CN116570558A - 一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，包括如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐0.5~5重量份，增溶剂7~35重量份，羟丙甲纤维素0.05~5重量份。本发明还涉及制备该眼用纳米缓释组合物的方法和该眼用纳米缓释组合物的用途。本发明伏立康唑眼用纳米缓释组合物粒度分布小（＜100nm）、易透过泪眼和角膜屏障、能够缓慢释放药物、稳定性高、同时对眼部刺激性低、成本低廉、药效明显，尤其是在羟丙甲纤维素与增溶剂相互作用下，该滴眼液药效显著，对眼部真菌感染性疾病具有非常好的预防或治疗效果。

Description

一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，还涉及该眼用纳米缓释组合物的制备方法和应用。
背景技术
眼部真菌感染性疾病是我国常见的致盲性眼病，其治疗周期长、容易复发，因此对临床效果好、抗菌广的治疗药物需求越来越大。眼科常用的局部抗真菌药物包括多烯类抗真菌药物和三唑类抗真菌药物，其中，多烯类抗真菌药物的产品代表是那他霉素滴眼液，为美国食品药品管理局（FDA）唯一批准的抗真菌滴眼液，但其价格昂贵，未能普遍应用。第一代三唑类抗真菌药物（例如氟康唑、伊曲康唑）在眼内通透性好、刺激性小、抗菌谱广，但其抗真菌作用相对较弱，并且临床三唑类药物的广泛应用导致耐药菌株日渐增多。
伏立康唑是一种新型的第二代三唑类广谱抗真菌药，具有抗菌谱广、毒性低及抗菌效力强的特点，其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其分子式为C16H14F2N5O，结构式为：
。
伏立康唑几乎不溶于水，在高温和贮存过程中易水解生成异构体，稳定性差，导致药物药效降低，由此产生的杂质也增加了安全性风险。针对这个问题，专利CN101849905A采用增溶剂羟丙基-β-环糊精，它是一种具有广阔发展前景的优良药用辅料，具有水溶性好，溶解度高(75g/ml)，对热稳定，对肾无毒，对肌肉和粘膜几乎无刺激，难溶性药物被HP-β-CD包合后，能增加药物的溶解度和溶解速度，还可以提高药物生物利用度和稳定性，专利中将伏立康唑在水中的溶解度增加至0.3%~5%。但是这仅仅提高了伏立康唑的溶解性，对于稳定性并没有显著改善。在目前现有研究和临床使用中，国内外均没有获批或已上市的关于伏立康唑滴眼液的剂型，其难点主要在于，伏立康唑在眼部抗真菌作用时，由于泪眼和角膜屏障作用，导致难溶性质的伏立康唑在用药部分不能完全发挥抑菌效用就被阻隔掉，因此使用时往往需要反复多次点眼，以维持眼部浅表的药物浓度，这对伏立康唑在使用过程中的稳定性又提出了更高的要求。专利CN110812323A虽然加入聚乙烯醇作为稳定剂，以改善伏立康唑溶液的稳定性和滴眼后对眼睛的刺激，并同时加入甘氨酸，以期增加产品使用的顺应性，但该处方下不使用防腐剂，虽然目的是减少对眼部的刺激，但是对于需要多次反复使用的多剂量眼用制剂，尤其是拆开包装后使用期间，细菌和微生物很容易超出限度，增加重复感染和交叉感染的风险；另外，该工艺过程需要至少2~5小时，生产周期较长，成本增加，也增加了伏立康唑质控的风险。
因此，急需研制一种处方作用突出、能够缓慢释放药物、稳定性高、同时对眼部刺激性低、成本低廉、药效明显的伏立康唑眼用制剂。
发明内容
本发明提供了一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其具有处方组成简单、稳定性高、眼部刺激性低、成本低廉的特点，最关键的是，我们惊喜的发现，在该处方工艺下，伏立康唑包埋物的平均粒径小于20nm，D90＜100nm，有一定的粘度，可以适当粘附在眼表并抵挡泪眼屏障，同时由于粒度小可以透过角膜屏障，在眼表处缓慢的释放出来，最终对真菌表现出持续抑制的作用。在此基础上，本发明还提供了制备该伏立康唑眼用纳米缓释组合物的方法及该眼用纳米缓释组合物的用途。
本发明第一方面涉及一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐、增溶剂、羟丙甲纤维素。
所述伏立康唑和/或其可药用盐0.5~5重量份，例如0.5重量份、1重量份、1.4重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.4重量份、3.9重量份、4.4重量份、5重量份；
所述增溶剂7~35重量份，例如9重量份、15重量份、17重量份、20重量份、25重量份、30重量份、34重量份；
所述羟丙甲纤维素0.05~5重量份，例如0.05重量份、0.1重量份、0.7重量份、1重量份、2重量份、2.6重量份、3重量份、3.5重量份、4.3重量份、5重量份。
进一步的，所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐0.5~5重量份、增溶剂12-30重量份、羟丙甲纤维素0.05~5重量份；
所述的伏立康唑和/或其可药用盐的组分为0.5重量份、1重量份、1.2重量份、1.8重量份、2.5重量份、3重量份、3.4重量份、3.9重量份、4.4重量份、5重量份；
所述增溶剂的组分为15重量份、17重量份、20重量份、25重量份、30重量份；
所述羟丙甲纤维素的组分为0.05重量份、0.1重量份、0.7重量份、1.5重量份、2重量份、2.6重量份、3重量份、3.5重量份、4.3重量份、5重量份。
更进一步的，所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐1重量份、增溶剂15~20重量份、羟丙甲纤维素0.05~3重量份。
所述增溶剂的组分为15重量份、16重量份、17重量份、18重量份、19重量份、20重量份；
所述羟丙甲纤维素的组分为0.05重量份、0.1重量份、0.4重量份、0.7重量份、1重量份、1.5重量份、1.9重量份、2.3重量份、2.5重量份、3重量份。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物中还包含苯扎氯铵。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物中，苯扎氯铵为0.005~0.015重量份，例如0.005重量份、0.007重量份、0.01重量份、0.012重量份、0.015重量份。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物中，苯扎氯铵为0.008~0.012重量份，例如0.005重量份、0.007重量份、0.01重量份、0.012重量份、0.015重量份。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物中，苯扎氯铵为0.01重量份。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物中的增溶剂选自羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或其组合。
进一步的，所述伏立康唑可药用盐选自伏立康唑的磷酸盐、盐酸盐、磷酸酯类盐、硫酸盐、羧酸盐或其任意的组合。
更进一步的，所述伏立康唑可药用盐选自伏立康唑的磷酸酯二钠盐、伏立康唑的磷酸酯二钾盐、伏立康唑的磷酸酯氨基酸盐或其任意的组合。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物包括如下A至D中的一项或多项：
A.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸或其任意的组合；
B.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含渗透压调节剂；优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇或其任意的组合；
C.所述羟丙甲纤维素粘度为50~8000mpa·s
D.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含溶剂；优选地，所述溶剂为水。
进一步的，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物为眼用制剂，优选为滴眼液或眼用凝胶剂。
进一步的，所述滴眼液或眼用凝胶剂的pH值为4~7，优选为5~7。
进一步的，所述滴眼液或眼用凝胶剂的渗透压为250~350mOsm/kg，优选为280~320mOsm/kg。
本发明第二方面涉及一种制备伏立康唑眼用纳米缓释组合物的方法，包括如下步骤：
（1）将溶剂pH值调节至0.5~1.5，升温至50~65℃并保温，得到溶液；
（2）将增溶剂溶解于步骤（1）的溶液中，得到溶液；
（3）将羟丙甲纤维素溶解于步骤（2）的溶液中，降温至室温20~30℃，得到溶液；
（4）将伏立康唑和/或其可药用盐溶解于步骤（3）的溶液中，得到溶液；
（5）将苯扎氯铵溶解于步骤（4）的溶液中，得到溶液；
（6）将步骤（5）的溶液pH值调节至5~7，得到溶液。
在本发明第二方面的某些实施例中，包括如下（a）至（d）中的一项或多项：
（a）所述溶剂为水；
（b）所述增溶剂选自羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精及其组合；
（c）在步骤（6）之后，还包括步骤（7）：将步骤（6）的溶液渗透压调节为250~350mOsm/kg，优选为280~320mOsm/kg；
（d）在步骤（6）之后，还包括步骤（8）：用溶剂稀释步骤（6）的溶液，过滤，收集滤液；优选地，采用孔径为0.1~0.5μm的滤膜过滤；更优选地，采用0.22~0.45μm的滤膜过滤。
本发明第三方面涉及本发明第一方面所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物在制备预防和/或治疗眼部真菌感染性疾病的药物中的应用。
在本发明第三方面的某些实施例中，所述眼部真菌感染性疾病选自真菌性角膜炎、真菌性结膜炎、真菌性眼睑炎或其任意的组合。
在本发明第三方面的某些实施例中，所述真菌选自茄腐镰刀菌、镰孢菌、曲霉菌、念珠菌、足放射菌或其任意的组合。
在本发明中，若无其他说明，其中：
术语“增溶剂”是指能增加微溶性或不溶性物质的溶解度的化学物质。增溶后所制得的澄清溶液时完全透明的真溶液，即使稀释仍能保持澄清，是一种热力学稳定的可逆的平衡状态体系，与乳化或共溶现象不同。
术语“羟丙基-β-环糊精”是指为白色或类白色无定型或结晶性粉末，极易溶于水，无臭，味微甜，引湿性强，能很好的与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。
术语“磺丁基-β-环糊精”为白色或类白色无定型或结晶性粉末，极易溶于水，无臭，味微甜，引湿性强，能很好的与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。
术语“羟丙甲纤维素”简称HPMC（Hypromellose），是属于非离子型纤维素混合醚中的一种，是一种半合成的、不活跃的、黏弹性的聚合物。为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末，能溶于水及部分溶剂，如适当比例的乙醇/水、丙醇/水等。羟丙甲纤维素在水中的溶解不受pH值影响，其水溶液具有表面活性，透明性高，性能稳定，对眼睛刺激小，可添加于眼科药物中，作为接触眼球水晶体的润滑剂。同时，我们惊喜的发现，在该处方工艺下，伏立康唑包埋物的粒度分布平均粒径小于20nm，D90＜100nm，有一定的粘度，可以适当粘附在眼表并抵挡泪眼屏障，同时由于粒度小可以透过角膜屏障，在眼表处缓慢的释放出来，最终对真菌表现出持续抑制的作用。
术语“防腐剂”是指能够防止、抑制病源性微生物发育生长的化学药品。我国药品制作标准对防腐剂的应用有严格的规定，以保证在确保药品质量的同时不会对使用者造成危害。
本发明的眼用纳米缓释组合物主药是伏立康唑，有抑菌作用，羟丙甲纤维素是常用的药物稳定剂、助悬剂和润滑剂，所以在加入了羟丙甲纤维素这个药物后，羟丙甲纤维素能包裹住伏立康唑，使伏立康唑稳定持续释放，不会大面积直接接触眼纤维膜，减少刺激性。本发明通过用量、加入的先后顺序的搭配，优化了羟丙甲纤维素的使用量，筛选了合理的粘度范围，使伏立康唑达到缓释作用，减小刺激性，在工艺上缩短了伏立康唑的溶解时间，减少了杂质的产生，减少了副作用，是一种安全，有效，副作用小，成本可控，生产易操作的产品。
与现有技术相比，本发明的优势和有益效果如下：
1、本发明伏立康唑眼用纳米缓释组合物的粒度分布稳定（＜100nm）。在现有处方和工艺条件下，组合物的平均粒径小于20nm，D90＜100nm，该粒度的组合物可以穿过角膜屏障，作用在真菌生长部位，药效更加明显；
2、本发明伏立康唑眼用纳米缓释组合物的稳定性高。使用羟丙甲纤维素作为稳定剂、环糊精做增溶剂，二者相互作用，对稳定粒度、透过角膜和缓慢释放伏立康唑至关重要，本发明伏立康唑溶液稳定性具有显著优势；
3、本发明伏立康唑眼用纳米缓释组合物具有明显的缓释效果。羟丙甲纤维素具有黏弹性，其水溶液具有一定的粘度，能有效延长药物在眼部的停留时间，从而达到缓释效果，可以减少用药次数，增加安全性和顺应性；
4、本发明伏立康唑眼用纳米缓释组合物的制备方法独特。通过在pH=0.5~1.5的酸性环境、50~65℃温度下溶解助溶剂、羟丙甲纤维素以及伏立康唑和/或其可药用盐的方式，各成分溶解迅速且均匀。在回调pH至5~7的过程中，生成的盐可以对渗透压进行调节。在不影响药物稳定性的前提下，大大缩短工艺周期，节约了成本。
具体实施方式
下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。
下面的具体实施方式中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
伏立康唑：药用级，纯度为HPLC 98％以上；
以下实施例中所用盐酸和氢氧化钠溶液的浓度均为1mol/L。
以下实施例中苯扎氯铵均以固体方式加入。
实施例1
按照表1中的处方制备实施例1的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值至0.7，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在60℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温（25℃，下同）得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌60分钟至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得到溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至6.0，补水至100g，继续搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例2
按照表1中的处方制备实施例2的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至62℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在62℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在62℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌40分钟，至完全溶解，得溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至5.8，补水至100g，搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例3
按照表1中的处方制备实施例3的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的磺丁基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在60℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2）中，持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌30分钟，至完全溶解，得溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至6.1，补水至100g，搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例4
按照表1中的处方制备实施例4的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.2，升温至58℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在58℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1）中，持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在58℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌50分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至5.7，补水至100g，搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例5
按照表1中的处方制备实施例5的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.5，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1）中，持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在60℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌55分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至5.2，补水至100g，搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例6
按照表1中的处方制备实施例6的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值0.9，升温至63℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在63℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在63℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌60分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（4）中，持续搅拌15分钟得溶液（5）；
（6）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（5）的pH值调节至6.6，补水至100g，搅拌均匀；
（7）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例7
按照表2中的处方制备实施例7的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值0.8，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在60℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌35分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例8
按照表2中的处方制备实施例8的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在60℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌45分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至5.9，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
实施例9
按照表3中的处方制备实施例9的伏立康唑滴眼液，其制备方法依次包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至62℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在62℃下，将处方量的磺丁基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟得溶液（2）；
（3）在62℃下，将处方量的羟丙甲纤维素加入溶液（2），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（3）；
（4）将处方量的伏立康唑加入溶液（3）中，持续搅拌60分钟，至完全溶解，得到溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6.7，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例1
按照表3中的处方制备对比例1的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（2）；
（3）将处方量的伏立康唑加入溶液（2）中，持续搅拌50分钟，至完全溶解，得到溶液（3）；
（4）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（3）中，持续搅拌15分钟得溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例2
按照表3中的处方制备对比例2的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（2）；
（3）将处方量的伏立康唑加入溶液（2）中，持续搅拌60分钟，至完全溶解，得到溶液（3）；
（4）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（3）中，持续搅拌15分钟得溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例3
按照表3中的处方制备对比例3的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的磺丁基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（2）；
（3）将处方量的伏立康唑加入溶液（2）中，持续搅拌45分钟，至完全溶解，得到溶液（3）；
（4）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（3）中，持续搅拌15分钟得溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例4
按照表3中的处方制备对比例4的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）取适量注射用水，加入适量盐酸，调节pH值1.0，升温至60℃并保温得溶液（1），备用；
（2）在60℃下，将处方量的羟丙基-β-环糊精加入溶液（1），持续搅拌15分钟，降温至室温得溶液（2）；
（3）将处方量的伏立康唑加入溶液（2）中，持续搅拌40分钟，至完全溶解，得到溶液（3）；
（4）将处方量的苯扎氯铵加入溶液（3）中，持续搅拌15分钟得溶液（4）；
（5）加入适量氢氧化钠溶液将溶液（4）的pH值调节至6，补水至100g，搅拌均匀；
（6）依次采用0.45μm、0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例5
按照表4中的处方制备对比例5的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）将处方量的聚乙烯醇用适量注射用水溶胀，加热溶解后，备用；
（2）将处方量的甘氨酸用适量注射用水溶解后备用，得到溶液；
（3）将处方量的羟丙基-β-环糊精用适量注射用水分散，搅拌溶解，得到溶液；
（4）采用适量盐酸将步骤（3）得到溶液的pH值调节至约5.0，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，得到溶液；
（5）将处方量的独立康唑加入步骤（4）溶液中，室温环境下持续搅拌1~3小时，至完全溶解，得到溶液；
（6）将步骤（1）和步骤（5）得到的溶液混合，搅拌0.5小时，得到溶液；
（7）将步骤（2）和步骤（6）的溶液混合，搅拌0.5小时，补水至全量100g，搅拌均匀；
（8）最后采用0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
对比例6
按照表4中的处方制备对比例6的伏立康唑滴眼液，其制备方法包括如下步骤：
（1）将处方量的聚乙烯醇用适量注射用水溶胀，加热溶解后，备用；
（2）将处方量的羟丙基-β-环糊精用适量注射用水分散，搅拌溶解，得到溶液；
（3）采用适量盐酸将步骤（2）得到溶液的pH值调节至约5.0，加入处方量的氯化钠，搅拌溶解，得到溶液；
（4）将处方量的独立康唑加入步骤（3）溶液中，室温环境下持续搅拌1~3小时，至完全溶解，得到溶液；
（5）将步骤（1）和步骤（4）得到的溶液混合，搅拌0.5小时，补水至全量100g，搅拌均匀；
（6）最后采用0.22μm滤膜过滤除菌，罐装。
注：聚乙烯醇：购买自湖北潜江制药股份有限公司，数均分子量为20000～150000；甘氨酸：购买自天津天成药业有限公司。
实验例1伏立康唑滴眼液稳定性考察
（1）将实施例1~9和对比例1~6的伏立康唑滴眼液在40℃下放置10天，测定第0天、第5天、第10天伏立康唑滴眼液中的伏立康唑含量和有关物质含量，以及粒度分布，其中，伏立康唑含量和有关物质含量（杂质含量）的检测方法参照《2020版中国药典》第二部中“伏立康唑”项进行，结果见表5。
（2）将实施例2、3、8、9和对比例2、3、5、6的伏立康唑滴眼液在20℃下放置12个月，测定第0时、第3个月、第6个月、第9个月和第12个月伏立康唑滴眼液中的伏立康唑含量和有关物质含量，以及粒度分布，其中，伏立康唑含量和有关物质含量（杂质含量）的检测方法同上述第（1）项，结果见表6。
由表5可知，在40℃条件下，与未加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（对比例1~4）、加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液（对比例5）以及加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）相比，本发明加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例1~9）放置10天后的杂质含量变化更小，伏立康唑含量基本没有变化，稳定性更高。并且，伏立康唑滴眼液中加入羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精的稳定性无明显差异。
同时，本发明加入羟丙甲纤维素的伏立康唑纳米缓释组合物（实施例1~9），平均粒径稳定在20nm以下，且在40℃条件下放样后，粒度分布并没有发生明显变化，与对比例相比，组合物粒径稳定。
由表6可知，20℃下贮存伏立康唑滴眼液，处方中加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康组滴眼液（实施例2、3）和仅加入羟丙甲纤维素的伏立康组滴眼液（实施例8、9）稳定性最好，而且加入苯扎氯铵对伏立康唑滴眼液的稳定性无明显影响。处方中加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例2、3）的稳定性高于处方中加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液（对比例5）或处方中仅加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）。处方中不加羟丙甲纤维素或聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例2、3）稳定性最差。现暂定伏立康唑滴眼液杂质的限度为0.3%，本发明伏立康唑滴眼液处方至少可以保证伏立康唑滴眼液在20℃下贮存12个月，基本解决了伏立康唑溶液型滴眼液的稳定性问题，而对比例2、3的伏立康唑滴眼液在相同条件下贮存3个月即超出杂质限度，对比例5、6的伏立康唑滴眼液在相同条件下仅能贮存6个月。
同时，本发明加入羟丙甲纤维素的伏立康唑纳米缓释组合物（实施例2、3、8、9），平均粒径稳定在20nm以下，且在20℃条件下贮存后，粒度分布并没有发生明显变化，与对比例相比，组合物粒径稳定。
实验例2伏立康唑滴眼液刺激性考察
试验目的：观察动物经眼给予伏立康唑滴眼液后所产生的刺激性反应情况。
试验动物：新西兰家兔，体重2.0~2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学实验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：实施例2、实施例8、对比例2、对比例5、对比例6的伏立康唑滴眼液，医用氯化钠注射液。
试验方法：采用同体左右侧自身对照法，每组药物选用4只家兔，试验前24小时内对每只动物的双眼进行检查，保证兔眼未有刺激性症状、角膜缺陷或结膜损伤。
将各组滴眼液（约50μL）滴入家兔右眼结膜囊内，左眼滴入同量的医用氯化钠注射液作为对照，给药后兔眼被动闭合10s，然后滴入2.0wt%荧光素钠溶液，用裂隙灯观察。每天给药12次，连续给药14天，每天给药前及末次给药后第1、2、4、24、48、72小时至7天观察眼刺激反应情况。
判断标准：按照表7，将每一观察时间每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激性反应分值相加得总积分，将一组得积分总和除以动物数，即得最后分值，按表8判断其刺激性程度。
根据表7评分标准值对各动物眼刺激性数据进行统计，试验结果见表9。
试验结论：对照组动物各时间点均无眼刺激性。根据表9可知，与不加羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（对比例2）相比，加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）对兔眼的刺激性降低，基本无刺激性；加入苯扎氯铵后（实施例2），对兔眼的刺激性无明显增加。加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）对兔眼的刺激性明显增加，为轻度至中度刺激；加入甘氨酸后（对比例5），对兔眼的刺激性明显降低，但仍然高于加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8），为无刺激至轻度刺激。由此可见，在改善眼刺激性方面，羟丙甲纤维素优于聚乙烯醇或聚乙烯醇和甘氨酸的组合。
试验目的：考察伏立康唑滴眼液的防腐抑菌效力。
试验培养基：pH=7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液、胰酪胨大豆肉汤培养基、沙氏葡萄糖液体培养基、沙氏葡萄糖琼脂培养基、胰酪胨大豆琼脂培养基。培养基适用性检查实验结果均符合《中国药典》2020年版要求。
试验菌种：金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）[CMCC(B)26003]、大肠埃希菌（Escherichia coli）[CMCC(B)44102]、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）[CMCC(B)10104]、白色念珠菌（Candida albicans）[CMCC(F)98001]、黑曲霉（Aspergillusniger）[CMCC(F)98003]，以上菌种0代均源自中国医学细菌菌种保藏管理中心，试验所用菌株均为按照常规方法培养后的第2代。
试验药物：实施例2、实施例8、对比例5的伏立康唑滴眼液。
试验方法：
（1）菌悬液制备：
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌于胰酪胨大豆肉汤培养基，30～35℃培养18～24h；白色念珠菌采用沙氏葡萄糖液体培养基，20～25℃培养24～48h。取上述新鲜培养物，用0.9％无菌氯化钠溶液10倍稀释至每1mL含菌数108cfu的菌悬液；
接种黑曲霉至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，25℃下培养1周，加入5ml含0.05％聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液，并用塞入无菌脱脂棉的吸管洗脱孢子，用含0.05％聚山梨酯80的0.9％无菌氯化钠溶液采用比浊法制成每1ml含孢子数 107cfu的孢子悬液。
菌液制备后若在室温下放置，应在2小时内使用；若保存在2~8℃，可在24小时内使用。黑曲霉的孢子悬液可保存在2~8℃，在验证过的贮存期内使用。
（2）方法适用性试验：
进行抑菌效力实验前，需对试验药物分别进行方法适用性考察，以确定在该方法下，能有效检查出试验药物中的菌落。以接种菌液的试验药物作为试验组，以未添加试验药物的菌液作为菌液对照组，方法适用性结果的回收率＝(试验组菌落数-菌液对照组菌落数)/菌液对照组菌落数×100％。经过验证，试验药物均可使用平皿法（取1：10的供试液，每皿1mL）对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、黑曲霉进行计数，回收率均大于80％，符合《中国药典》（2020年版）的要求。
（3）防腐抑菌效力测定
取试验药物50mL，均分5份，每份分别直接接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌、白色念珠菌和黑曲霉孢子悬液0.1mL，使接种后供试液染菌量为106～107cfu/mL，充分混匀，使供试品中的试验菌均匀分布，然后置25℃避光贮存。在接种后的0d、1d、7d、14d、28d分别取样，对菌落数量进行测定。测定细菌用胰酪胨大豆琼脂培养基，测定真菌用沙氏葡萄糖琼脂培养基。存活菌数测定方法及方法适用性试验照“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（《中国药典》（2020年版）通则1105）”进行。根据存活菌数测定结果，计算1ml（g）试验药物中各试验菌所加的菌数及各间隔时间的菌数，并换算成lg值。抑菌效力判断标准按照《中国药典》（2020年版）四部通则1121抑菌效力检查法中眼用制剂，细菌菌落数在第7天下降3个lg值，至28天时无增长；真菌在第14天下降1个lg值，至28天无增长。抑菌效力评价标准见表10，表中“减少的lg值”是指各间隔时间测定的菌数lg值与1ml（g）试验药物中接种的菌数lg值的相差值，表中“A”是指应达到的抑菌效力标准，特殊情况下，如抑菌剂可能增加不良反应的风险，则至少应达到“B”的抑菌效力标准。结果见表11。
试验结论：与加入苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）相比，不加苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例8、对比例5）防腐抑菌效力较弱。由此可见，有必要加入苯扎氯铵作为防腐剂。
实验例4伏立康唑滴眼液的眼药效学试验1
试验目的：观察伏立康唑滴眼液对家兔眼茄腐镰刀菌、烟曲霉菌角膜炎的治疗作用。
试验动物：日本大耳白兔，体重2.0~2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学试验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：对比例5、对比例6、实施例2和实施例8的伏立康唑滴眼液、阳性对照药那他霉素滴眼液。
试验方法：
兔角膜炎模型建立：选择健康成年的日本大耳白兔，随机分成三个大组（Ι组、II组和Ⅲ组），每只的双眼均为接种眼。I组接种茄腐镰刀菌（5×10 5 CFU/mL），II组接种烟曲霉菌（5×102 CFU/mL），Ⅲ组为空白组（不做任何手术）。所有的受试眼术前三天开始用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，一天四次。接种：受试日本大耳白兔用30％的乌拉坦溶液耳缘静脉注射麻醉，术前常规消毒，盐酸丙美卡因表面麻醉，开睑器开睑，用30G美容针头的lmL注射器将25微升的上述两种菌液注入角膜中央浅基质，深度约为1/3角膜厚度；术后氧氟沙星眼膏滴眼。待角膜炎形成后，角膜刮片，进行革兰氏染色和吉姆萨染色，同时进行培养，由微生物组鉴定培养真菌阳性可入组。每个模型每组样品有4只动物。
判断标准：角膜眼临床评分和裂隙灯观察。
动物分组及给药量：见表12。
所有动物用药开始后隔日在裂隙灯下检查并记录，于给药后第1、8、15、22天进行评分，记录眼睛的基质浸润角膜水肿、溃疡直径和边缘、溃疡深度、前房积脓出现的时间和高度、角膜穿孔的时间、溃疡愈合的时间，并给出相应的评分。临床评分标准见表13。根据表13评分标准对各组动物眼角膜炎情况进行统计，结果见表14和表15。
表14、15显示，给药22天后，各组评分和阳性药组评分均出现显著性差异（P<0.05），说明加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）、加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）、加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液（对比例5）、加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）和那他霉素滴眼液对兔真菌性角膜炎均有明显的治疗效果。与模型组相比，加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）或加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）对兔真菌性角膜炎的治疗效果，明显优于加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液（对比例5）或加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）或阳性药那他霉素滴眼液对兔真菌性角膜炎的治疗效果。
根据裂隙灯观察结果可知，与空白组相比，兔眼在接种烟曲霉菌和茄腐镰刀标准菌株后全部发病，在第一次给药前角膜灰色，浑浊无光泽、病灶有浸润、虹膜中、高度充血并伴有水肿、前房有不同程度的积脓。在给药第8天，模型组前房积脓高度可达角膜1/3高度，角膜病变区膨隆，内眼其他部分窥不清，用药组都得到不同程度的抑制。特别是使用实施例2组伏立康唑滴眼液的动物病眼的恢复程度明显要比其他组好。在22天时所有用药组兔眼基本恢复正常，加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）、加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）的疗效，优于加入聚乙烯醇和甘氨酸的伏立康唑滴眼液（对比例5）或加入聚乙烯醇的伏立康唑滴眼液（对比例6）或阳性药那他霉素滴眼液。
实验例5伏立康唑滴眼液的眼药效学试验2
试验目的：观察伏立康唑滴眼液对家兔眼茄腐镰刀菌、烟曲霉菌角膜炎的治疗作用。
试验动物：日本大耳白兔，体重2.0~2.5kg，雌雄兼用，由沈阳药科大学实验动物中心提供，受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物：实施例2和实施例8的伏立康唑滴眼液
试验方法：
兔角膜炎模型建立：选择健康成年的日本大耳白兔，随机分成三个大组（Ι组、II组和Ⅲ组），每只双眼均为接种眼。I组接种茄腐镰刀菌（5×10 5 CFU/mL），II组接种烟曲霉菌（5×10 2 CFU/mL），Ⅲ组为空白组（不做任何手术）。所有的受试眼术前三天开始用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，一天四次。接种：受试日本大耳白兔用30％的乌拉坦溶液耳缘静脉注射麻醉，术前常规消毒，盐酸丙美卡因表面麻醉，开睑器开睑，用30G美容针头的lmL注射器将25微升的上述两种菌液注入角膜中央浅基质，深度约为1/3角膜厚度；术后氧氟沙星眼膏滴眼。待角膜炎形成后，角膜刮片，进行革兰氏染色和吉姆萨染色，同时进行培养，由微生物组鉴定培养真菌阳性可入组。每个模型每组样品有4只动物。
判断标准：角膜眼临床评分和裂隙灯观察。
动物分组及给药量：见表16。
所有动物用药开始后隔日在裂隙灯下检查并记录，于给药后第1、8、15、22天进行评分，记录眼睛的基质浸润角膜水肿、溃疡直径和边缘、溃疡深度、前房积脓出现的时间和高度、角膜穿孔的时间、溃疡愈合的时间，并给出相应的评分。临床评分标准见表13。根据表13评分标准对各组动物眼角膜炎情况进行统计，结果见表17和表18。
表17、18显示，给药22天后，各组评分均出现显著性差异（P<0.05），说明加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）或加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）对兔真菌性角膜炎均有明显的治疗效果。
结合表14、表15，加入羟丙甲纤维素和苯扎氯铵的伏立康唑滴眼液（实施例2）和加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8），在兔眼角膜治疗的急性期第一周期给药次数由12次/天减少至6次/天、在第二周期给药次数由8次/天减少至4次/天、在第三周期给药次数由4次/天减少至2次/天，仍然能保持与第一周期给药次数12次/天、在第二周期给药次数8次/天、在第三周期给药次数4次/天的治疗效果，且两组样品对兔眼真菌性角膜炎的治疗效果优于那他霉素滴眼液的治疗效果。
根据裂隙灯观察结果可知，与空白组相比，兔眼在接种烟曲霉菌和茄腐镰刀标准菌株后全部发病，在第一次给药前角膜灰色，浑浊无光泽、病灶有浸润、虹膜中、高度充血并伴有水肿、前房有不同程度的积脓。在给药第8天，模型组前房积脓高度可达角膜1/3高度，角膜病变区膨隆，内眼其他部分窥不清，用药组都得到不同程度的抑制。减少给药次数后的实施例2组或实施例8组的伏立康唑滴眼液的动物病眼的恢复程度和未减少给药次数后的治疗效果相当，在22天时所有用药组兔眼基本恢复正常，且疗效要优于阳性药。说明伏立康唑滴眼液中加入羟丙甲纤维素后具有明显的缓释效果，药效增强，可以减少用药次数，增加了患者用药的安全性和顺应性。
实验例6 伏立康唑滴眼液的颜色和澄明度检查
实验目的：检查伏立康唑滴眼液的颜色和澄明度。
实验药物：实施例2、实施例8、对比例2、对比例5、对比例6制备的伏立康唑滴眼液。
实验器材：澄明度仪
实验方法：在澄明度仪下观察实施例2、实施例8、对比例2的伏立康唑滴眼液。在室温（25℃）、密闭、遮光条件下放置7天后，继续观察对比。
实验结果：加入羟丙甲纤维素和苯扎氯氨的伏立康唑滴眼液（实施例2）或加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例8）呈无色透明，放置一段时间后，几乎无变化，依然无色透明。不加羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（对比例2、对比例5、对比例6）最开始呈无色透明，放置7天后，颜色变黄，且出现浑浊。与加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例2、实施例8）对比明显。
实验结论：在本发明的特定制备方法下，羟丙甲纤维素包裹伏立康唑形成胶体，可以增加伏立康唑的溶解性，明显减少伏立康唑滴眼液的不溶性微粒，从而减少滴眼液使用时的异物感。
实验例7 伏立康唑滴眼液的不溶性颗粒检查
实验目的：检查伏立康唑滴眼液中的不溶性颗粒。
实验药物：实施例2、实施例8、对比例2、对比例5、对比例6制备的伏立康唑滴眼液。
实验器材：YH-MIP-0103显微计数法不溶性微粒分析仪、微孔滤膜（白色孔径0.45μm，直径25mm）
判定标准：参照中国药典2020年版0903章节及日本药典6.08滴眼液不溶性微粒检查标准：除了另有规定，每个供试品容器（份）中含10μm及10μm以上的微粒数不得过3000粒，含25μm及25μm以上的微粒数不得过300粒。
实验方法：分别将实施例2、实施例8、对比例2、对比例5、对比例6的伏立康唑滴眼液，在室温（25℃）、密闭、遮光条件下放置7天，备用。环境检测符合规定后，在净化台上将过滤器用去离子水冲洗干净，用平头镊子夹取25mm滤膜。用去离子水冲洗后，置于过滤器托架固定。取出上述放置后备用的伏立康唑滴眼液，缓缓将液体分别倒入过滤装置，样品过滤完成之后，同时用适量的去离子水将抽滤装置内壁清洗干净，然后用平头镊子将滤膜放入到培养皿中，放入到干燥箱中烘干。烘干之后，取出滤膜置于YH-MIP-0103显微计数法不溶性微粒分析仪样品台中，点击软件测试得到结果，见表19。
实验结论：加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例2、实施例8）和不加羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（对比例2、对比例5、对比例6）放置一段时间后，检查不溶性颗粒，虽然根据不溶性颗粒检查的判定结果来看，加入羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（实施例2、实施例8）明显优于不加羟丙甲纤维素的伏立康唑滴眼液（对比例2、对比例5、对比例6）。说明羟丙甲纤维素的加入确实可以增加伏立康唑的溶解性，明显减少伏立康唑滴眼液的不溶性微粒。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (14)

1.一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐、增溶剂、羟丙甲纤维素。
2.根据权利要求1所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或其组合。
3.根据权利要求1-2任一项所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐0.5~5重量份、增溶剂7~35重量份、羟丙甲纤维素0.05~5重量份。
4.根据权利要求3所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述的伏立康唑和/或其可药用盐的组分为0.5重量份、1重量份、1.4重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、3.4重量份、3.9重量份、4.4重量份或5重量份。
5.根据权利要求3所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述的增溶剂的组分为9重量份、15重量份、17重量份、20重量份、25重量份、30重量份或34重量份。
6.根据权利要求3所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述的羟丙甲纤维素的组分为0.05重量份、0.1重量份、0.7重量份、1重量份、2重量份、2.6重量份、3重量份、3.5重量份、4.3重量份或5重量份。
7.根据权利要求3所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐0.5~5重量份、增溶剂12~30重量份、羟丙甲纤维素0.05~5重量份；优选包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐1重量份、增溶剂15~20重量份、羟丙甲纤维素0.05~3重量份。
8.根据权利要求1所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含苯扎氯铵，所述的苯扎氯铵的组分为0.008~0.012重量份，优选为0.01重量份。
9.根据权利要求1-8任一项所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物为如下A至D中的一项或多项：
A.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含pH调节剂；优选地，所述pH调节剂选自盐酸、硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸及其任意的组合；
B.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含渗透压调节剂；优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意的组合；
C.所述羟丙甲纤维素粘度为50~8000mpa·s；
D.所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物还包含溶剂；优选地，所述溶剂为水。
10.根据权利要求1-8任一项所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物，其特征在于，所述伏立康唑眼用纳米缓释组合物为眼用制剂，优选为滴眼液或眼用凝胶剂；
所述的滴眼液或眼用凝胶剂的pH值为4~7，优选为5~7；
所述的滴眼液渗透压为250~350mOsm/kg。
11.一种制备伏立康唑眼用纳米缓释组合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）将溶剂pH值调节至0.5~1.5，升温至50~65℃并保温，得到溶液；
（2）将增溶剂溶解于步骤（1）的溶液中，得到溶液；
（3）将羟丙甲纤维素溶解于步骤（2）的溶液中，降温至室温20~30℃，得到溶液；
（4）将伏立康唑和/或其可药用盐溶解于步骤（3）的溶液中，得到溶液；
（5）将苯扎氯铵溶解于步骤（4）的溶液中，得到溶液；
（6）将步骤（5）的溶液pH值调节至5~7，得到溶液。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括如下（a）至（d）中的一项或多项：
（a）所述溶剂为水；
（b）所述增溶剂选自羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或其组合；
（c）在步骤（6）之后，还包括步骤（7）：将步骤（6）的溶液渗透压调节为250~350mOsm/kg；
（d）在步骤（6）之后，还包括步骤（8）：用溶剂稀释步骤（6）的溶液，过滤，收集滤液；优选地，采用孔径为0.1~0.5μm的滤膜过滤；更优选地，采用0.22~0.45μm的滤膜过滤。
13.权利要求1-10中任一项所述的伏立康唑眼用纳米缓释组合物在制备预防和/或治疗眼部真菌感染性疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述眼部真菌感染性疾病选自真菌性角膜炎、真菌性结膜炎、真菌性眼睑炎或其任意组合；
所述真菌选自茄腐镰刀菌、镰孢菌、曲霉菌、念珠菌、足放射菌或其任意组合。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261287A (zh) * 1997-06-21 2000-07-26 辉瑞大药厂 含有伏利康唑的药物制剂
CN103690968A (zh) * 2013-11-21 2014-04-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种伏立康唑组合物及其制备方法
WO2014191080A1 (en) * 2013-05-27 2014-12-04 Pharmathen S.A. Parenteral formulation of triazole antifungal agent and method for preparation thereof
CN107854423A (zh) * 2017-11-02 2018-03-30 广州市桐晖药业有限公司 一种氟康唑眼用制剂
CN108434093A (zh) * 2018-06-22 2018-08-24 青岛大学 一种伏立康唑眼内药物控释的可注射水凝胶的制备方法
CN113509436A (zh) * 2021-06-18 2021-10-19 陕西省眼科研究所 一种滴眼液的制备方法
CN113662914A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 兆科药业（合肥）有限公司 一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用
CN113750034A (zh) * 2020-06-05 2021-12-07 中南大学湘雅三医院 耳用温敏凝胶及其制备方法
CN115400071A (zh) * 2022-02-08 2022-11-29 青岛大学 负载非水溶性眼内药物控释的可注射水凝胶及其制备方法
CN115998675A (zh) * 2022-12-26 2023-04-25 沈阳兴齐眼药股份有限公司 伏立康唑滴眼液、其制备方法、以及其用途

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261287A (zh) * 1997-06-21 2000-07-26 辉瑞大药厂 含有伏利康唑的药物制剂
WO2014191080A1 (en) * 2013-05-27 2014-12-04 Pharmathen S.A. Parenteral formulation of triazole antifungal agent and method for preparation thereof
CN103690968A (zh) * 2013-11-21 2014-04-02 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种伏立康唑组合物及其制备方法
CN107854423A (zh) * 2017-11-02 2018-03-30 广州市桐晖药业有限公司 一种氟康唑眼用制剂
CN108434093A (zh) * 2018-06-22 2018-08-24 青岛大学 一种伏立康唑眼内药物控释的可注射水凝胶的制备方法
CN113750034A (zh) * 2020-06-05 2021-12-07 中南大学湘雅三医院 耳用温敏凝胶及其制备方法
CN113509436A (zh) * 2021-06-18 2021-10-19 陕西省眼科研究所 一种滴眼液的制备方法
CN113662914A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 兆科药业（合肥）有限公司 一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用
WO2023024126A1 (zh) * 2021-08-25 2023-03-02 兆科药业（合肥）有限公司 一种含伏立康唑的眼用凝胶剂及其制备方法与应用
CN115400071A (zh) * 2022-02-08 2022-11-29 青岛大学 负载非水溶性眼内药物控释的可注射水凝胶及其制备方法
CN115998675A (zh) * 2022-12-26 2023-04-25 沈阳兴齐眼药股份有限公司 伏立康唑滴眼液、其制备方法、以及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL-EMAM, G. A., 等: "Ocular Inserts of Voriconazole-Loaded Proniosomal Gels: Formulation, Evaluation and Microbiological Studies", INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE, vol. 15, pages 7825 *

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