CN116574202A - 一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂及其制备方法与应用。本发明所述方法先对壳聚糖进行季铵化处理，既引入季铵盐抗菌基团，又破坏了壳聚糖的结晶结构，增加其在溶剂中的溶解性提高后续反应接枝率，再对壳聚糖季铵盐进行接枝处理引入卤胺抗菌基团，合成一种同时含季铵盐抗菌基团和卤胺抗菌基团的壳聚糖抗菌剂。该含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂含有季铵盐和卤胺两种抗菌基团，不仅具有高效快速杀菌的特点，还具有优良的储存稳定性和可再生性。本发明所述壳聚糖抗菌剂显著提高了聚乙烯醇抗菌复合材料对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性和杀菌速率，可用于制备伤口敷料、医用包装、食品包装等材料，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌材料技术领域，具体为一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂及其制备方法和应用。
背景技术
壳聚糖是自然界仅次于纤维素的第二大天然高分子材料，具有优良的生物相容性、生物可降解性，同时壳聚糖自身还具有一定的抗菌活性，在医用材料和食品包装上具有广泛的应用前景。尽管壳聚糖表现出了一定的抗菌作用，但即使直接作为抗菌材料使用，其抗菌作用仍然较弱，而且它的抗菌性能还受其分子量、脱乙酰度、环境pH等多重因素影响，如果直接作为抗菌剂使用，所制备材料的抗菌性能更弱甚至没有抗菌作用。聚乙烯醇由于其具有良好的耐化学稳定性、机械性能、生物相容性和水溶性，被广泛用于生物医用材料和食品包装材料，如软骨组织支架材料、伤口敷料、可降解包装材料等。将壳聚糖与聚乙烯醇(PVA)等复合，可以制备具有优良生物相容性的新型复合材料。
由于直接添加壳聚糖制备的聚乙烯醇复合材料的抗菌作用很弱，目前赋予壳聚糖/聚乙烯醇复合材料抗菌性的方法主要有两种：一种是对壳聚糖进行改性，在壳聚糖的结构中引入抗菌效果好的抗菌基团，将壳聚糖转化为抗菌性能优良的壳聚糖抗菌剂，然后再与聚乙烯醇复合制备壳聚糖/聚乙烯醇抗菌复合材料。如Lei等制备了一种可用于食品包装的儿茶酚改性壳聚糖/聚乙烯醇复合薄膜，该复合薄膜不仅具有良好的机械性能和紫外线阻隔性能，还具有优良的抗菌性能，与大肠杆菌接触24h后抗菌率可达99％(Improvedmechanical,antibacterial and UV barrier properties of catechol-functionalizedchitosan/polyvinyl alcohol biodegradable composites for active foodpackaging，Carbohydrate Polymers，2021，264：117997)。中国发明专利CN 110790885 B公开了一种羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖/聚乙烯醇抗菌水凝胶，显示出较好的抗菌性能，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抗菌率分别达到了89％和84％。另一种是在制备壳聚糖/聚乙烯醇抗菌复合材料时，直接添加其他抗菌剂，如金属离子抗菌剂、抗生素或天然提取物抗菌剂等赋予其抗菌性能。如Abbas等将牛角瓜活性提取物添加到壳聚糖/聚乙烯醇复合材料中赋予其抗菌性能，负载该活性提取物的壳聚糖/聚乙烯醇复合材料可以有效治疗伤口，促进组织的再生，但是天然提取物存在耐热性差，提取工艺复杂，还可能含有致敏原等不足(Chitosan-polyvinyl Alcohol Membranes With Improved Antibacterial PropertiesContained Calotropis procera Extract as a Robust Wound Healing Agent,2022，15(5)：103766)。Menazea等通过添加一锅激光烧蚀路线合成的硒纳米粒子到壳聚糖/聚乙烯醇复合材料中赋予其抗菌性能，该复合材料的抗菌活性随着硒纳米粒子含量的增加而升高，相较于纯壳聚糖/聚乙烯醇复合材料，硒纳米粒子/壳聚糖/聚乙烯醇复合材料对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抗菌效果明显提高，抑菌指数由34％、33％、28％和30％分别提高至69％、64％、54％和44％(Physical characterizationand antibacterial activity of PVA/Chitosan matrix doped by seleniumnanoparticles prepared via one-pot laser ablation route,Journal of MaterialsResearch and Technology，2020，9(5)：9598–9606)。
由于季铵盐抗菌剂具有低毒性和抗菌持久性，壳聚糖的抗菌改性大多数为季铵化改性。虽然将壳聚糖上的氨基转化为季铵盐结构后其杀菌效果有很大提升，但依旧存在杀菌速率较慢，杀菌效果不突出的问题。卤胺抗菌剂具有快速高效杀菌和可再生的特点。将环状卤胺结构接枝到壳聚糖上可以有效提高抗菌性和杀菌速率。含卤胺(N-X)结构的壳聚糖抗菌剂的抗菌性能与其所含的N-X结构含量有关。Li等人以环氧氯丙烷为桥接，将5,5-二甲基海因接枝到壳聚糖上，成功合成壳聚糖抗菌剂Chitosan-GH，所得壳聚糖衍生物Chitosan-GH的取代度最高为4.6％(Antimicrobial N-halamine modified chitosanfilms，Carbohydrate Polymers，2013，92：534-539)。Tao等人为提高壳聚糖抗菌性，向壳聚糖中接枝海因结构，成功合成壳聚糖衍生物Chi-HDH-Cl。但是，壳聚糖存在大量氢键，内部结构紧密，且海因结构具有一定位阻，导致壳聚糖衍生物Chi-HDH-Cl的取代度很低，仅有8％。将Chi-HDH-Cl与明胶混合，通过层层组装技术制备出具有抗菌涂层的Ti。附有10LBL的抗菌Ti在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触6h后，细菌数从1.59×10^8CFU和2.10×10^8CFU下降至8.1×10^6CFU和0.11×10^8CFU(N-halamine-based multilayers on titaniumsubstrates for antibacterial application，Colloids and Surfaces B:Biointerfaces，2018，170：382-392)。基于这一现状，如何提高壳聚糖的海因结构接枝率，制备出具有快速杀菌和持久抗菌的海因结构接枝壳聚糖衍生物，从而得到具有高效抗菌性能和持久抗菌性能的壳聚糖抗菌剂是目前亟需解决的技术问题。
发明内容
针对现有壳聚糖抗菌剂的不足，本发明的首要目的在于提供一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法。
本发明所述制备方法先对壳聚糖进行季铵化处理，既引入季铵盐抗菌基团，又破坏了壳聚糖的结晶结构，增加其在有机溶剂中的溶解性提高后续反应接枝率，再对壳聚糖季铵盐进行海因结构接枝处理，设计合成一种同时含季铵盐抗菌基团和卤胺抗菌基团的壳聚糖抗菌剂，该含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂含有季铵盐和卤胺两种抗菌基团，不仅具有高效快速杀菌的特点，还具有优良的储存稳定性和可再生性；利用季铵盐抗菌基团的低毒性和抗菌持久性、卤胺抗菌基团的高效快速杀菌的优点，以及两种抗菌基团之间的协同抗菌作用，赋予壳聚糖抗菌剂优良抗菌性能并应用于制备聚乙烯醇抗菌复合材料中。
本发明的另一目的在于提供上述方法制得的一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂。
本发明的另一目的在于提供上述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在抗菌领域中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖分散在溶剂中，加入卤代烃、碱、无机盐和水，在40～80℃下反应40～80h，得到壳聚糖单季铵盐；
(2)将壳聚糖单季铵盐分散在溶剂中，加入卤乙酰卤，在冰浴下反应0.5～2h，升温至25～35℃继续反应6～12h，得到壳聚糖单季铵盐的卤乙酯；
(3)将壳聚糖单季铵盐的卤乙酯分散在溶剂中，加入含海因结构的叔胺化合物，在室温至90℃下反应12～96h，结束反应，纯化，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
(4)以溶剂为反应介质，将含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在室温下与次卤酸钠反应，结束反应，纯化，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
所述含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂和含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂均为含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖单季铵盐的结构式如式(Ⅰ)所示：
(Ⅰ)中，R1相同地选自甲基或乙基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基的任意一种；X1相同地选自Cl、Br、I中的任意一种。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖的相对分子质量≥3×103；所述壳聚糖的相对分子质量更优选为1×104～2×105。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖在溶剂中的含量为0.01～0.05g/mL。
步骤(1)所述壳聚糖和水的质量比为1：1～1：20。
优选地，步骤(1)所述溶剂为甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
优选地，步骤(1)所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷、碘庚烷、碘辛烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴庚烷、溴辛烷、氯丁烷、氯戊烷、氯庚烷和氯辛烷中的至少一种。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和卤代烷的摩尔数比为1：3～1：9。
优选地，步骤(1)所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和碱的摩尔数比为1：3～1：6。
优选地，步骤(1)所述无机盐为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾中的至少一种。
优选地，步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和无机盐的摩尔数比为1：1～1：3。
优选地，步骤(2)所述壳聚糖单季铵盐的卤乙酯结构式如式(Ⅱ)所示：
(Ⅱ)中，R1相同地选自甲基或乙基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基的任意一种；X1相同地选自Cl、Br、I中的任意一种；X2相同地选自Cl、Br中的任意一种。
优选地，步骤(2)所述壳聚糖单季铵盐在溶剂中的含量为0.01～0.05g/mL。
优选地，步骤(2)所述溶剂为甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
优选地，步骤(2)所述卤乙酰卤为氯乙酰氯和溴乙酰溴中的至少一种。
优选地，步骤(2)所述壳聚糖单季铵盐的链节摩尔数与卤乙酰卤的摩尔数比为1：10～20。
优选地，步骤(3)所述壳聚糖单季铵盐的卤乙酯在溶剂中的含量为0.015～0.15g/mL。
优选地，步骤(3)所述溶剂为甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
优选地，步骤(3)所述含海因结构的叔胺化合物结构式如式(Ⅲ)所示：
(Ⅲ)中，R3选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R4选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R5相同地选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；m取自1～5中的任意一个整数。
优选地，步骤(3)所述壳聚糖单季铵盐的卤乙酯中壳聚糖的链节摩尔数与含海因结构的叔胺化合物的摩尔数之比为1：1～1：5。
优选地，步骤(3)所述纯化的方法为：将反应产物混合液过滤，所得的反应粗产物用乙醚、丙酮、乙醇和甲醇中的至少一种溶剂洗涤，除去未反应物和反应溶剂，过滤。
优选地，步骤(4)所述含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的结构式如式(Ⅳ)所示：
(Ⅳ)中，m取自1～5中的任意一个整数；R1相同地选自甲基或乙基；R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基的任意一种；R3选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R4选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R5相同地选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；X1选自Cl、Br、I中的任意一种；X2选自Cl、Br中的任意一种；X3选自H、Cl、Br中的任意一种。
优选地，步骤(4)所述溶剂为水。
优选地，步骤(4)所述次卤酸钠与溶剂的质量比为1：10～1：100。
优选地，步骤(4)所述含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂中壳聚糖链节摩尔数和次卤酸钠的摩尔数比为1：1～1：20。
优选地，步骤(4)所述室温为25℃±5℃。
优选地，步骤(4)所述反应的时间为10～60min。
优选地，步骤(4)所述纯化的方法为：反应产物用蒸馏水洗涤纯化后，过滤，干燥至恒重。
上述制备方法制得的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂。
上述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在抗菌领域中的应用。
优选地，所述含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在制备伤口敷料、医用包装、食品包装材料中的应用。
进一步优选地，所述含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在制备聚乙烯醇抗菌复合材料中的应用。
更进一步优选地，所述应用为：将含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂用于制备聚乙烯醇抗菌复合材料，其中含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂与聚乙烯醇的质量比为5～35：100。
再进一步优选地，所述应用具体包括以下步骤：
第一种工艺路线：
(1)取上述含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂加入到盐酸溶液中，搅拌溶解，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐溶液；
(2)取聚乙烯醇加入到水中，加热搅拌溶解，得到聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得的溶液混合均匀，得到复合溶液；将复合溶液倒入模具中，干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐/聚乙烯醇抗菌复合材料。
最优选地，步骤(1)所述盐酸溶液浓度为1～6mol/L，含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐溶液的质量分数为1～10％。
最优选地，步骤(2)所述聚乙烯醇溶液的质量分数为1～10％。
最优选地，步骤(3)所述复合溶液中含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂和聚乙烯醇的质量比为5～35：100。
第二种工艺路线：
(1)取含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂加入盐酸溶液中，搅拌溶解，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐溶液；
(2)取聚乙烯醇加入到蒸馏水中，加热搅拌溶解，得到聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得的溶液混合均匀，得到复合溶液；将复合溶液倒入模具中，干燥至恒重，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐/聚乙烯醇抗菌复合材料；
(4)将步骤(3)所得含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐/聚乙烯醇抗菌复合材料与次卤酸钠溶液反应，反应结束后，用蒸馏水洗去未反应的次卤酸钠，干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐/聚乙烯醇抗菌复合材料。
最优选地，步骤(1)所述盐酸溶液浓度为1～6mol/L，含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐溶液的质量分数为1～10％。
最优选地，步骤(2)所述聚乙烯醇溶液的质量分数为1～10％。
最优选地，步骤(3)所述的复合溶液中含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂：聚乙烯醇的质量比为5～35：100。
最优选地，步骤(4)所述反应的温度为室温25℃±5℃，反应时间为10～60min。
最优选地，步骤(4)所述次卤酸钠溶液的质量浓度为1～10％，溶剂为水。
最优选地，步骤(4)所述含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂中壳聚糖链节摩尔数和次卤酸钠的摩尔数之比为1：1～1：20。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明提供的一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在制备过程中先对壳聚糖改性，既引入了具有抗菌性能的季铵盐基团，又破坏了壳聚糖的结晶结构，增强了壳聚糖的反应活性，为后续引入卤胺基团提高海因结构的取代度奠定了基础，实现了显著提高海因结构的接枝率进而提高抗菌剂的抗菌等性能的技术效果。
(2)本发明提供的一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂，同时含有季铵盐抗菌基团和卤胺抗菌基团。该壳聚糖抗菌剂结构中的季铵盐抗菌基团具有低毒性和抗菌持久性，卤胺抗菌基团具有高效快速杀菌特点，两种抗菌基团之间的协同抗菌作用，赋予了壳聚糖抗菌剂优异的长效抗菌性能，为其进一步制备具有抗菌性能的涂层、凝胶、薄膜等抗菌复合材料奠定了良好的基础，具有广阔的应用前景。
(3)本发明提供的抗菌剂的载体壳聚糖是天然高分子材料，不仅扩宽了天然材料的应用，还符合当代“绿色”发展要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用未注明生产厂商者的原料、试剂等，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1的合成
(1)取0.81g(链节摩尔数0.005mol)壳聚糖(相对分子质量为50000)均匀分散在50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4.26g(0.03mol)碘甲烷、0.60g(0.015mol)氢氧化钠、0.75g(0.005mol)碘化钠和1.35g水，在60℃下反应60h，得到壳聚糖单季铵盐(结构式如式(Ⅰ)所示，R1＝R2＝甲基，X1＝I)；
(2)取1.65g(链节摩尔数0.005mol)步骤(1)所得的壳聚糖单季铵盐分散在100mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入8.48g(0.075mol)氯乙酰氯，在冰浴下反应1h，升温至30℃继续反应8h。得到壳聚糖单季铵盐的氯乙酯(其结构式见所述结构式(Ⅱ)，R1＝R2＝甲基，X1＝I，X2＝Cl)；
(3)取2.99g(0.015mol)含海因结构的叔胺化合物(其结构式见所述结构式(Ⅲ)，R3＝R4＝R5＝甲基，m＝2)溶解在30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，配制成溶液。在配有机械搅拌的100ml三口烧瓶中加入2.04g(链节摩尔数0.005mol)步骤(2)所得壳聚糖单季铵盐的氯乙酯和10mL的N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌下，将上述含海因结构的叔胺化合物溶液滴加至三口烧瓶中，于60℃下反应36小时，结束反应；
(4)步骤(3)制得的反应产物过滤，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂粗产物，然后用丙酮洗涤，除去未反应物和残留的N,N-二甲基甲酰胺溶剂后，干燥至恒重，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
(5)称取1g(链节摩尔数0.0019mol)步骤(4)制得的含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在室温25℃下与43g质量分数为5％的次氯酸钠溶液(0.0285mol次氯酸钠)反应30min，反应产物用蒸馏水洗涤纯化后，过滤，真空干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1(其结构式见所述结构式(Ⅳ)，R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝甲基，m＝2，X1＝I，X2＝X3＝Cl)。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1的红外光谱结果：相比于壳聚糖单季铵盐的卤乙酯，含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1在1764cm-1、1718cm-1处出现新的振动峰，归属于酰亚胺中羰基分裂产生的双峰；位于786cm-1的C-Cl伸缩振动峰消失，说明含海因结构的叔胺化合物通过与壳聚糖单季铵盐的卤乙酯中的氯代烷反应成功接入。以上红外光谱结果证明：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1的结构与所述的结构一致。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1的取代度、活性氯含量和储存28天后活性氯含量见表1。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1的抗菌性能见表2。
实施例2：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2的合成
(1)取0.81g(链节摩尔数0.005mol)壳聚糖(相对分子质量为50000)均匀分散在50mL的N-甲基吡咯烷酮中，加入2.84g(0.02mol)碘甲烷、1.93g(0.01mol)溴辛烷、0.60g(0.015mol)氢氧化钠、0.51g(0.005mol)溴化钠和1.35g水，在80℃下反应40h，得到壳聚糖单季铵盐(结构式如式(Ⅰ)所示，R1＝甲基，R2＝辛基，X1＝Br)；
(2)取1.91g(链节摩尔数0.005mol)步骤(1)所得的壳聚糖单季铵盐分散在100mL的N-甲基吡咯烷酮中，加入11.29g(0.1mol)氯乙酰氯，在冰浴下反应2h，升温至25℃继续反应12h。得到壳聚糖单季铵盐的氯乙酯(其结构式见所述结构式(Ⅱ)，R1＝甲基，R2＝辛基，X1＝Br，X2＝Cl)；
(3)取1.00g(0.005mol)含海因结构的叔胺化合物(其结构式见所述结构式(Ⅲ)，R3＝R4＝氢原子，R5＝甲基，m＝4)溶解在10mL的N-甲基吡咯烷酮中，配制成溶液。在配有机械搅拌的50ml三口烧瓶中加入2.29g(链节摩尔数0.005mol)步骤(2)所得的壳聚糖单季铵盐的氯乙酯和10mL的N-甲基吡咯烷酮，在搅拌下，将上述含海因结构的叔胺化合物溶液滴加至三口烧瓶中，于90℃下反应12小时，结束反应；
(3)步骤(2)制得的反应产物过滤，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂粗产物，然后用乙醇洗涤，除去未反应物和残留的N-甲基吡咯烷酮溶剂后，干燥至恒重，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
(4)称取1.00g(链节摩尔数0.0017mol)步骤(3)制得的含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在室温25℃下与61g质量分数为5％的次溴酸钠溶液(0.0255mol次溴酸钠)反应30min，反应产物用蒸馏水洗涤纯化后，过滤，真空干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2(其结构式见所述结构式(Ⅳ)，R1＝甲基，R2＝辛基，R3＝R4＝氢原子，R5＝甲基，m＝4，X1＝Br，X2＝Cl，X3＝Br)。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2的红外光谱结果：相比于壳聚糖单季铵盐的卤乙酯，含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2在1770cm-1、1720cm-1处出现新的振动峰，归属于酰亚胺中羰基分裂产生的双峰；位于791cm-1的C-Cl伸缩振动峰消失，说明含海因结构的叔胺化合物通过与壳聚糖单季铵盐的卤乙酯中的氯代烷反应成功接入。以上红外光谱结果证明：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2的结构与所述的结构一致。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2的取代度、活性氯含量和储存28天后活性氯含量见表1。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2的抗菌性能见表2。
实施例3：含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3的合成
(1)取0.81g(链节摩尔数0.005mol)壳聚糖(相对分子质量为50000)均匀分散在50mL的甲苯中，加入1.85g(0.02mol)氯丁烷、1.42g(0.01mol)碘甲烷、0.60g(0.015mol)氢氧化钠、0.29g(0.005mol)氯化钠和1.35g水，在40℃下反应80h，得到壳聚糖单季铵盐(结构式如式(Ⅰ)所示，R1＝甲基，R2＝丁基，X1＝Cl)；
(2)取1.41g(链节摩尔数0.005mol)步骤(1)所得的壳聚糖单季铵盐分散在100mL甲苯中，加入10.09g(0.05mol)溴乙酰溴，在冰浴下反应0.5h，升温至35℃继续反应6h。得到壳聚糖单季铵盐的溴乙酯(其结构式见所述结构式(Ⅱ)，R1＝甲基，R2＝丁基，X1＝Cl，X2＝Br)；
(3)取7.08g(0.025mol)含海因结构的叔胺化合物(其结构式见所述结构式(Ⅲ)，R3＝甲基，R4＝R5＝乙基，m＝5)溶解在100mL的甲苯中，配制成溶液。在配有机械搅拌的250ml三口烧瓶中加入2.01g(链节摩尔数0.005mol)步骤(2)所得的壳聚糖单季铵盐的溴乙酯和10mL甲苯，在搅拌下，将上述含海因结构的叔胺化合物溶液滴加至三口烧瓶中，于室温下反应96h，结束反应；
(4)步骤(3)制得的反应产物过滤，乙醚洗涤，除去未反应物和和残留的甲苯溶剂后，真空干燥至恒重，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3(其结构式见所述结构式(Ⅳ)，R1＝甲基，R2＝丁基，R3＝甲基，R4＝R5＝乙基，m＝5，X1＝Cl，X2＝Br，X3＝H)。
本实施例所得含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3的红外光谱结果：相比于壳聚糖单季铵盐的卤乙酯，含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3在1762cm-1和1711cm-1处出现新的振动峰，分别归属于酰亚胺中羰基分裂产生的双峰；位于650cm-1的C-Br伸缩振动峰消失，说明含海因结构的叔胺化合物通过与壳聚糖单季铵盐的卤乙酯中的溴代烷反应成功接入。以上红外光谱结果证明：含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3的结构与所述的结构一致。
本实施例所得含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3的取代度见表1。
本实施例所得含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3的抗菌性能见表2。
实施例4：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1在聚乙烯醇抗菌复合材料中的应用
(1)称取0.2g含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1加入到19.8g浓度为1mol/L的盐酸溶液中，室温下搅拌溶解，得到质量分数为1％的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1溶液；
(2)在100ml单口烧瓶中加入36g蒸馏水和4g聚乙烯醇，加热搅拌溶解，得到质量分数为10％的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)中含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1溶液加入到步骤(2)中的聚乙烯醇溶液中，在室温下搅拌均匀，得到复合溶液。将复合溶液倒入模具中，真空干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1/聚乙烯醇抗菌复合材料。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂1/聚乙烯醇抗菌复合材料的抗菌性能见表3。
实施例5：含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2在聚乙烯醇抗菌复合材料中的应用
(1)称取0.8g含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2加入到15.2g浓度为3mol/L的盐酸溶液中，室温下搅拌溶解，得到质量分数为5％的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2溶液；
(2)在150ml单口烧瓶中加入76g蒸馏水和4g聚乙烯醇，加热搅拌溶解，得到质量分数为5％的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)中含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2溶液加入到步骤(2)中的聚乙烯醇溶液中，在室温下搅拌均匀，得到复合溶液。将复合溶液倒入模具中，真空干燥至恒重，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2/聚乙烯醇抗菌复合材料。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂2/聚乙烯醇抗菌复合材料的抗菌性能见表3。
实施例6：含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3在聚乙烯醇抗菌复合材料中的应用
(1)称取0.7g含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3加入到6.3g浓度为6mol/L的盐酸溶液中，室温下搅拌溶解，得到质量分数为10％的含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3溶液；
(2)在500ml单口烧瓶中加入198g蒸馏水和2g聚乙烯醇，加热搅拌溶解，得到质量分数为1％的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)中含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3溶液加入至步骤(2)中的聚乙烯醇溶液中，在室温下搅拌均匀，得到复合溶液。将复合溶液倒入模具中，成膜后，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3/聚乙烯醇抗菌复合材料。
(4)取3.86g(链节摩尔数0.0018mol未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3)步骤(3)制得的含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3/聚乙烯醇抗菌复合材料在室温25℃下与40g质量分数为5％的次氯酸钠溶液(0.027mol次氯酸钠)反应30min，反应结束后，用蒸馏水洗去未反应次氯酸钠，然后真空干燥至恒重，可得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3/聚乙烯醇抗菌复合材料。
本实施例所得含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂3/聚乙烯醇抗菌复合材料的抗菌性能见表3。
对比例1：含氯化海因结构的壳聚糖衍生物
为了说明本发明所述的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的海因结构取代度，以壳聚糖直接接枝海因结构作为对比例。
在配有机械搅拌的150ml单口烧瓶中加入取0.81g(链节摩尔数0.005mol)壳聚糖(相对分子质量为50000)和81mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液，搅拌至溶解后，加入3.95g(0.025mol)1-(羟甲基)-5,5-二甲基海因，升温至80℃，反应48h。用丙酮洗涤产物，过滤，真空干燥至恒重，得到含海因结构的壳聚糖衍生物。
称取0.5g(链节摩尔数0.0028mol)含海因结构的壳聚糖衍生物在室温25℃下与63g质量分数为5％的次氯酸钠(0.042mol次氯酸钠)水溶液反应30min，反应结束后，用蒸馏水洗去未反应的次氯酸钠，然后真空干燥至恒重，可得到含氯化海因结构的壳聚糖衍生物。
本对比例的取代度、活性氯含量和储存28天后活性氯含量见表1。
对比例2：纯化的壳聚糖
为了说明本发明所述的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的抗菌效果，以未改性的壳聚糖作为对比例。
取1g壳聚糖(相对分子质量为50000)粗产物溶解在100mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液中，过滤除去不溶性杂质，得到质子化的壳聚糖溶液。将质子化的壳聚糖溶液滴加到氢氧化钠溶液中，壳聚糖析出，用蒸馏水洗涤至滤液中性，过滤，真空干燥至恒重，得到纯化的壳聚糖。
本对比例的抗菌性能见表2。
对比例3：壳聚糖单季铵盐抗菌剂
为了说明本发明所述的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的抗菌效果，以壳聚糖单季铵盐抗菌剂作为对比例。
在配有机械搅拌的150ml三口烧瓶中加入0.81g(链节摩尔数0.005mol)壳聚糖(相对分子质量为50000)和50mL的N-甲基吡咯烷酮，将壳聚糖均匀分散在溶剂中，分别加入4.26g(0.03mol)碘甲烷、0.60g(0.015mol)氢氧化钠、0.75g(0.005mol)碘化钠和1.35g水。于60℃下反应60小时，结束反应。用丙酮洗涤，除去未反应物和残留的N-甲基吡咯烷酮溶剂后，真空干燥至恒重，得到壳聚糖单季铵盐抗菌剂(结构式如式(Ⅰ)所示，R1＝R2＝甲基，X1＝I)。
本对比例的抗菌性能见表2。
对比例4：聚乙烯醇薄膜
为了说明本发明所述的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐/聚乙烯醇复合材料的抗菌效果，以聚乙烯醇薄膜作为对比例。
在100ml单口烧瓶中加入36g蒸馏水和4g聚乙烯醇，加热搅拌溶解，得到质量分数为10％的聚乙烯醇溶液。将聚乙烯醇溶液倒入模具中，真空干燥至恒重，得到聚乙烯醇薄膜。
本对比例的抗菌性能见表3。
对比例5：壳聚糖薄膜
为了说明本发明所述的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料的抗菌效果，以壳聚糖薄膜作为对比例。
称取1g纯化后的壳聚糖(相对分子质量为50000)溶解在99g浓度为1mol/L的盐酸溶液中，得到质量分数为1％的质子化壳聚糖溶液，将其倒入模具中，成膜后，用氢氧化钠溶液浸泡除去盐酸，然后用蒸馏水浸泡至液相为中性，真空干燥至恒重，得到壳聚糖薄膜。
本对比例的抗菌性能见表3。
对比例6：壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料
为了说明本发明所述的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇复合材料中卤胺结构的优点，以壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇复合薄膜作为对比例。
(1)称取0.8g壳聚糖单季铵盐抗菌剂(其结构式见所述结构式(Ⅲ)，R1＝甲基，R2＝甲基，X1＝I)加入到7.2g浓度为1mol/L的盐酸溶液中，室温下搅拌溶解，得到质量分数为10％的壳聚糖单季铵盐抗菌剂溶液；
(2)在100ml单口烧瓶中加入36g蒸馏水和4g聚乙烯醇，加热搅拌溶解，得到质量分数为10％的聚乙烯醇溶液；
(3)将步骤(1)中的壳聚糖单季铵盐抗菌剂溶液加入至步骤(2)中的聚乙烯醇溶液中，搅拌均匀，得到复合溶液。将复合溶液倒入模具中，真空干燥至恒重，得到壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料。
本对比例的抗菌性能见表3。
性能表征方法
1、取代度的测定：定义壳聚糖单季铵盐的卤乙酯(或壳聚糖)的一个结构单元上接枝海因结构的数目为海因结构的取代度DS，其数值可用公式(1)来计算。
其中a、b分别表示壳聚糖单季铵盐的卤乙酯(或壳聚糖)和含海因结构的壳聚糖双季铵盐(或含海因结构的壳聚糖衍生物)中的C原子与N原子的个数比，x、y分别表示含海因结构的叔胺化合物(或1-(羟甲基)-5,5-二甲基海因)中的C原子和N原子的个数。
2、活性氯含量测试：通过碘滴定法测定活性氯含量(Cl+％)，并按公式(2)计算。
其中，N和V分别代表滴定所用的硫代硫酸钠的摩尔浓度(mol/L)和消耗的溶液体积(L)，W代表样品的质量(g)。
3、抗菌性测试：参考ISO 22196-2011和GB/T 31402-2015进行。
以细菌减少的数量(Log值)作为抗菌能力的评价指标，细菌减少量越大，Log值越大，抗菌能力越强。Log值采用公式(3)计算得到。
以抗菌率(％)作为抗菌能力的评价指标，采用公式(4)计算抗菌率。抗菌率越大，说明抗菌能力越强。
表1为实施例1～3和对比例1的海因结构取代度、活性氯含量和储存28天后活性氯含量
表2为实施例1～3和对比例2～3对大肠杆菌(ATCC25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC6538)的细菌减少量(Log值)
a：接种浓度3.21×10^8(8.507Log)CFU/样品；
b:接种浓度1.45×10^8(8.161Log)CFU/样品。
表3为实施例4～6和对比例4～6的对大肠杆菌(ATCC25922)和金黄色葡萄球菌(ATCC6538)的抗菌率
c：接种浓度2.93×10^5CFU/ml；
d:接种浓度4.00×10^5CFU/ml。
由表1可知，经改性处理后的壳聚糖季铵盐的卤乙酯，海因结构的接枝效果更好。从取代度的结果可见，实施例1、实施例2和实施例3的取代度均可达到50％以上，远远高于对比例1壳聚糖直接接枝海因结构的取代度5.1％；从活性氯含量和储存28天后活性氯含量的结果看，实施例1和实施例2的活性氯含量分别达2.58％和2.32％，储存28天后活性氯含量仍然达1.90％和1.79％，而对比例1的活性氯含量和储存28天后的活性氯含量分别只有0.25％和0.05％，远远低于实施例1和实施例2。
由表2和表3可知，实施例1、实施例2在各时间段的Log值均显著大于实施例3、对比例2和对比例3的Log值，说明含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂(实施例1和实施例2)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌性均显著优于未卤化的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂(实施例3)、纯化的壳聚糖(对比例2)和壳聚糖单季铵盐抗菌剂(对比例3)，而且含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触后，1min内使大肠杆菌(8.507Log)和金黄色葡萄球菌(8.161Log)完全灭活，具有优异的抗菌性能和快速杀菌能力。纯化的壳聚糖(对比例2)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌能力很弱，壳聚糖单季铵盐抗菌剂(对比例3)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌能力虽然显著低于含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂(实施例1和实施例2)，但也明显高于纯化的壳聚糖(对比例2)和未卤化的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂(实施例3)。虽然未卤化的含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂(实施例3)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性比壳聚糖单季铵盐抗菌剂(对比例3)差，但采用未卤化含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂制备的含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇复合材料与次氯酸钠溶液反应，进行卤化后制得的含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料(实施例6)对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性显著高于由壳聚糖单季铵盐抗菌剂制备的壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料(对比例6)的抗菌能力。
由表3可知，聚乙烯醇薄膜(对比例4)没有抗菌性能，壳聚糖薄膜(对比例5)的抗菌性能非常差，在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触30min后的抗菌率分别只有12.78％和10.45％，采用壳聚糖单季铵盐抗菌剂制备的壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料(对比例6)虽然抗菌性能明显高于聚乙烯醇薄膜(对比例4)和壳聚糖薄膜(对比例5)，但在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触30min后的抗菌率也分别只有40.78％和37.93％。
实施例4、实施例5、实施例6在各时间段对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率均大于对比例4、对比例5和对比例6，而且实施例4、实施例5、实施例6在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触5min后的抗菌率已显著大于对比例4、对比例5和对比例6在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触30min后的抗菌率。实施例4、实施例5、实施例6在与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌接触30min后，对大肠杆菌的抗菌率已分别达99.75％、99.99％、99.99％，对金黄色葡萄球菌的抗菌率已分别达90.54％、99.99％、99.99％，说明含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料，比仅壳聚糖单季铵盐抗菌剂/聚乙烯醇抗菌复合材料，具有更好的抗菌性和杀菌速率。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作出的改变、修饰、代替、简化、组合，均应未等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖分散在溶剂中，加入卤代烃、碱、无机盐和水，在40～80℃下反应40～80h，得到壳聚糖单季铵盐；
(2)将壳聚糖单季铵盐分散在溶剂中，加入卤乙酰卤，在冰浴下反应0.5～2h，升温至25～35℃继续反应6～12h，得到壳聚糖单季铵盐的卤乙酯；
(3)将壳聚糖单季铵盐的卤乙酯分散在溶剂中，加入含海因结构的叔胺化合物，在室温至90℃下反应12～96h，结束反应，纯化，得到含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
(4)以溶剂为反应介质，将含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在室温下与次卤酸钠反应，结束反应，纯化，得到含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂；
所述含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂和含卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂均为含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂。
2.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷、碘庚烷、碘辛烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、溴庚烷、溴辛烷、氯丁烷、氯戊烷、氯庚烷和氯辛烷中的至少一种；
步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和卤代烷的摩尔数比为1：3～1：9；
步骤(1)所述无机盐为碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾、氯化钠和氯化钾中的至少一种；
步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和无机盐的摩尔数比为1：1～1：3。
3.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述卤乙酰卤为氯乙酰氯和溴乙酰溴中的至少一种；
步骤(2)所述壳聚糖单季铵盐的链节摩尔数与卤乙酰卤的摩尔数比为1：10～20。
4.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述含海因结构的叔胺化合物结构式如式所示：
式中，R3选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R4选自氢原子、甲基、乙基和苄基的任意一种；R5相同地选自甲基、乙基、丙基中的任意一种；m取自1～5中的任意一个整数；
步骤(3)所述壳聚糖单季铵盐的卤乙酯中壳聚糖的链节摩尔数与含海因结构的叔胺化合物的摩尔数之比为1：1～1：5。
5.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂中壳聚糖链节摩尔数和次卤酸钠的摩尔数之比为1：1～1：20；
步骤(4)所述室温为25℃±5℃；
步骤(4)所述反应的时间为10～60min。
6.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种；
步骤(1)所述壳聚糖的链节摩尔数和碱的摩尔数比为1：3～1：6。
7.根据权利要求1所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述壳聚糖的相对分子质量≥3×103；
步骤(1)、(2)和(3)所述溶剂均为甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；
步骤(4)所述溶剂为水。
8.权利要求1～7任一项所述制备方法制得的一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂。
9.权利要求8所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在制备伤口敷料、医用包装、食品包装材料中的应用。
10.权利要求8所述一种含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂在制备聚乙烯醇抗菌复合材料中的应用，其特征在于，将含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂用于制备聚乙烯醇抗菌复合材料，其中含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂与聚乙烯醇的质量比为5～35：100；
所述含海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂为含未卤化海因结构的壳聚糖双季铵盐抗菌剂时，在制备聚乙烯醇抗菌复合材料过程中需加入次卤酸钠进行卤化。
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