CN116570712A - 重组丝氨酸蛋白酶抑制剂b1蛋白在制备防治与心肌肥大和心衰相关的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治与心肌肥大相关的药物中的应用。本发明所述的心肌肥大为高血压、主动脉瓣狭窄、心肌病等导致病理性心肌肥大。所述的应用采用皮下注射或静脉输注丝氨酸蛋白酶抑制剂B1 0.3‑0.6mg/kg体重,1‑5次/周。实验结果表明重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白可以显著减轻主动脉缩窄诱导的病理性心肌肥大，有效缓解心功能障碍和心脏重构，改善以病理性心肌肥大为特征或导致病理性心肌肥大的心血管疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治与心肌肥大和心衰相关的药物中的应用。
背景技术
心肌肥大是高血压、心肌梗死、瓣膜病、心肌病等多种心血管疾病发展为心力衰竭共有的重要病理基础，同时还会增加心律失常和心源性猝死等心血管事件的风险。因此，防止和延缓心肌肥大的发生发展已经成为心力衰竭防治的根本策略。尽管国内外大量学者长期致力于心肌肥大的发病机制研究，并发现了大量防治靶点，但仍然缺乏有效的防治策略和药物。
丝氨酸蛋白酶抑制剂B1(Serine protease inhibitor B1，SerpinB1)是一种氨基酸序列和空间结构保守而功能高度分化的蛋白酶抑制剂超家族分子，在抑制丝氨酸蛋白酶级联激活通路、维持生物体内稳态方面发挥着重要的作用。除在炎症细胞中发挥调控作用外，丝氨酸蛋白酶抑制剂B1还可以通过内分泌的方式循环于血液中，影响胰岛β细胞的再生，提示丝氨酸蛋白酶抑制剂B1可能对多种组织器官具有潜在调控作用。
目前，尚无丝氨酸蛋白酶抑制剂B1影响病理性心肌肥大的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治与心肌肥大和心衰相关的药物中的应用。本发明已验证重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在抑制病理性心肌肥大，缓解心功能恶化和心脏重塑中有显著作用，故可以为以病理性心肌肥大为特征或导致病理性心肌肥大的心血管疾病的治疗提供有效药物。
本发明还提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治肥厚性心肌病和慢性心力衰竭药物中的应用。
本发明还提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治心室重构药物中的应用。
进一步，所述心肌肥大为高血压、主动脉瓣狭窄、心肌病等导致的病理性心肌肥大。
进一步，所述药物含有重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白、具有其活性的剪切体或变异体。
进一步，所述重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白氨基酸序列如SEQ NO.1所示。
进一步，所述药物采用皮下注射或静脉输注0.3-0.6mg/kg体重,1-5次/周。
SEQ NO.1：
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与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治与心肌肥大和心衰相关的药物中的应用。
2.本发明还提供重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治肥厚性心肌病和慢性心力衰竭药物中的应用。
3.本发明还提供了重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治心室重构药物中的应用。
4.本发明提供的重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备药物中的应用，可有效抑制病理性心肌肥大，缓解心功能恶化和心脏重塑，为以病理性心肌肥大为特征或导致病理性心肌肥大的心血管疾病的治疗提供有效药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显然的，下面描述的附图是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，可以根据这些附图得到其他的附图。
图1.为重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1(rSerpinB1)蛋白对主动脉缩窄诱导的病理性心肌肥厚的影响；
其中：A：为本发明验证实验的实验流程示意图；
B:为小鼠左心室收缩功能检测；(Sham为假手术组，TAC为主动脉缩窄手术组；)
B1：为超声心动图检测小鼠左心室收缩功能照片；
B2:为左心室舒张末期内径(LVEDd)统计结果；
B3:为左心室收缩末期内径(LVESd)统计结果；
B4:为左心室射血分数(LVEF)统计结果；
B5:为左心室短轴缩短率(LVFS)统计结果；
C:为小鼠心脏大小对比(TAC为主动脉缩窄手术组，Sham为假手术组；)
C1:为心脏大小对比照片；C2:为心脏质量与体重比值(HW/BW)统计结果；
D:为小鼠心肌横截面积(TAC为主动脉缩窄手术组，Sham为假手术组；)
D1:为心脏切片WGA染色照片对比；D2:为心肌横截面积(Cross section area)统计结果；
E:为小鼠心脏纤维化面积(TAC为主动脉缩窄手术组，Sham为假手术组；)
E1:为心脏切片马松染色照片对比；
E2:为心脏纤维化面积(Fibrotic area)统计结果。
具体实施方式
为了使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明实施例中的附图，对本发明的具体实施进行清楚、完整的描述。显然的，所描述的实施例是本发明中的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明的保护范围。
实施例1
重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白缓解主动脉缩窄诱导的心功能紊乱
一.病理性心肌肥大造模及重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白处理。
通过主动脉缩窄(TAC)手术构建心肌肥大模型。小鼠腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉后，固定于手术台上；经口气管插管接呼吸机维持呼吸；手术区域备皮消毒，逐层剪开皮、钝性分离胸大肌、胸小肌；在第2-3肋骨间开胸，分离胸腺，暴露主动脉弓；穿线，将主动脉结扎于外径为0.8mm的针头；抽出针头，各组织归位，关胸，缝皮，放回鼠笼继续饲养。假手术组(Sham)为仅进行开关胸，不缩窄主动脉。术后实验组给予重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白(rSerpinB1)腹腔注射(0.5mg/kg,2次/周)，对照组小鼠给予注射PBS(Vehicle)。
二、心功能检测。
TAC手术后第28天，将小鼠随机编号，遵守双盲原则，使用Vevo 2100超声成像平台测定小鼠的心脏结构和心功能。具体为：异氟烷诱导麻醉后，固定小鼠于泡沫板上，超声探头检测小鼠胸骨旁长轴观心脏影像，模式为M型，使用Teicholz公式计算左室射血分数，每个数据重复三次，以平均值作为统计数据。
结果：重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白处理对Sham小鼠心功能无明显影响，但可显著缓解TAC小鼠心功能紊乱，表现为左心室舒张末期内径(LVEDd)和收缩末期内径(LVESd)降低，而左心室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(LVFS)显著升高(图1B1-5)。
实施例2
一、重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白减轻主动脉缩窄诱导的心肌肥大和重塑心脏形态检测
于TAC术后第35天处死小鼠，取心脏组织，比较心脏整体大小。检测心脏质量和体重，计算心脏质量/体重比(HW/BW)。
二、心脏WGA染色
于TAC术后第35天处死小鼠，4％的多聚甲醛固定心脏组织，石蜡包埋，制作石蜡切片。脱蜡后使用Alexa Fluor 488标记的WGA染色液进行染色，随后以PBS冲洗3次，每次5min。最后加入DAPI染液，25℃下孵育20min，PBS冲洗3次，每次5min。使用奥林巴斯激光共聚焦显微镜进行荧光扫描，并统计心肌横截面积(Cross section area)。
三、马松染色检测心脏纤维化
于TAC术后第35天处死小鼠，4％的多聚甲醛固定心脏组织，石蜡包埋，制作石蜡切片。脱蜡后用Weigert苏木精液染核5min，充分水洗后用Masson丽春红酸性复红液染色5min，以体积分数为2％的冰醋酸水溶液浸洗30s，体积分数为1％的磷钼酸水溶液分化3min，用苯胺蓝或光绿液染5min，以体积分数为0.2％的冰醋酸水溶液浸洗30s，质量分数为95％的酒精、无水酒精、二甲苯透明、中性树胶封固。全自动数字切片扫描系统进行拍照，统计左心室心脏纤维化面积(Fibrotic area)。
结果：通过重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白处理可显著提高抑制TAC诱导的心肌肥大，表现为降低心脏大小(图1C1-2)，心肌横截面积(图1D1-2)和纤维化面积(图1E1-2)。
应当指出，以上所述具体实施方式可以使本领域的技术人员更全面地理解本发明创造，但不以任何方式限制本发明创造。因此，尽管本说明书参照附图和实施例对本发明创造已经进行了详细的说明，但是本领域人员应当理解，仍然可以对本发明创造进行修改或等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明专利的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治与心肌肥大和心衰相关的药物中的应用。
2.重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治肥厚性心肌病和慢性心力衰竭药物中的应用。
3.重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白在制备防治心室重构药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心肌肥大为高血压、主动脉瓣狭窄、心肌病导致病理性心肌肥大。
5.根据权利要求1、2、3所述的应用，其特征在于，所述药物含有重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白，或具有其活性的剪切体或变异体。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述重组丝氨酸蛋白酶抑制剂B1蛋白氨基酸序列如SEQ NO.1所示。
7.根据权利要求1、2、3所述的应用，其特征在于，所述药物采用皮下注射或静脉输注0.3-0.6mg/kg,1-5次/周。
Priority Applications (1)
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