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：THCV(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十四个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：THCV(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十五个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBGA(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十六个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBGA(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十七个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBT(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十八个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBT(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第十九个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBE(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBE(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十一个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBL(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十二个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBL(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十三个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBCN(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十四个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBCN(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十五个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBDA(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十六个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBDA(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十七个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBDV(约10％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约35％w/w)、MCT(约35％w/w)、TPM(7.50％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
在第二十八个油制剂实施方案中，提供了用于口服给药的大麻素油制剂，其包含：CBDV(约1％w/w)、纯化或分馏的玉米油(即LCT或LCFA)(约42％w/w)、MCT(约42％w/w)、TPM(约2％w/w)、氨丁三醇(约1.40％w/w)、水(约2.5％w/w)、卵磷脂(约7.5％w/w)、西甲硅油(约0.02％)和丁基化羟基甲苯(约0.2％w/w)。
2.2胶囊剂型
在第一个胶囊实施方案中，提供了胶囊制剂，优选软凝胶(也称为'软明胶')胶囊，其包含如上文子标题2.1所述的大麻素油制剂。
在第二个胶囊实施方案中，提供了用于口服食用的胶囊，其包含：
-大麻素油，其包含：
-大麻素；
-LCT或LCFA形式的大麻素载体；
-TP和T2P形式的生育酚磷酸酯成分；
-任选的乳化剂
-任选的缓冲剂
-任选的水性溶剂
-任选的抗氧化剂
-任选的流变改性剂。
-包含用于包封大麻素油的明胶或淀粉的外壳，外壳优选为软凝胶形式。
在第二个胶囊实施方案中，载体还可以包含MCT，其中LCT或LCFA与MCT的质量比为1:3至3:1，更优选1:1。TP与T2P的质量比分别为约6:4至8:2，优选为约2:1，大麻素与生育酚磷酸酯的质量比为约10:1至1:10，优选为5:1至1:5，更优选2:1至1:2。
乳化剂可用于使水均匀分散在油相中，并且可选自：中性表面活性剂(司盘和吐温)磷脂(卵磷脂、Phospholipon G)。可以以形成水在油中的均匀分散体所需的最小量提供乳化剂。
缓冲剂可用于防止大麻素降解或一种大麻素转化为另一种大麻素，例如防止CBD转化为THC，缓冲剂可选自：氨丁三醇、Tris、PIPES(哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸)。缓冲剂可以以适于在保质期内保持制剂的pH值的最小量提供。
缓冲剂也可用于防止一种大麻素转化为另一种大麻素，缓冲剂可选自：水解明胶和果胶。缓冲剂可以以防止保质期期间的pH变化所需的量提供。
水性溶剂可用于将水溶性成分添加到制剂中。这些可能包括额外的活性物质或赋形剂，或用于控制pH值的缓冲剂。可提供最小量的水性溶剂以溶解缓冲剂。
抗氧化剂可用于防止CBD氧化，并且可选自丁基羟基甲苯、丁基化羟基茴香(butylatedhydroxyanise)、α-生育酚。可以以0.01-5％w/w的量提供所述抗氧化剂。
流变改性剂可用于防止聚合物缓冲剂(明胶、果胶)沉淀并保持制剂均一性，并且可选自西甲硅油、藻酸盐、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)。可以以保持均一性所需的量提供流变改性剂。
在第二个胶囊实施方案中，优选大麻素是合成大麻素，更优选合成CBD和/或合成THC，大麻素的量为胶囊提供约1-250mg大麻素；
在第二个胶囊实施方案中，优选LCT或LCFA是天然存在的LCT或LCFA提取物或油，更优选天然存在的LCT或LCFA提取物或油，其包含含有13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链。
在第三个胶囊实施方案中，提供了用于口服食用的胶囊，其包含：
-选自CBG、CBC、CBND、THC、CBN、CBT、CBE、CBL、CBT、CBCN、THCV、CBGA、CBCN、CBDA和CBDV的大麻素，优选CBD或THC；
-TPM(本文为单-(生育酚)磷酸酯(本文为TP)和二-(生育酚)磷酸酯(本文为T2P)的混合物)
-其中大麻素与TPM的质量比约为2:1至1:2；优选1:1；
-MCT和LCT或LCFA
-其中MCT与LCT或LCFA的质量比为约3:1至1:3，优选1:1；
和
-其中MCT和LCT或LCFA与大麻素和TPM的质量比约为1000:3至10:3。
在第四个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBG、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第五个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBC、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mgphospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第六个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBND、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第七个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgTHC、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第八个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBN、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第九个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBT、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第十个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mgCBE、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第十一个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mg CBL、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第十二个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mg CBCN、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在第十三个胶囊实施方案中，提供了包含油制剂的软凝胶胶囊，该油制剂包含：75mg CBD、75mg TPM、350mg MCT、350mg单亚油酸甘油酯、75mg phospholipon 90G、13.5mg氨丁三醇、21.1mg纯净水、0.4mg丁基羟基甲苯、0.2mg西甲硅油、39.8水解明胶以提供1000mg的总填充重量。
在该子标题下的上述实施方案中，外壳可由明胶构成。明胶基质可包含明胶、增塑剂、溶剂和任选成分，例如调味剂和着色剂。明胶可能来自牛、猪或鱼类(鱼)。明胶可具有多种凝胶强度(bloom strengths)，优选凝胶强度为150。甘油或山梨糖醇可用作增塑剂，优选甘油。作为明胶的替代品，可以使用马铃薯淀粉基质。马铃薯淀粉基质是一种类似明胶的光滑透明物质，味道和颜色呈中性，易于消化，来源于植物。
2.3口服给药大麻素的生物利用度
本发明的一个主要优点是它使口服给药途径能够达到比以前在相关剂量的大麻素可获得的更高的血浆水平和更高的大麻素AUC值。
不想受假设的束缚，据信本发明的口服大麻素制剂的生育酚磷酸酯成分，特别是TPM，有助于增加大麻素在胃肠道中的分散性和溶解度，从而导致增加生物利用度，或以其他方式致使肠内吸收的大麻素的第一次代谢和排泄最小化。这在下面描述的实施例中得到了例证，其中在体外模型中发现TPM增加了大麻素在水性介质中的负载，并增加了体内动物模型中大麻素的血浆浓度和曲线下面积值。
令人惊讶的是，已经发现TPM增加了大麻素的生物利用度。
因此，在一个实施方案中，提供了为个体提供血浆浓度的大麻素的方法，该方法包括以下步骤：
-向个体口服给药实施方案1或4至8之一的制剂，
其中通过口服给药实施方案1或4至8的制剂在个体中提供的大麻素血浆浓度高于通过给药不包含TPM的制剂中相同或相似剂量的大麻素获得的血浆浓度。
在本文的PK概况评估中也举例说明，本发明的口服大麻素制剂提供延长暴露于药理学有效血浆浓度的大麻素。有利的是，这允许在更长的给药周期内提供保护，该给药周期可能是4至8-10小时。
因此，在另一个实施方案中，提供了增加个体血浆中大麻素药物有效血浆浓度持续时间的方法，该方法包括以下步骤：
-向个体口服给药实施方案1或4至8之一的制剂，
其中通过口服给药实施方案1或4至8的制剂，大麻素在个体血浆中的药学有效血浆浓度的持续时间大于通过给药不包含TPM的制剂中相同或相似剂量的大麻素所获得的持续时间。
本文还例示了与TPM在MCT中的溶解度相比，LCT或LCFA提高了TPM的溶解度。这种改进有力地预测了，与含有溶解在MCT中的TPM的含有大麻素的组合物相比，含有溶解在LCT或LCFA中的TPM的含有大麻素的组合物中大麻素的Cmax和AUC的相关改进。因此，在一个实施方案中，提供了为个体提供增加的大麻素cMax或AUC的方法。该方法包括向需要所述增加的cMax或AUC的个体口服给药不包含MCT的实施方案1和5至8的制剂。通常从给药不含TPM或不含LCT或LCFA的口服组合物获得的大麻素的cMax或AUC用作对照以确定给药不包含MCT的实施方案1和5至8的大麻素油引起的cMax或AUC增加量。作为给药的结果，个体中大麻素的cMax或AUC相对于由口服给药不含LCT或LCFA或不含TPM的含有大麻素的制剂引起的大麻素cMax或AUC增加。增加的量一般至少是对照的0.25至20倍。
还例示了LCT或LCFA提高了TPM在含有MCT与LCT的比例约为1:1的载体油中的溶解度，并且这些改进与这些制剂中包含的大麻素的Cmax和AUC的改进有关。因此，在一个实施方案中，提供了为个体提供增加的大麻素cMax或AUC的方法。该方法包括向需要所述增加的cMax或AUC的个体口服给药实施方案1或4至8的制剂。通常从给药不含TPM或不含LCT或LCFA的口服组合物获得的cMax或AUC用作对照以确定给药实施方案1和4至8的制剂引起的大麻素的cMax或AUC增加量。作为给药的结果，个体中大麻素的cMax或AUC相对于由口服给药不包含LCT或LCFA或不包含TPM的大麻素油引起的大麻素的cMax或AUC增加。增加的量一般至少是对照的0.25至40倍。
在一个实施方案中，大麻素的cMax或AUC可以通过将LCT或LCFA添加到包含TPM和大麻素的油中，或以其他方式通过增加包含LCT或LCFA、TPM和大麻素的油中的LCT或LCFA的相对量来改善。在另一个实施方案中，大麻素的cMax或AUC可以通过将TPM添加到包含LCT或LCFA和大麻素的油中，或以其他方式通过增加在包含LCT或LCFA、TPM和大麻素的油中的TPM的相对量来提高。在另一个实施方案中，大麻素的cMax或AUC可以通过将MCT添加到包含LCT或LCFA、TPM和大麻素的油中，或以其他方式通过增加包含MCT、LCT或LCFA、TPM和大麻素的油中MCT的相对量来改善。在一个实施方案中，大麻素的cMax或AUC可以通过将TPM添加到包含LCT或LCFA、MCT和大麻素的油中，或通过增加TPM在包含LCT或LCFA、MCT、TPM和大麻素的油中的相对量来改善。用于测量大麻素的血浆浓度和曲线下面积值的方法是技术人员已知的。本文的实施例举例说明了用于评估含有一系列载体油、生育酚磷酸酯和大麻素值的制剂中的大麻素cMax和AUC的体外方法和体内模型。这些方法可用于评估或以其他方式确定由于根据本文的实施方案的含有大麻素的制剂中TPM、LCT或LCFA、大麻素和任选的MCT中的一种或多种的量相对增加引起的含有大麻素的组合物中的cMax或AUC的改善。
2.4治疗方法
由本发明的制剂引起的口服给药的大麻素的改进的生物利用度使得能够治疗大麻素已被建议用于的一系列病症。如本文所述，这些病症中的一些包括疼痛、炎症、焦虑、抑郁、失眠、睡眠障碍、缺乏活力、缺乏警觉性、体重增加、肥胖、糖尿病、代谢综合征、恶心(急性或预期)、癫痫、痉挛、精神分裂症、双相情感障碍、癌症和赘生物、慢性疼痛、骨关节炎疼痛、细菌和/或真菌感染、纤维肌痛、食欲增强和/或食欲抑制。
因此，在一个实施方案中，提供了预防或治疗上述病症之一的方法，包括给药本文所述的口服大麻素制剂的步骤，从而预防或治疗上述病症。
在另一个实施方案中，提供了口服大麻素制剂，其用于预防或治疗上述病症之一。
在另一个实施方案中，提供了本文所述的口服大麻素制剂用于预防或治疗上述病症之一的用途。
在另一个实施方案中，提供了本文所述的口服大麻素制剂在制备用于预防或治疗上述病症之一的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，病症是失眠或其他睡眠障碍。在该实施方案中，优选以多个剂量单位的形式提供制剂，每个单独的单位包含大麻素成分，其包含大麻素，优选CBD或THC，其量分别为约1至250mg/ml和1-50mg/ml。载体与大麻素的质量比为1:3至1:1000，或1:3至1:500、1:3至1:100。TP与T2P的质量比为约2:1，在约4:1至约1:4的范围内，或在约6:4至约8:2的范围内，其中，大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2。一个或多个剂量单位可以在睡前15分钟至1小时口服给药于个体。
在另一个实施方案中，病症是偶发的或慢性的并且选自焦虑症、抑郁症、癫痫症、痉挛症、精神分裂症、双相情感障碍。在该实施方案中，优选以多个剂量单位的形式提供制剂，每个单独的单位包含大麻素成分，其包含大麻素，优选CBD或THC，其量分别为约1至250mg/ml和1-50mg/ml。载体与大麻素的质量比为1:3至1:1000，或1:3至1:500、1:3至1:100。TP与T2P的质量比为约2:1，在约4:1至约1:4的范围内，或在约6:4至约8:2的范围内，其中，大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2。这可能相当于每4至8小时向个体口服给药剂量单位的口服大麻素制剂，在这种情况下，每天最多可给予4个剂量单位。
在另一个实施方案中，病症是急性或慢性疼痛，其可以通过激活需要治疗的个体中的大麻素受体来管理。实例包括与外伤或外科手术相关的急性疼痛，或与炎症、骨关节炎或赘生物相关的慢性疼痛。在这些实施方案中，可以给予口服大麻素制剂以防止偶发疼痛的感知，或控制持续疼痛。在该实施方案中，优选以多个剂量单位的形式提供制剂，每个单独的单位包含大麻素成分，其包含大麻素，优选CBD或THC，其量分别为约1至250mg/ml和1-50mg/ml。载体与大麻素的质量比为1:3至1:1000，或1:3至1:500、1:3至1:100。TP与T2P的质量比为约2:1，在约4:1至约1:4的范围内，或在约6:4至约8:2的范围内，其中，大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2。个体可以在疼痛发生之前或经历疼痛时给药本发明的口服大麻素制剂。给药大麻素制剂直至个体不再需要缓解疼痛。
给予的剂量单位数可由个体特征决定，包括性别、年龄、体重、其他病症和药物，这些因素在技术人员的权限范围内，并且可通过标准技术(包括上面描述的那些)测量大麻素的血浆水平来确定。
2.5制造方法
本发明提供了用于生产本发明的口服大麻素制剂的方法。
生育酚磷酸酯成分包含TP和T2P。
TP和T2P的组合或混合物(在本文为TPM)可通过形成生育酚和P4O10的组合物并将该组合物加热至生育酚和P4O10之间发生放热反应的温度来获得。该温度称为“放热温度”。在此点，使反应混合物的温度继续升高，当反应温度降至放热温度以下时，通过形成TP和T2P完成反应。生育酚的磷酸化发生在放热温度或高于放热温度。反应产物还可以包括聚磷酸酯络合物。这些可以通过水解反应除去。该过程在WO2018/112512中一般描述。
优选地，生育酚磷酸酯成分中TP和T2P的质量比约为10:1至1:10，优选5:1至1:5，更优选2:1至1:2。通过改变反应底物的量和/或反应条件，可以作为上述磷酸化反应的产物直接获得包含该比例的成分。或者，或另外，可将TP或T2P添加到磷酸化反应的产物中以提供TP与T2P的优选质量比。
由上述磷酸化反应产生的TP和T2P反应产物呈酸形式，pH值约为2至4。这些反应产物可以酸或盐(在这种情况下，它们是中性)的形式添加到制剂中，尽管优选反应产物以酸的形式加入。
由上述反应过程产生的TP和T2P的混合物(本文称为TPM)可能具有脆性、蜡状或延展性较差的质地，这使得TPM与生育磷酸酯成分的其他组分(如果有的话)以及大麻素成分一起加工更加困难。为了提高TPM的可加工性，可以添加醇或其他有机溶剂以降低TPM的固体特性。通常，提供的醇或有机溶剂的量不超过生育酚磷酸酯成分的约50重量％，或以其他方式不超过口服大麻素制剂的约1重量％。
如上所述，口服大麻素制剂的大麻素成分中的大麻素可以源自合成来源，或源自天然来源，例如植物大麻素。优选以可与LCT或LCFA和/或MCT混溶或可溶于油的形式提供。在某些实施方案中，大麻素可以粉末的形式提供。
LCT或LCFA，或MCT可以基本上未提取的形式提供，例如，以全油的形式，即含有衍生自LCT或LCFA来源或LCT或LCFA以外的MCT来源，或MCT以外的成分的油。在某些实施方案中，优选的是，LCT或LCFA作为提取物提供，其中唯一的甘油酯是长链的——即通常13个或更多个碳。LCT或LCFA的高度纯化提取物是优选的，并且可以从如下所述的多种商业来源获得。
在使用MCT形式的其他载体的某些实施方案中，优选将MCT作为提取物提供，其中仅有的甘油三酯是中链的——即通常为12个或更少的碳。高度纯化的MCT提取物是优选的，并且可以从各种商业来源获得。
MCT通常充当大麻素的载体，也就是说，在一个实施方案中，它使大麻素膨胀，从而使使用和配制大麻素更容易。因此，通常提供大麻素用作在MCT中生产口服大麻素制剂的成分。大麻素与MCT的质量比一般在约1:3到1:500。
当在本发明的一个实施方案的制剂中提供MCT时，MCT可以与溶解在其中的大麻素一起提供，在这种情况下，然后添加LCT或LCFA以提供MCT与LCT或LCFA的比例为1：3至3:1，优选1:1的制剂。或者，LCT或LCFA可以与溶解在其中的大麻素一起提供，然后加入MCT以提供MCT与LCT或LCFA的比例为1:3至3:1，优选1:1的制剂。在这两种备选方案中，TPM都可以添加到MCT，或者添加到LCT或LCFA。优选地，在LCT或LCFA与MCT组合之前，将TPM加入到LCT或LCFA中。
在制造过程的实施方案中，生育酚磷酸酯成分与大麻素成分(包含载体/大麻素组合物)接触以形成口服大麻素组合物。这可以通过将生育酚磷酸酯与大麻素成分混合来实现。
重要的是，混合过程应使TPM在整个大麻素成分中均匀一致地分布，表面上提供TPM在整个大麻素成分中的溶解。
在一个实施方案中，TPM和载体可以合并，并在温和加热下搅拌以使TPM溶解到载体中以形成溶解在载体中的TPM的第一溶液。然后可以将呈粉末形式的大麻素添加到第一溶液中并混合以将大麻素溶解到第一溶液中。
该过程的产物可能具有一系列物理特性，这取决于用作形成产物的成分的生育酚磷酸酯和大麻素成分的特性，以及反应条件。通常，产物是疏水性的，或者本质上是油状的。
在一个实施方案中，该产物可以是液体，例如液体油，并且在这种形式下，该产物可能不需要进一步的实质性修改，从而采用随时可用的口服大麻素制剂的形式。在其他实施方案中，可能需要添加试剂来改变粘度(即降低或增加粘度)，这取决于口服大麻素组合物是采取液体、固体还是半固体形式。在将这些成分共混以形成本发明的口服大麻素组合物之前，可以将粘度调节剂添加到生育酚磷酸酯或大麻素成分中。或者，这些改性剂可以在这些成分组合后加入。
制造过程的产物可以成型或模制以形成片剂、囊片、软糖或类似的可咀嚼糖果或栓剂。
制造过程的产物可以被包封，例如以形成包封油，或以其他方式包衣以形成肠溶包衣以最小化制剂的肠降解。
可以将一系列其他药理学上可接受的赋形剂、载体、调味剂、稳定性调节剂添加到制造过程的产物中，或者在这些成分组合之前添加到生育酚磷酸酯或大麻素成分中。
实施例
实施例1-大麻二酚的体外肠溶解度。
肠道消化过程中水相中的浓度通常被认为是预测基于脂质的制剂可能的生物利用度时要考虑的参数。肠道药物沉淀已被提议作为生物利用度差的指标。肠水相中增溶物质(如胶束和囊泡)性质的变化被认为是水溶性差但可充分渗透的在脂质基制剂中给药的药物最终生物利用度的重要决定因素。
进行了体外消化实验以确定各种载体油中的TPM是否可以增加CBD的肠道水溶性。这些实验利用了pH值约为6.5的肠道环境中的消化模型。从该模型中，可以确定CBD或其他大麻素(例如THC)在水性肠液中的可能溶解度。
对于消化，当CBD溶解在MCT、LCT/LCFA(Maisine CC)或MCT和Maisine CC的混合物中时，CBD在水相中的溶解度较低(图1)。当MCT存在时，大部分CBD被检测为颗粒(pellet)中的固体沉淀物，或者在LCT/LCFA或(1C)的不混溶油相中。
在该模型中，向MCT载体油中添加TPM，或向LCT/LCFA载体油中添加TPM并未增加CBD在消化过程中的体外溶解度(图2)。
有趣的是，在MCT和LCT/LCFA混合物的消化过程中，TPM的添加增加了CBD的水溶性(图2C)。预计该制剂比单独溶解在MCT中的CBD具有更好的体内生物利用度。
当检查MCT:LCT/LCFA的比率时，可以看出包含1:1MCT:LCT/LCFA的媒介物导致水性CBD溶解度的最佳增加(图3)。MCT比例增加(3:1MCT:LCT/LCFA)的制剂会导致CBD在消化过程中沉淀。LCT/LCFA比例增加(1:3MCT:LCT/LCFA)的制剂会导致水性CBD略有增加，但也会导致大量CBD溶解在不混溶的油相中。从获得的结果来看，MCT:LCT/LCFA比例为1:1的油媒介物产生最高量的水性CBD，预计具有最佳的体内生物利用度。
实施例2-体外大鼠脂解作用
上述大麻二酚肠道溶解度模型的一个局限性是它仅限于模拟肠道环境的条件。相反，生物利用度也与肠前、胃消化有关。增溶药物在胃部条件的分散是指示可能的肠道药物吸收和生物利用度的一个因素。
进行了进一步的体外脂解作用实验，以研究CBD在胃和肠空间模型中的分散性和溶解性。通过与以100mg/ml溶解在MCT媒介物中的CBD进行比较，评估了TPM和制剂媒介物的作用。选择大鼠胃肠模型是为了与随后的大鼠体内pk研究具有最佳相关性。
体外脂解作用实验模拟大鼠胃肠道条件。分散研究在含有pH 2.4的模拟大鼠胃培养基的脂解作用容器中进行，并在30分钟内评估制剂的胃消化。之后，将浓缩的胆汁缓冲液与胰酶一起添加到胃培养基中，从而达到模拟大鼠肠道条件的最终浓度。随后，评估脂质消化和药物溶解60分钟。
向含有CBD(100mg/ml)的MCT添加TPM增加了CBD在模拟胃和肠道空间中的分散性和溶解性(图4)。在第3组中，注意到在较高浓度的TPM，一些TPM未溶解，在此基础上，在第2组中未观察到滴定效应，特别是在肠道消化结束时。
在含有CBD(100mg/ml)的MCT:LCT/LCFA媒介物中添加TPM也增加了CBD在肠道空间中的分散性和溶解性。据观察，与在不含LCT/LCFA的媒介物(第3组)中相比，100mg/ml TPM更容易溶解在含有LCT/LCFA的制剂载体(第4组)中，表明在含有LCT/LCFA的制剂中TPM介导CBD溶解的能力增加。这种效果在TPM浓度为200mg/ml或更高时变得不太明显，因此解释了在肠道消化完成时第5组相对于第4组没有清晰的滴定效应。数据表明，200mg/ml或更高的TPM浓度可能需要更大量的LCT/LCFA以确保TPM溶解度，尤其是LCT/LCFA与MCT的比例大于1:1。或者，可以在LCT/LCFA:MCT比例为1:1添加更多的CBD。
在60分钟的肠道消化完成时，所有测试组(除了前面提到的第3组)通常显示出与CBD/MCT媒介物相比更高的CBD增溶作用。因此，TPM在体外胃和肠道消化中增加了CBD的溶解度，这预测TPM可能增加CBD在体内的肠道吸收和生物利用度。
实施例3-体内生物利用度
随后在体内测试了在体外被测试CBD溶解度的制剂。
雄性Sprague-Dawley大鼠(研究时为301-353g)在标准饲料上适应环境至少7天，可自由饮水。大鼠被安置在受控环境参数(温度：22.1℃，相对湿度：57％)和逆光循环(reversed light cycle)(12h/12h)。在开始实验之前，动物在其周期的非活动部分禁食大约13小时。
该研究包括五组，每组六只大鼠，如下表所示。
表1
通过用聚氨酯饲管(Instech Laboratories Inc.,Plymouth Meeting,USA)对每只大鼠进行口服灌胃来给药制剂。在给药前和给药后0、0.5、1、2、4、6和8小时从尾静脉收集血样(200μL)。在6小时的血样之后，大鼠被给予标准饲料。在23小时时，通过气体对大鼠实施安乐死，然后立即从心脏抽取血样。所有血样均收集在乙二胺四乙酸(EDTA)三钾盐二水合物涂层管(Sarstedt，Helsingborg，Sweden)中，并以10,000RPM离心10分钟。离心后，将血浆转移到聚丙烯微管中并储存在-20℃直至进行LC-MS分析。
相对于单独MCT中的对照CBD制剂，向MCT载体中添加TPM增加了平均Cmax(图5和表1)。Cmax的增加取决于TPM浓度。添加50mg/ml TPM使平均Cmax增加了约5倍，而添加100mg/ml TPM使平均Cmax增加了约14倍。对于含有TPM的MCT制剂，曲线下面积的类似增加也很明显(图6)。因此，TPM被证明可以提高CBD/MCT载体油制剂中CBD的生物利用度。
在MCT:LCT/LCFA载体中添加TPM相对于单独MCT中的对照CBD制剂以及CBD:TPM:MCT制剂增加了平均Cmax(图5)。Cmax的增加取决于TPM浓度。相对于单独MCT中的对照制剂，添加100mg/ml TPM使平均Cmax增加了约30倍，而添加200mg/ml TPM使平均Cmax增加了约40倍。对于含有TPM的MCT:LCT/LCFA制剂，曲线下面积的类似增加也很明显(图6)。
如在实施例2中，观察到LCT能够更大程度地溶解TPM，并且据信这反过来导致CBD在含TPM的制剂媒介物中更大程度地溶解，从而导致CBD的生物利用度提高。
此外，脂肪酸链长在乳化、渗透和吸收途径中起着关键作用。中链酯以快速的肝脏吸收而著称，而由不饱和LCFA组成的产物往往会刺激乳糜微粒分泌和增加淋巴吸收。MCT和LCT脂肪酸的混合物与TPM相结合，显著提高了CBD的体内口服生物利用度。
实施例4-用于评估大麻素在胃液和肠液中溶解度的体外消化模型
根据本发明的制剂中的各种大麻素在水性胃液和肠液中的溶解度通过大麻素制剂在体外水性胃液和水性肠液中的体外消化来测定。
大麻素制剂是通过将适量的大麻素溶解在载体油中(在LCT或MCT和LCT/LCFA的1:1混合物中)，然后按照表2中的描述添加TPM来制备的。超声处理和在水浴装置中短暂加热至50℃用于将TPM溶解到油中。
表2
胃液介质(pH2.4)如表3配制：
表3
| 组合物* | 浓度(mM) |
| NaCl(Merck) | 111.7 |
| 牛胆汁(Fluka) | 1.3 |
| 磷脂(lecithin Lipoid S PC) | 0.8 |
*向组合物中添加1mL胃蛋白酶原液(猪胃粘膜(450U/mL胃培养基(gastricmedium))(Sigma-Aldrich)和1ml脂肪酶(Rhizopus Oryzae,(50TBU/mL胃培养基)(Sigma-Aldrich))。
浓缩胆汁缓冲液(pH 8.1)如表4所示配制
表4
将5mL大麻素制剂添加到18mL胃培养基(pH2.4)中并保持5分钟以实现分散。添加胃蛋白酶和脂肪酶至最终活性分别为450和50U/mL，建立零时间点。在0、5、15和30分钟时取样。
在30分钟时，将浓缩胆汁缓冲液和5mL胰酶(胰脂肪酶(至179U/mL培养基)(Sigma-Aldrich)添加到胃培养基中以建立pH 7.5的肠培养基，如表5所示。
表5
| 组合物* | 浓度(mM) |
| NaCl(Merck) | 119.6 |
| 牛胆汁(Fluka) | 24.1 |
| 磷脂(lecithin Lipoid S PC) | 3.7 |
| Hepes(Sigma) | 17 |
| CaCl2(Sigma-Aldrich) | 1.4 |
在31、35、45、60和90分钟时取0.55mL的样品。
通过将250μL均质样品移入含有1000μL乙腈和225μL 0.5M HCl的1.5mLEppendorf管中，对总样品进行评估。随后将其以10,000rpm离心5分钟，并使用HPLC-UV分析上清液中的大麻素含量。
增溶的药物样品通过添加250μL的均质样品到7μL 4-溴苯硼酸溶液(1M于甲醇；酶抑制剂)进行评估，并在Optima MAXXP超速离心机(Beckman Coulter，Brea，CA，USA)中进行超速离心(30min，100,000rpm，37℃)。随后，将200μL上清液移入含有1000μL乙腈和225μL0.5MHCl的1.5mL Eppendorf管中。将Eppendorf管以10,000rpm离心5分钟，然后使用HPLC-UV分析上清液中的大麻素含量。
在配备Phenomenex Luna,5μC18(2),100A,150x 4,60,5μm色谱柱(P/NO 00F-4252-E0)的Dionex 3000HPLC设备上分析样品。使用表6中的设置，通过乙腈和纯化水的80:20混合物等度洗脱获得分离：
表6
| 流动： | 0.5mL/min |
| 柱温： | 30° |
| 自动进样器温度： | 22° |
| 检测波长 | 220nm |
| 运行时间： | 8分钟 |
将每个大麻素测试样品的结果与匹配的大麻素对照进行比较，后者含有与测试样品相同量的相同大麻素和载体油，但不含TPM。与匹配对照相比，通过HPLC测定的测试样品的大麻素溶解度增加至少0.5倍表明样品具有改善的胃肠溶解度，并预测与匹配对照相比体内胃肠溶解度改善，cMax更高和/或AUC更大的可能性更高。
在这个模型中，可以调整要评估的大麻素的量。比表2中所述的大麻素量更多的大麻素通常需要更大量的TPM(例如200mg/mL的TPM或更多)，或增加LCT/LCFA的量。
实施例5–TPM在油制剂中的溶解度
测定了TPM在一系列溶剂中的溶解度。
试验
材料
·Maisine CC[Gattefosse SAS,Saint-Priest France]
·Labrafac CC[Gattefosse SAS,Saint-Priest France]
·Labrafac Lipohile WL 1349[Gattefosse SAS,Saint-Priest France]
·300[Abitec corp,WI,USA]
·355[Abitec corp,WI,USA]
·大豆油[Sigma,St Louis,MO,USA]
·花生油[Sigma,St Louis,MO,USA]
·PEG 400[Aldrich,St Louis,MO,USA]
·丙二醇[Sigma Aldrich,St Louis,MO,USA]
·甘油[Merck,Victoria,Australia]
·分馏油(来自椰子的MCT油)[Coco earth,NSW,Australia]
·生育酚磷酸酯混合物(TPM)[Avecho Biotechnology,Victoria,Australia]
仪器
·玻璃闪烁计数瓶(20mL)[Rowe Scientific,VIC,Australia]
·特氟龙涂层磁棒[Rowe Scientific,Victoria,Australia]
·多头搅拌器[Velp,Germany]
·天平(5位)(Mettler Toledo Excellence Plus XP205)
·容积式移液器(Positive Displacement pipettes)(Ranin,Mettler Toledo,Vic,Australia)
·容积式移液器移液管尖[Mettler Toledo BioClean DisposableCapillaries/Pistons]
·不锈钢抹刀[Rowe Scientific,VIC,Australia]
·Ratek水浴[Rowe Scientific,Victoria,Australia]
溶解度测试
根据表1将TPM准确称量到20ml玻璃闪烁计数瓶中。将磁力搅拌棒添加到小瓶中并记录总重量(TPM+小瓶+磁棒)。将小瓶放置在多头磁力搅拌器上。
在25℃搅拌，每10分钟向粉末中加入500uL溶剂等分试样。当溶液即将变澄清时，每20分钟将等分体积降至100uL。加入溶剂直至所有TPM粉末完全溶解。将小瓶在25℃放置过夜而不搅拌，以确保溶液中不发生结晶。记录最终小瓶重量(总重量)并用于计算溶解Xgm TPM需要多少溶剂。
重复相同的程序，将小瓶保持在45℃的水浴中，以确定TPM在40℃的溶解度。
结果
TPM在测试溶剂中的溶解度列于下表7和8中。TPM在25℃的溶解度范围为0.06–8.62％w/w。TPM的最高溶解度是在Maisine CC中。TPM在Captex、Labrafac和MCT油中的溶解度在1.29至2.21％w/w之间。TPM在大豆油、花生油、PEG 400、甘油和丙二醇中的溶解度小于0.1％w/w。
将温度升高到45℃会增加TPM在所有测试溶剂中的溶解度。溶解度的绝对增加从0.10％到2.13％。使用Labrafac WL 1349观察到最大的溶解度增加，最小的是甘油。值得注意的是，当将TPM溶液置于室温时，TPM在小于30分钟的时间在PEG 400、丙二醇和甘油中出现TPM沉淀，而在其余溶剂中则用了24小时以上才显示出沉淀。
表7：TPM在25℃在各种溶剂中的溶解度。
表8：TPM在45℃在各种溶剂中的溶解度。
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Claims (20)
1.口服大麻素制剂，其包含：
-大麻素成分，其包括：
-大麻素；
-长链甘油三酯(本文为LCT)或长链脂肪酸(LCFA)形式的载体；
-生育酚磷酸酯成分，其包括：
-单-(生育酚)磷酸酯(本文为TP)和二-(生育酚)磷酸酯(本文为T2P)；
其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约10:1至1:10。
2.权利要求1所述的制剂，其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约5:1至1:5。
3.权利要求2所述的制剂，其中大麻素与生育酚磷酸酯成分的质量比为约2:1至1:2。
4.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述LCT或LCFA是天然存在的油或提取物，其已经被纯化或分馏从而增加在油或提取物中的一种或多种包含13个或更多个碳原子的直链或支链烷基链的相对丰度。
5.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述大麻素成分进一步包含：
-中链甘油三酯(本文为MCT)形式的载体。
6.权利要求5所述的制剂，其中MCT与LCT或LCFA的质量比为3:1至1:3。
7.权利要求6所述的制剂，其中MCT与LCT或LCFA的质量比为1:1。
8.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中LCT或LCFA与生育酚磷酸酯成分的质量比为5:1至250:1。
9.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约1至250mg/ml的量的大麻素。
10.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中大麻素与载体的质量比分别为约1:3至1:1000。
11.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述大麻素是大麻二酚(CBD)或四氢大麻酚(本文为THC)。
12.权利要求11所述的制剂，其中所述大麻素是CBD。
13.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中TP与T2P的质量比为约2:1。
14.前述权利要求中任一项所述的制剂，其中所述制剂以适于口服给药的多个剂量单位的形式提供。
15.适于口服给药并由前述权利要求中任一项的制剂形成的剂量单位，其中所述剂量单位包含约1至250mg量的大麻素。
16.权利要求15所述的剂量单位，其中所述单位是片剂、囊片、胶囊剂、咀嚼胶或适于口服给药的液体。
17.为个体提供大麻素血浆浓度的方法，所述方法包括以下步骤：
-向个体口服给药治疗制剂，所述治疗制剂如前述权利要求中任一项所定义，
其中通过口服给药治疗制剂在个体中提供的大麻素血浆浓度大于通过口服给药对照制剂获得的血浆浓度，其中所述对照制剂与所述治疗制剂相同但不包含所述治疗制剂的生育酚磷酸酯成分。
18.增加个体血浆中大麻素治疗有效血浆浓度持续时间的方法，所述方法包括以下步骤：
-向个体口服给药治疗制剂，所述治疗制剂如前述权利要求中任一项所定义，
其中通过口服给药治疗制剂在个体血浆中大麻素的治疗有效血浆浓度的持续时间大于通过口服给药对照制剂获得的持续时间，其中所述对照制剂与所述治疗制剂相同但不包含所述治疗制剂的生育酚磷酸酯成分。
19.权利要求17或18所述的方法，其中所述大麻素是CBD或THC。
20.权利要求19所述的方法，其中所述大麻素是CBD。
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