CN116554010A - 一种特异性识别色氨酸的二苯醚类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种特异性识别色氨酸的二苯醚类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于聚集诱导增强发光材料以及聚集诱导发光材料技术领域，公开了一种特异性识别色氨酸的二苯醚类衍生物及其制备方法和应用。三个化合物通过Suzuki偶联的方法成功制备，并通过柱层析色谱分离提纯。本发明得到的二苯醚类衍生物中，NDPO与TDPO具有优异的AIE效应，SDPO具有优异的AEE效应。发光强度分别可提高29倍4倍和34倍，通过溶剂化效应确定化合物合适的测量溶剂，化合物SDPO与TDPO可作为荧光探针对色氨酸有高效专一性识别。
Description
技术领域
本发明属于聚集诱导增强发光(AEE)材料以及聚集诱导发光(AIE)材料技术领域，本发明涉及一种特异性识别色氨酸的二苯醚类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
2001年唐本忠团队首次提出了聚集诱导发光(AIE)概念,具有AIE性质的分子特点是在稀溶液中发出微弱荧光甚至不发光，而在聚集状态下发出强烈荧光。2002年，Park课题组发现了聚集诱导增强发光(AEE)现象。对比ACQ，AIE和AEE分子作为荧光探针有更大的应用范围且其固体量子产率高，光稳定性好。近年来，科学家们不再局限于合成纯碳氢结构和金属配合物结构的AIE或AEE分子，而是合成了新颖的含有杂原子的荧光基团。基于AIE或AEE的新型材料已经成功应用于有机光电器件、有机发光二极管(OLEDs)、化学和生物传感器等诸多领域。因此，合成带有杂原子的二苯醚类有机荧光材料是合理的。
色氨酸(Trp)又名α-氨基-β-吲哚丙酸,是人体必需氨基酸之一,参与多种生理过程。色氨酸在调节生长、情绪、行为和免疫应答中发挥重要作用。可以有效预防糙皮病、抑郁症，改善睡眠和调节情绪。色氨酸存在于各种天然基质中，只能外源性摄入。目前检测色氨酸的方法主要有酶解法、反相液相色谱-串联质谱法等。较之传统方法，荧光探针是最便捷的检测方法之一，却因为不能特异性识别单一天然氨基酸而未能得到广泛应用。因此合成一种能高效、灵敏且特异性识别单一氨基酸的荧光探针是很有必要的。
发明内容
本发明是为了解决现有技术所存在的上述问题，本发明提供一种特异性识别色氨酸的二苯醚类衍生物及其制备方法和应用。三个化合物通过Suzuki偶联的方法成功制备，并通过柱层析色谱分离提纯。本发明得到的二苯醚类衍生物中，NDPO(式I)与TDPO(式III)具有优异的AIE效应，SDPO(式II)具有优异的AEE效应。发光强度分别可提高29倍4倍和34倍，通过溶剂化效应确定化合物合适的测量溶剂，化合物SDPO与TDPO可作为荧光探针对色氨酸有高效专一性识别(SDPO检测限为0.14um、TDPO检测限为0.091um)。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种具有AIE特性二苯醚类衍生物，其结构通式如式I、式III所示；以及一种具有AEE特性二苯醚类衍生物，其结构通式如式II所示；
上述的二苯醚类衍生物的制备方法，合成路线如下：
依次按照如下步骤进行：
将三溴代苯类化合物(0.5g,1mmol)、4-苯氧基苯硼酸(0.96g,4.5mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6mmol)以及Pd(PPh3)4(0.2g,0.174mmol)置于烧瓶中，向其中加入120ml 1,4-二氧六环和20ml蒸馏水，氮气保护下搅拌并加热反应24小时。反应结束后冷却到室温，萃取、干燥、抽滤、旋出溶剂。用石油醚/二氯甲烷作为洗脱剂进行柱层析提纯，乙醇重结晶，得到晶体或粉末。
上述制备方法制备的二苯醚类衍生物作为识别小分子物质荧光探针的应用，具体为：作为识别色氨酸荧光探针的应用。
本发明与现有技术相比的有益效果是：
本发明所制备的二苯醚类衍生物中SDPO具有聚集诱导增强发光(AEE)特性，NDPO与TDPO具有聚集诱导发光(AIE)特性。化合物SDPO与TDPO可作为荧光探针应用于识别生物小分子，可对色氨酸高效专一性识别，前者检测限达到0.14μM,后者达到0.091μM。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的化合物的1H NMR谱图。
图2是本发明实施例1所制备的化合物的13C NMR谱图。
图3是本发明实施例1所制备的化合物在THF/C2H5OH混合物中的荧光光谱(a)和荧光变化趋势(b)图。
图4是本发明实施例1所制备的化合物在不同溶剂中的荧光光谱图。
图5是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针与不同氨基酸相互作用的荧光光谱图。
图6是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针与不同浓度梯度的色氨酸相互作用的PL图。
图7是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针的荧光强度趋势图。
图8是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针对氨基酸的竞争性实验荧光光谱图。
图9是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针检测色氨酸的检测限探究图。
图10是本发明实施例1所制备的化合物作为荧光探针检测色氨酸的灵敏度探究图。
图11是本发明实施例2所制备的化合物的1H NMR谱图。
图12是本发明实施例2所制备的化合物的13C NMR谱图。
图13是本发明实施例2所制备的化合物在THF/C2H5OH混合物中的荧光光谱(a)和荧光变化趋势(b)图。
图14是本发明实施例2所制备的化合物在不同溶剂中的荧光光谱图。
图15是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针与不同氨基酸相互作用的荧光光谱图。
图16是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针与不同浓度梯度的色氨酸相互作用的PL图。
图17是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针的荧光强度趋势图。
图18是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针对氨基酸的竞争性实验荧光光谱图。
图19是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针检测色氨酸的检测限探究图。
图20是本发明实施例2所制备的化合物作为荧光探针检测色氨酸的灵敏度探究图。
图21是本发明实施例3所制备的化合物的1H NMR谱图。
图22是本发明实施例3所制备的化合物的13C NMR谱图。
图23是本发明实施例3所制备的化合物在THF/C2H5OH混合物中的荧光光谱(a)和荧光变化趋势(b)图。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
实施例1
本发明的具有AIE特性的二苯醚类衍生物，TDPO的制备方法依次按照如下步骤进行：
将4-苯醚基苯硼酸(0.96g,4.5mmol)、1,3,5-三碘-2,4,6-三甲苯(0.5g,1mmol)、无水碳酸钾(0.83g,6mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g,0.174mmol)称量后放入反应烧瓶中，之后在反应瓶中加入1,4-二氧六环(120ml)和蒸馏水(20ml)，搅拌至使反应物全部溶解，抽真空，氮气保护，恒温90℃，磁力搅拌反应24h。反应结束后自然冷却至室温，用30ml二氯甲烷萃取三次后倒入饱和食盐水洗涤干净，收集有机相，加入适量无水硫酸钠干燥3h，抽滤旋干，将得到的粗产品通过柱层析提纯，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(5/1)。最后使用二氯甲烷和无水乙醇重结晶得到白色针状晶体0.468g。产率75.1％。
所制备化合物的1H NMR谱图如图1所示，结构式如下：
实验研究1：实施例1所制备的化合物的AIE性能实验。
化合物在大多数有机溶剂中高度溶解，并不溶于水。为了检测实施例1所制备化合物的AIE活性，将去离子水加入到它的THF溶液中，配制体积分数从0％-90％不同浓度的THF-H2O溶液，记录混合物的PL光谱如图3所示。如图3(b)所示，化合物TDPO在纯THF溶液中发射较弱的荧光，随着水含量的增加，荧光强度逐渐增强，当水含量高达90％时发射强度达到最高，比原始值高34倍。化合物在纯溶液中几乎不发射荧光，而混合溶液中荧光强度增强，该荧光特征是典型的聚集诱导发光(AIE)效应。
实验研究2：TDPO的溶剂效应
测试化合物TDPO在不同溶剂中的发射行为以便选择合适的溶剂。如图4所示，100μM化合物在不同溶剂中的发射行为不同，选择了8种溶剂(1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇、二甲苯)。探针在DMF中的分散状态好，探针在DMF中呈现了较高的荧光强度，在接下来的测试中选用DMF溶剂。
实验研究3：TDPO作为荧光探针与不同氨基酸相互作用实验
以DMF为溶剂配置浓度为10μM的化合物，通过紫外测试确定激发波长为300nm，狭缝宽度5：5，向传感器中加入100μM不同氨基酸，分别为色氨酸(Trp)、亮氨酸(Leu)，丝氨酸(Ser)、甲硫氨基酸(Met)，丙氨酸(Ala)，瓜氨酸(Ccp)、苏氨酸(Thr)、脯氨酸(Pro)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)，进行荧光发射光谱测定，荧光光谱图如图5所示。结果表明：只有在加入了色氨酸时，荧光强度才显著增强，而相同条件下加入其它氨基酸时，没有观察到显著的荧光响应。
实验研究4：TDPO作为荧光探针与不同浓度梯度的色氨酸相互作用实验
通过在浓度为10μM的探针溶液中加入不同浓度梯度的色氨酸(0,10,20,……120μM)来测定探针对其响应范围，如图6所示，随氨基酸浓度增加，荧光强度逐渐增强，通过线性拟合得到该探针检测色氨酸的线性关系图(如图7所示)。根据公式LOD＝3σ/k(其中σ为未加入色氨酸时的标准偏差，K为传感器的荧光强度与色氨酸的浓度线性关系的斜率)计算可得检测限为0.091μM(如图9所示)，检测限较低，说明该探针能够较好的实现色氨酸的微量检测。我们通过Stern-Volmer方程I0/I＝KSV[Q]+1，(其中I0为荧光探针的起始荧光强度，I为加入色氨酸后的荧光强度，[Q]为色氨酸的摩尔浓度。)如图10所示，通过线性拟合计算出灵敏度(KSV)为31060M-1
实验研究5：TDPO作为荧光探针对氨基酸的竞争性实验
为了确定化合物是否对色氨酸进行特异选择性识别，分别研究了亮氨酸(Leu)、丝氨酸(Ser)、甲硫氨基酸(Met)、丙氨酸(Ala)、瓜氨酸(Ccp)、苏氨酸(Thr)、脯氨酸(Pro)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)，与色氨酸(Trp)共同存在下的荧光光谱，如图8所示。
结果表明：如图8所示，向探针溶液中交替添加20μM的其他氨基酸和Trp(各5次)，测定其荧光强度，明显观察到其他氨基酸的加入对荧光强度影响较小，但色氨酸加入使荧光强度明显升高，由此推断，该探针在特异性识别Trp的同时又能现高效快速的检测。
实施例2：
本发明的具有AEE特性的二苯醚类衍生物，SDPO的制备方法依次按照如下步骤进行：
将4-苯醚基苯硼酸(1.44g,6.75mmol)、1,3,5-三溴甲苯(0.5g,1.5mmol)、无水碳酸钾(1.24g,9mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g,0.174mmol)称量后放入反应烧瓶中，之后在反应瓶中加入1,4-二氧六环(120ml)和蒸馏水(20ml)，搅拌至使反应物全部溶解，抽真空，氮气保护，恒温90℃，磁力搅拌反应24h。反应结束后自然冷却至室温，用30ml二氯甲烷萃取三次后倒入饱和食盐水洗涤干净，收集有机相，加入适量无水硫酸钠干燥3h，抽滤旋干，将得到的粗产品通过柱层析提纯，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(5/1)。最后使用二氯甲烷和无水乙醇重结晶得到白色针状晶体0.7g。产率78.8％。
所制备化合物的1H NMR谱图如图1所示，结构式如下：
实验研究6：实施例2所制备的化合物的AEE性能实验。
为了检测实施例2所制备化合物的光特性，同样将去离子水加入到它的THF溶液中，配制体积分数从0％-90％不同浓度的THF-H2O溶液，记录混合物的PL光谱如图13所示。如图13(b)所示，化合物SDPO在纯THF溶液中发射较弱的荧光，随着水含量的增加，荧光强度逐渐增强，当水含量高达80％时发射强度达到最高，比原始值高4倍。化合物在纯溶液中能够发射荧光，而混合溶液中荧光强度增强，该荧光特征是典型的聚集诱导增强发光(AEE)效应。
实验研究7：SDPO的溶剂效应
测试化合物SDPO在不同溶剂中的发射行为以便选择合适的溶剂。如图14所示，100μM化合物在不同溶剂中的发射行为不同，选择了8种溶剂(1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇、二甲苯)探针在DMF中的分散状态好，探针在DMF中呈现了较高的荧光强度，在接下来的测试中选用DMF溶剂。
实验研究8：SDPO作为荧光探针与不同氨基酸相互作用实验
以THF为溶剂配置浓度为10μM的化合物，通过紫外测试确定激发波长为300nm，狭缝宽度5：5，向传感器中加入100μM不同氨基酸，为色氨酸(Trp)、白氨酸(Leu)，丝氨酸(Ser)、甲硫氨基酸(Met)，丙氨酸(Ala)，瓜氨酸(Ccp)、苏氨酸(Thr)、脯氨酸(Pro)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)，进行荧光发射光谱测定，荧光光谱图如图15所示。结果表明：只有在加入了色氨酸时，荧光强度才显著增强，而相同条件下加入其它氨基酸时，没有观察到显著的荧光响应。
实验研究9：TDPO作为荧光探针与不同浓度梯度的色氨酸相互作用实验
通过在浓度为10μM的探针溶液中加入不同浓度梯度的色氨酸(0,10,20,……120μM)来测定探针对其响应范围，如图16所示，随氨基酸浓度增加，荧光强度逐渐增强，通过线性拟合得到该探针检测色氨酸的线性关系图(如图17所示)，根据公式LOD＝3σ/k计算可得检测限为0.14μM，纳米级别的检测限较低，说明该探针能够较好的实现色氨酸的微量检测。我们通过Stern-Volmer方程I0/I＝KSV[Q]+1,如图20所示，通过线性拟合计算出灵敏度(KSV)为13380M-1
实验研究10：TDPO作为荧光探针对氨基酸的竞争性实验
为了确定化合物是否对色氨酸进行特异选择性识别，分别研究了亮氨酸(Leu)、丝氨酸(Ser)、甲硫氨基酸(Met)、丙氨酸(Ala)、瓜氨酸(Ccp)、苏氨酸(Thr)、脯氨酸(Pro)、赖氨酸(Lys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)，与色氨酸(Trp)共同存在下的荧光光谱，如图8所示。
结果表明：如图8所示，向探针溶液中交替添加20μM的其他氨基酸和Trp(各5次)，测定其荧光强度，明显观察到其他氨基酸的加入对荧光强度影响较小，但色氨酸加入使荧光强度明显升高，由此推断，该探针在特异性识别Trp的同时又能现高效快速的检测。
实施例3：
本发明的具有AEE特性的二苯醚类衍生物，SDPO的制备方法依次按照如下步骤进行：
将4-苯醚基苯硼酸(1.54g,7.2mmol)、1,3,5-三溴苯(0.5g,1.6mmol)、无水碳酸钾(1.32g,9.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g,0.174mmol)称量后放入反应烧瓶中，之后在反应瓶中加入1,4-二氧六环(120ml)和蒸馏水(20ml)，搅拌至使反应物全部溶解，抽真空，氮气保护，恒温90℃，磁力搅拌反应24h。反应结束后自然冷却至室温，用30ml二氯甲烷萃取三次后倒入饱和食盐水洗涤干净，收集有机相，加入适量无水硫酸钠干燥3h，抽滤旋干，将得到的粗产品通过柱层析提纯，洗脱剂为石油醚/二氯甲烷(5/1)。最后使用二氯甲烷和无水乙醇重结晶得到白色针状晶体0.755g。产率81.7％。
所制备化合物的1H NMR谱图如图1所示，结构式如下：
实验研究11：实施例3所制备的化合物的AIE性能实验。
为了检测实施例3所制备化合物是否具有AIE特性，同样将去离子水加入到它的THF溶液中，配制体积分数从0％-90％不同浓度的THF-H2O溶液，记录混合物的PL光谱如图23所示。如图23(b)所示，化合物NDPO在纯THF溶液中发射较弱的荧光，随着水含量的增加，荧光强度逐渐增强，当水含量高达90％时发射强度达到最高，比原始值高29倍。化合物在纯溶液中几乎不发射荧光，而混合溶液中荧光强度增强，该荧光特征是典型的聚集诱导发光(AIE)效应。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (4)
1.具有AIE特性二苯醚类衍生物，其特征是，其结构通式如式I、式III所示：
具有AIE特性的二苯醚类衍生物的制备方法，合成路线如下：
2.具有AEE特性二苯醚类衍生物，其特征是，其结构通式如式II所示；
具有AEE特性的二苯醚类衍生物的制备方法，合成路线如下：
3.如权利要求1或2任一项所述的二苯醚类衍生物的制备方法，其特征是，将三溴代苯类化合物、4-苯氧基苯硼酸、无水碳酸钾以及Pd(PPh3)4置于烧瓶中，向其中加入120ml 1,4-二氧六环和20ml蒸馏水，氮气保护下搅拌并加热反应24小时；反应结束后冷却到室温，萃取、干燥、抽滤、旋出溶剂；用石油醚/二氯甲烷作为洗脱剂进行柱层析提纯，乙醇重结晶，得到晶体或粉末。
4.如权利要求1或2任一项所述的二苯醚类衍生物作为识别小分子物质荧光探针的应用，其特征是，作为识别色氨酸荧光探针的应用。
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