CN116535396A - 己酮糖激酶抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为己酮糖激酶抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种己酮糖激酶抑制剂的衍生物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗己酮糖激酶介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
己酮糖激酶(KHK)为参与果糖在体内新陈代谢的基本酶，在果糖代谢中起着非常重要的作用，催化果糖与ATP反应转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。己酮糖激酶在人体内有两个重要的亚型，分别是己酮糖激酶A(KHKa)和己酮糖激酶C(KHKc)。虽然KHKa在体内表达更为广泛，但KHKc在人体上的主要代谢器官中(如肝脏、肾脏及肠)中表达更高(Ishimoto，Lanaspa等人，PNAS109,4320-4325,2012)，因此KHKc对果糖代谢调控作用中更为显著。流行病学研究表明，饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具有明显的相关联性。实验表明，给大鼠施用果糖表明可以诱导代谢综合征、体重增加、以及增加体内脂肪的特征。
代谢综合症及肥胖严重影响人们生活质量。WHO公布的数据显示，全球肥胖人数自1975年以来几乎增加了两倍。2016年全球18岁以上成人中有超过19亿超重，其中超过6.5亿人为肥胖患者(https://www.who.int/en/news-room/fact-s heets/detail/obesityand-overweight)。肥胖症与高血压、高血脂、高血糖并称为“死亡四重奏，”可能成为21世纪的头号杀手。每年至少有280万人死于超重或肥胖。
糖尿病属于代谢综合症的一种，患者分布广泛，全球范围内估计在20岁～79岁人群中有4.63亿人患有糖尿病，且绝大多数为2型糖尿病(国际糖尿病联合会发布第9版的《全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas Ninth Edition 2019)》。虽然有较多的糖尿病治疗药物已经上市，但其仍存在未满足的临床需求。
代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)近年来受到了广泛的关注，全球发病率大约25％，进一步发展会产生炎症，后续还有可能进一步恶化形成肝脏纤维化，甚至肝癌，目前代谢相关脂肪性肝病已成为日趋普遍的世界性慢性肝病，目前是美国肝移植的第一大病因，但遗憾的是，目前针对代谢相关脂肪性肝病还没有任何药物正式获批，存在巨大的未满足临床需求。
己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢中的基本酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表达为由第三外显子的替代性剪接产生的两个替代性mRNA剪接变体(表示为KHKa及KHKc)。KHKc用于果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大许多，如由很低的Km证明(Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。虽然KHKa广泛表达，但KHKc的表达在肝、肾及肠(体内果糖代谢的主要部位)中最高(Diggle CP等人.(2009)JHistochemCytochem 57:763-774；Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS 109,4320-4325,2012)。另外，已报告人类功能突变的缺失在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无不利影响。
涉及果糖代谢的更严重病况为醛缩酶B(GENE:ALDOB)中的缺陷所导致的遗传性果糖不耐受症(HFI,OMIM#229600)，该醛缩酶B为负责分解F1P的酶且在通路中紧接着KHK步骤下游(Bouteldja N等人,J.Inherit.Metab.Dis.2010年4月；33(2):105-12；Tolan,DR,HumMutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其为在20,000人中影响估计1人的罕见病症，且突变导致F1P积累、ATP损耗及尿酸增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI损害人体的代谢膳食果糖的能力从而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人,J.Med.Genet.1998年5月:35(5):353-65)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。此常量营养物在大部分食品中的存在对此提出挑战。除了物理症状，许多患者由于其不寻常的饮食而经历情感及社会孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http://hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当其呈现非症状时，一些患者罹患NAFLD及肾病，其强调自我强加饮食限制作为唯一治疗选择方案的不足，及对此病况的高度未满足的医学要求。
在高血糖病况中，通过多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)出现内源性果糖产生。此通路的活性随高血糖症增加。在这些研究中，作者证实无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人,NatureComm.4,2434,2013)。因此，预料抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一者或两者的改变的许多疾病有益处。
关于己酮糖激酶抑制剂的化合物，美国强生公司公布了嘧啶并嘧啶类化合物在抑制己酮糖激酶活性方面的功用(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,538–543)。WO2017/115205公开了一种可作为己酮糖激酶抑制剂的化合物，并公开了所述化合物在治疗肥胖、II型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等中的应用。但到目前为止，仍然没有上市的KHK抑制剂，因此抑制活性高，毒性低的KHK抑制剂代表了一种未被满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种活性高、副作用小、生物利用度高、选择性高的新的己酮糖激酶抑制剂。
本发明方案一，提供一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
每个R1各自独立选自氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-10环烷基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数；
n选自1、2或者3；
B环选自B1、B2、B3、B4、B5基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
表示双键或者单键；
F1、F2、F3环为芳基或杂芳基；
C环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
D环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
E环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
G环选自6-12元芳基、5-12元杂芳基或者3-14元杂环烷基、3-12元环烷基；
Y4、Y5各自独立选自-CR54-或者-N-；
V1、Y1各自独立选自-CR51-或者-N-；
Z1、M1各自独立选自-C-、-CR51-或者-N-；
V2、M2各自独立选自-CR52-或者-N-；
Y2、Z2各自独立选自-C-、-CR52-或者-N-；
V3、Y3、Z3各自独立选自-CR53-或者-N-；
M3各自独立选自-C-、-CR53-或者-N-；
条件是，当Z1、M1同时选自-C-时，V1、Y1不同时为-N-；
n1选自0、1、2、3；
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
R51、R52、R53、R54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31a、R41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
(2)5-12元螺环；
(3)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
(6)
(7)7-12元芳基；
(8)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
R26选自氘、F、Cl、C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NR31aC(＝O)-R41a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代。
本发明方案二，涉及所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)结构：
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C3-6环烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
q选自1、2或3；
A环选自:
(1)7-10元螺环；
(2)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(3)
(4)
(5)
(6)7-12元芳基；
(7)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
其他基团定义与方案一一致。
本发明方案三，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自如下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R2的连接位点为环烷基或杂环烷基，B环与R2连接在A环的不同环中；
(2)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(3)
(4)
(5)
(6)7-12元芳基；
(7)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-4元单环环烷基；
R26选自氘、F、Cl、C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷氧基的基团取代；
每个t各自独立选自1或2；
A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、苯基；
A3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基；
其他基团定义与方案一或二一致。
本发明方案四，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自5元杂芳基、6元杂芳基；
其他基团定义与方案一或二一致。
本发明方案五，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自环丁基、环戊基、环己基、
其中*表示A环与R2连接位点；
其他基团定义与方案一或二一致。
本发明方案六，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C3-5环烷基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；进一步
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4炔基、CN、C3-4环烷基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；进一步
每个R1各自独立选自甲基、羟基、乙炔基、CN、环丙基，所述甲基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；
其他基团定义与一至五任一技术方案一致。
本发明方案七，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)r-C3-6单环环烷基、-(CH2)r-C5-10双环环烷基、-(CH2)r-C3-6单环杂环烷基、-(CH2)r-C5-10双环杂环烷基、5至6元杂芳基、6元芳基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
r选自0、1或2；
其他基团与本发明一至六任一技术方案一致。
本发明方案八，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基，所述基团任选进一步被1、2或3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；
其他基团定义与本发明一至六任一技术方案一致。
本发明方案九，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；
R51选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；进一步的，
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、F、Cl、氰基、羟基、＝O、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；
R51选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；
其他基团与本发明一至八任一技术方案一致。
本发明方案十，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
n选自1；
q选自1或2；
n1选自1或2；
其他基团与本发明一至九任一技术方案一致。
本发明方案十一，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团:
其中#表示B环与A环连接的位点；
其他基团与本发明一至十任一技术方案一致。
本发明方案十二，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-b)结构：
Y1选自-CCN-或者-N-；
q选自1或者2；
A选自5元杂芳基、或者6元杂芳基；
R2选自4元杂环烷基、5元杂环烷基、或者6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氘代C1-4烷基。
本发明方案十三，涉及所述的式(I-b)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Y1选自-CCN-或者-N-；
q选自1或者2；
A选自其中*表示A与R2链接的位点；
R2选自上述的基团任选进一步被甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基取代。
本发明方案十二，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
本发明方案十三，涉及所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
本发明所述的式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)
(2)/>
(3)
所述A环任选进一步被1、2或3个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-4元单环环烷基；
每个t各自独立选自1或2；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
R26选自氘、F、Cl、甲基、乙基；
Rx选自氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)
(2)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
所述A环任选进一步被1、2或3个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-4元单环环烷基；
每个mc1、mc2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mc1+mc2≤8；
每个mb1、mb2各自独立选自0、1、2、3、4，且1≤mb1+mb2≤8，同时需要满足2≤mb1+mb2+mc1+mc2≤9；
A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、苯基；
A3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；在一些具体实施方案中，A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、5元单环杂环烷基、5元杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，A2环选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基；在一些具体实施方案中，A2环选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，A3环各自独立选自5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C3-10环烷基，所述烷基、环烷基、烷氧基任选被1、2、3、4或者5个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、F、Cl、氰基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基，所述烷基、烷氧基任选被1、2、或者3个选自F、Cl、氘、羟基、氨基、氰基、C1-2烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基、CN、C3-5环烷基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4炔基、CN，C3-4环烷基，所述烷基任选被1、2或者3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基、羟基、乙炔基、CN、环丙基，所述甲基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基、羟基，所述甲基任选被1、2或者3个选自卤素、氘、羟基的基团取代；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自甲基、羟基、羟甲基；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自乙炔基；在一些具体实施方案中，每个R1各自独立选自氰基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，p选自1、2或者3；在一些具体实施方案中，p选自1或者2。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，n选自1或者2；在一些具体实施方案中，n选自1。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-4烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-S-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、-NH-C3-6环烷基、-NH-C3-6杂环烷基、-S-C3-6环烷基、-S-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，每个RC、RD、RE、RG各自独立地选自氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；进一步，每个RC、RD、RE、RG各自独立地选自氰基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、F、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，R51、R52、R53、R54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、二(C1-4烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-S-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C3-6杂环烷基、-NH-C3-6环烷基、-NH-C3-6杂环烷基、-S-C3-6环烷基、-S-C3-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，R51、R52、R53、R54各自独立地选自氢、氘、F、Cl、氰基、羟基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基、-O-氧杂环丁基、-O-氧杂环戊基、-O-氧杂环己基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、异恶唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH3、-N(CH2CH3)CH2CH3、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)CH3，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；进一步，RB12、RB13、R31、R32、R41、R42、R43、R51、R52、R53、R54各自独立地选自氢、氘、氰基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1、2或3；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0、1或2；在一些具体实施方案中，每个r各自独立选自0或1。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，R31a、R41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，R31a、R41a各自独立选自氢、氘、氨基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NR31aC(＝O)-R41a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；在一些具体实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、5元碳环螺环、6元碳环螺环、7元碳环螺环、8元碳环螺环、9元碳环螺环、10元碳环螺环、5元杂环螺环、6元杂环螺环、7元杂环螺环、8元杂环螺环、9元杂环螺环、10元杂环螺环、5元碳环桥环、6元碳环桥环、7元碳环桥环、8元碳环桥环、9元碳环桥环、10元碳环桥环、5元杂环桥环、6元杂环桥环、7元杂环桥环、8元杂环桥环、7元碳环并环、7元杂环并环、8元碳环并环、8元杂环并环、9元碳环并环、9元杂环并环、10元碳环并环、10元杂环并环、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂芳基并苯基、5元杂芳基并6元杂芳基、6元杂芳基并6元杂芳基、苯基并6元杂芳基、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)-CH3、-NHC(O)-CH2CH3、-NCH3C(O)-CH3、-NCH3C(O)-CH2CH3，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、羟乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，每个RA各自独立选自氘、F、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，F1、F2、F3环为杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，C环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基；在一些具体实施方案中，C环选自5元环烷基、6元环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，D环选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基；在一些具体实施方案中，D环选自5元杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，E环选自5元杂环烷基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，G环选自5元环烷基、6元环烷基；在一些具体实施方案中，G环选自苯基、5元杂芳基或者6元杂芳基。
式(I)、式(I-a)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，在一些具体实施方案中，B环选自以下基团:
其中#表示B环与A环连接的位点；进一步，B环选自以下基团:
其中#表示B环与A环连接的位点。
本发明化合物不包含如下结构的化合物：
本发明化合物表示链接位点，存在多个位点时，无特别标记则无链接方向区别。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，含有本文所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者所述的组合物，在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
合成路线
本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8 volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)JohnWiley&Sons,in over 55 volumes；and“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
Cx-y基团的表达是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个及以上选自F、Cl、Br、I或者它们的同位素取代，卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“卤代C1-6烷基”是指包含1-6个碳原子的烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘)替代的烷基，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“氘”是指氢(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“烷基”是指直链或支链的饱和脂肪烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“羟烷基”是指被羟基取代的烷基，烷基定义如上。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基的烃基，无特殊说明时，主，包含2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子,包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被任意基团取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)直链烃基、支链烃基的烃基，主链包括2至18个(如2至8个，进一步如2至6个，再进一步如2至4个)碳原子。乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被任意取代基取代。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C1-8烷基，优选为-O-C1-6烷基，更优选为-O-C1-4烷基，进一步优选为-O-C1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选进一步被任意取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C1-8烷基，优选为-O-卤代C1-6烷基，更优选为-O-卤代C1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“环烷基”是指取代或未取代的、饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的烃环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环或桥环，无特殊说明时，通常有3至20个碳原子；当为单环环烷基时，优选3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，再优选3-8个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子；当为双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，再优选5-11个碳原子，更优选有6-11个碳原子，进一步优选有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、 等。
“杂环烷基”是指取代或未取代的、包含至少一个杂原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的环，无特殊说明时，杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，优选3至15元，优选3-10元，再优选3-8元，进一步优选3-6元；当为双环或多环环杂环烷基时，优选4-12元，优选4-11元，再优选5-11元，更优选有6-11元，进一步优选有6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环和螺环，其中的杂原子选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等。
“芳基”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至8元芳香环；芳基环可以稠合于非芳基的环(比如杂芳基、杂环烷基或环烷基环)上，其中芳基环为连接位点，非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂芳环”或“杂芳基”是指取代或未取代的、包含至少一个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态的杂原子或基团的、具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，可以是桥环、并环、螺环；当为双环或多环时，可以是杂芳基与非杂芳基环比如环烷基、杂环烷基、芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基环为连接位点；非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 等；所述的杂芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“羧基”是指-C(＝O)-OH。
“螺环”是指取代的或未取代的环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子或集团。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更有选6至10元的螺环；螺环可以是环烷基、杂环烷基之间形成的；优选三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六；环其非限定性实例包括/>
所述的螺环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“碳环螺环”是指形成螺环的各环是碳环，可以是饱和碳环形成的环，也可以是部分不饱和碳环形成的环。“x元碳环螺环”则是指共计x个环原子的螺环，比如6元碳环螺环表示共计6个环碳原子的螺环，比如环丁基螺环丙基。所述的碳环螺环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环螺环”是指形成螺环的环中有至少一个环含有杂原子，可以是饱和的杂环形成的环，也可以是部分饱和的杂环形成的环。“x元杂环螺环”则是指共计x个环原子的螺环，比如6元杂环螺环表示共计6个环原子的螺环，包括其中含有的杂原子，比如氮杂环丁基螺环丙基。所述的杂环螺环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“并环”是指环与环共享毗邻的两个原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si的杂原子及其氧化态。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更优选5至12元，再进一步优选5至10元。优选三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环，非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、 所述的并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“碳环并环”是指形成并环的各环是碳环，可以是饱和碳环形成的环，也可以是部分不饱和碳环形成的环。“x元碳环并环”则是指共计x个环原子的并环，比如6元碳环并环表示共计6个环碳原子的并环，比如环丁基并环丁基、环戊基并环丙基。所述的碳环并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环并环”是指形成并环的环中有至少一个环含有杂原子，可以是饱和的杂环形成的环，也可以是部分饱和的杂环形成的环。“x元杂环并环”则是指共计x个环原子的并环，比如6元杂环并环表示共计6个环原子的并环，包括其中含有的杂原子，比如氮杂环丁基并环丁基、氮杂环戊基并环丙基。所述的杂环并环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的原子，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，其中一个或多个环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，再进一步优选5至10个；非限定性实例包括金刚烷
“碳环桥环”是指形成桥环的各环是碳环，可以是饱和碳环形成的环，也可以是部分不饱和碳环形成的环。“x元碳环桥环”则是指共计x个环原子的桥环，比如6元碳环桥环表示共计6个环碳原子的桥环，比如所述的碳环桥环可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂环桥环”是指形成桥环的环中有至少一个环含有杂原子，可以是饱和的杂环形成的环，也可以是部分饱和的杂环形成的环。“x元杂环桥环”则是指共计x个环原子的桥环，比如6元杂环桥环表示共计6个环原子的桥环，包括其中含有的杂原子，比如所述的杂环桥环可以任选进一步被任意取代基所取代。
本发明所述的杂原子为选自N、O、S、Si、P原子及其氧化态形式。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
本文所描述的基团被取代基取代，未特殊说明是指在化学理论允许的位置取代，取代基个数符合化学键规则。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶、氘代物，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
INT-1：2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(INT-1)
2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
第一步：7,7-二氟-2-(甲硫基)-4,5,6,7-四氢-3H-环戊[d]嘧啶-4-醇(INT-1B)
7,7-difluoro-2-(methylthio)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol
将INT-1A(4.0g,22.5mmol)溶于水(50mL)中，加入甲基异硫脲(3.9g,27mmol)和碳酸钠(4.7g,45.0mmol)，室温搅拌反应16h。1N盐酸调节pH＝5～6，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到粗品产物(INT-1B)(5g，产率100％)。
LCMS m/z＝221.2[M+1]+
第二步：7,7-二氟-2,3,4,5,6,7-六氢-1H-环戊[d]嘧啶-2,4-二醇(INT-1C)
7,7-difluoro-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-cyclopenta[d]pyrimidine-2,4-diol
将INT-1B(5g,22.5mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入6N盐酸(40mL),85℃反应16小时，浓缩后得到产物INT-1C(4.5g，产率100％)。
LCMS m/z＝193.1[M+1]+
第三步：2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(INT-1)
2,4-dichloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
将INT-1C(4.5g,22.5mmol)加入到三氯氧磷(100mL)中，再加入三乙胺(10mL)，110℃下反应16h。旋干后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到产物INT-1(1.7g，产率100％)。
LCMS m/z＝225.1[M+1]+。
INT-2：,3-二氯-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲腈(INT-2)
1,3-dichloro-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
第一步:2-(二氰甲基)-3,3-二氟环戊-1-烯-1-羧酸甲酯(INT-2B)
methyl 2-(dicyanomethyl)-3,3-difluorocyclopent-1-ene-1-carboxylate
化合物INT-2A(3.0g，16.8mmol)(参考WO2020156445制备得到)溶于甲醇(30ml)中，加入丙二腈(1.7g，25.2mmol)，咪唑(3.4g，50.5mmol)，加完升温至45℃反应15小时，反应完毕后加入水(50ml)用1N盐酸调PH＝3～4，二氯甲烷(50ml*4)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得化合物INT-2B粗品(3.8g，100％)，粗品未纯化直接下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝227.0[M+H]+.
第二步：5,5-二氟-1,3-二羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲腈(INT-2C)
5,5-difluoro-1,3-dihydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
化合物INT-2B粗品(3.8g，16.8mmol)溶于纯化水(38ml)和DMF(10ml)的混合溶剂中，升温至100℃反应24小时，反应完毕减压浓缩掉溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:3)得到标题化合物INT-2C(2.1g，58.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝211.0[M-H]-.
第三步：1,3-二氯-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-甲腈(INT-2)
1,3-dichloro-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
在封管中依次加入化合物INT-2C(2.1g，9.9mmol)，三氯氧磷(21ml)和苄基三甲基氯化铵(3.7g，19.8mmol)加完升温至150℃反应8小时，反应完毕浓缩掉三氯氧磷，残留物缓慢倾倒入水(200ml)中，饱和碳酸氢钠溶液调PH＝7～8，乙酸乙酯(100ml*2)萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物INT-2(1.8g，72.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.14-3.09(m,2H),2.83-2.72(m,2H).
实施例2：(S)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(化合物2)
(S)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline
第一步：3-(4-(2-氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2B)
ttert-butyl 3-(4-(2-chloro-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate(2B)
将5C(0.35g,1.0mmol)、2A(0.24g,1.0mmol)(参考WO2020156445制备得到)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)、碳酸钾(0.28g,2.0mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氮气保护下，100℃反应3小时。冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物2B，为棕黄色固体(0.20g,收率47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝426.2[M+H]+.
第二步：(S)-3-(4-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2C)
tert-butyl(S)-3-(4-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将2B(0.20g,0.47mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(86mg,0.8mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.26g,2.0mmol)后，90℃反应4小时。冷却至室温，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物2C，为淡黄色固体(0.14g,收率65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H]+.
第三步：(S)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(化合物2)
(S)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline
将2C(0.14g，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应3h。减压浓缩后，加入二氯甲烷(20mL)，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，静置分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝15:1)得到标题化合物2(25mg,收率23％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.31(s,1H),8.23(s,1H),5.52-5.40(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.48-4.28(m,3H),4.15-4.06(m,1H),4.06–3.95(m,1H),2.89–2.81(m,2H),2.53-2.41(m,1H),2.40–2.26(m,2H),2.09–1.98(m,2H),1.96(s,2H),1.57(d,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝360.1[M+H]+.
实施例3：(S)-8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(化合物3)
(S)-8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline
第一步：4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3B)
tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate
将3A(10.0g,49.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入甲磺酰氯(5.7g,49.8mmol)和三乙胺(5g,49.8mmol)，室温搅拌反应2h。加入水(100mL),二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，无水硫酸钠干燥浓缩后得到粗品产物3B(14g，产率100％)。
LCMS m/z＝280.2[M+1]+
第二步：4-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3C)
tert-butyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将3B(14g,49.8mmol)溶于DMF(100mL)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1H-吡唑(9.6g,49.8mmol)和碳酸铯(24.5g,74.7mmol)，100℃搅拌反应24h。过滤后加入水(100mL),乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥浓缩后柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到产物3C(4g，产率21％)。
LCMS m/z＝378.2[M+1]+
第三步：4-(4-(2-氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3D)
tert-butyl 4-(4-(2-chloro-8,8-difluoro-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将3C(0.32g，0.84mmol)、2A(0.2g，0.84mmol)、四(三苯基膦)钯(97mg，0.084mmol)、碳酸钾(0.35g，2.52mmol)溶于二氧六环/水(10mL，(v/v)＝9:1)中，氮气保护下，80℃反应过夜。冷却至室温，加入30mL水，以乙酸乙酯(15mL X 3)萃取，合并有机层，以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物3D(0.19g,50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H-56]+.
第四步：(S)-4-(4-(8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3E)
tert-butyl(S)-4-(4-(8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将3D(0.19g，0.42mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.16g,1.26mmol)后，于冰浴下滴加(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(70mg，0.63mmol)的乙腈溶液(3mL)，70℃反应过夜。冷却至室温，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物3E(177mg,86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.3[M+H]+.
第五步：(S)-8,8-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(化合物3)
(S)-8,8-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline
将3E(177mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加甲酸(1mL)，室温反应3h。冰浴下滴加2M氢氧化钠溶液调节pH至12左右，以二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝15:1)得到标题化合物3(40mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.82(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),4.51–4.43(m,1H),4.14–4.03(m,1H),3.69–3.54(m,3H),3.16(s,2H),2.81–2.67(m,2H),2.49–2.39(m,4H),2.33–2.21(m,2H),1.98–1.89(m,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,1H).
LC-MS(ESI):m/z＝389.1[M+H]+.
实施例4：(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物4)
(S)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
第一步：4-(4-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4A)
tert-butyl-4-(4-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将INT-1(0.63g,2.8mmol)和3C(1.06g,2.8mmol)加入到1,4-二氧六环(6ml)和水(0.6ml)中，再加入碳酸钾(1.16g,8.4mmol)和pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌3h。TLC示原料反应完全。浓缩除去二氧六环，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物4A(0.85g，产率70.8％)。
第二步：(S)-4-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4B)
tert-butyl-(S)-4-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate
将4A(0.85g,1.97mmol)和(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(0.53g,4.92mmol)加入到封管中，再加入1,4-二氧六环(8ml)和DIPEA(1.27g,9.85mmol),升温至100℃搅拌过夜。TLC示原料反应完全。将反应液浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到化合物4B(0.85g，产率92.8％)。
LCMS m/z＝475.2[M+1]+
第三步：(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物4)
(S)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
将4B(0.85g,1.82mmol)加入到二氯甲烷(8mL)中，再加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5h，TLC示原料反应完全。加水(10mL)搅拌10分钟,分液，水相用碳酸钠水溶液调PH至9-10，再加二氯甲烷(20mL)萃取，二氯甲烷相浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：6.45min)得到化合物4(500mg，产率74.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),8.00(s,1H),4.63-4.47(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.90-2.84(m,2H),2.62-2.55(m,2H),2.47-2.41(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.27-2.20(m,2H),2.03-1.97(m,3H),1.58-1.56(d,3H).
LCMS m/z＝375.2[M+1]+
实施例5：(S)-1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-腈(化合物5)
(S)-1-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
第一步：3-((甲磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5B)
tert-butyl 3-((methylsulfonyl)oxy)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物5A(10g,57.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中、加入三乙胺(12.9g,127.0mmol)，0-10℃将甲基磺酰氯(7.9g,69.3mmol)滴加至反应液中，自然升室温反应1小时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×1)洗，有机相浓缩干，得化合物5B(12g,收率为83％)。
第二步：叔丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶中止环-2-基)-1H-吡唑-1-基)壬三丁-1-羧酸盐(5C)
tert-butyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物5B(12g,47.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H吡唑(11.1g,57.3mmol)、碳酸铯(32.7g,100.3mmol)，加热至100℃反应14小时，将反应液倒入水(600mL)中，乙酸乙酯(300mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝20:1-5:1)，得化合物5C(3g,收率为18％).
LC-MS(ESI):m/z＝350.2[M+H]+.
第三步：叔丁基-3-(4-(3-氯-4-氰基-5,5-二氟-6,7-二氢-5H-环戊基[c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(化合物5D)
tert-butyl-3-(4-(3-chloro-4-cyano-5,5-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物5C(0.84g,2.4mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入INT-2(0.6g,2.4mmol)、碳酸钾(0.7g,5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol)，氮气置换并保护，加热至100℃反应4小时，将反应浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1-1:1)，得化合物5D(0.2g,收率为19％).
LC-MS(ESI):m/z＝436.9[M+H]+.
第四步：(S)-叔丁基-3-(4-(4-氰基-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸盐(化合物5E)
(S)-tert-butyl-3-(4-(4-cyano-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物5D(0.2g,0.45mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁胺盐酸盐(0.1g,0.9mmol)、二异丙基乙胺(0.24g,1.9mmol)，加热至100℃封管反应8小时，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物5E(0.17g,收率为80％)
LC-MS(ESI):m/z＝471.5[M+H]+.
第五步：(S)-1-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-腈(化合物5)
(S)-1-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
室温下，将化合物5E(0.17g,0.36mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)中，室温反应3小时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH约8-9，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，得化合物5(120mg,收率为90％)
LC-MS(ESI):m/z＝371.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.12(s,1H),5.57-5.54(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.60-4.54(m,5H),4.24-4.18(m,1H),3.10-3.05(m,2H),2.74-2.54(m,3H),2.07-2.05(m,2H)，1.58-1.57(m,3H)。
实施例6：(S)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物6)
(S)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
第一步：叔丁基-3-(4-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸盐(6A)
tert-butyl-3-(4-(2-chloro-7,7-difluoro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物5C(0.93g,2.67mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入INT-1(0.6g,2.67mmol)、碳酸钾(0.77g,5.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2mg,0.27mmol)，氮气置换并保护，加热至100℃反应4小时，将反应浓缩干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1-1:1)，得化合物6A(0.3g,收率为27％).
LC-MS(ESI):m/z＝412.8[M+H]+.
第二步：(S)-叔丁基3-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(化合物6B)
(S)-tert-butyl-3-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)azetidine-1-carboxylate
室温下，将化合物6A(0.3g,0.73mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁胺盐酸盐(0.16g,1.53mmol)、二异丙基乙胺(0.58g,4.52mmol)，加热至100℃封管反应8小时，将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相浓缩干，得化合物6B(0.28g,收率为80％)
LC-MS(ESI):m/z＝447.5[M+H]+.
第三步：(S)-4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物6)
(S)-4-(1-(azetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
室温下，将化合物6B(0.28g,0.63mmol)溶于二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)中，室温反应3小时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH约8-9，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，制备板分离纯化(EA/MeOH＝3/1)，得化合物6(150mg,收率为69％)
LC-MS(ESI):m/z＝347.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),5.28-5.51(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.25-4.21(m,2H),4.18-4.12(m,1H),4.09-4.02(m,3H),3.03-2.99(m,2H),2.66-2.42(m,3H),2.03-1.99(m,2H)，1.58-1.57(m,3H)。
实施例7：(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物7)
(S)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
第一步：(S)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶(化合物7)
(S)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-4-(1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
室温下，将化合物6(0.1g,0.29mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醛水溶液(0.2mL)、醋酸(0.1mL)，搅拌反应10分钟，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.72mmol)加入其中，反应2小时，将反应浓用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH约8-9，乙酸乙酯(10mL×1)萃取，有机相浓缩干，制备板分离纯化(EA/MeOH＝2/1)，得化合物7(35mg,收率为32％)
LC-MS(ESI):m/z＝361.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),8.08(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.16-4.15(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.68-3.64(m,2H),3.01-2.99(m,2H),2.66-2.60(m,2H),2.53(s,3H),2.48-2.41(m,1H)，2.05-2.00(m,1H),1.58-1.56(m,3H)。
实施例8：(S)-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-腈(化合物8)
(S)-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-1-(1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
第一步：(S)-5,5-二氟-3-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-4-腈(化合物8)
(S)-5,5-difluoro-3-(2-methylazetidin-1-yl)-1-(1-(1-methylazetidin-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridine-4-carbonitrile
室温下，将化合物5(81.5mg,0.22mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入甲醛水溶液(0.2mL)、醋酸(0.1mL)，搅拌反应10分钟，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.12g，0.55mmol)加入其中，反应2小时，将反应浓用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH约8-9，乙酸乙酯(10mL×1)萃取，有机相浓缩干，制备板分离纯化(EA/MeOH＝3/1)，得化合物8(50mg,收率为57％)
LC-MS(ESI):m/z＝385.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),5.04-5.01(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.58-4.53(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.01-3.97(m,2H),3.70-3.67(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.55(s,3H),2.53-2.48(m,1H)，2.10-2.01(m,1H),1.58-1.56(m,3H)。
实施例9：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇化合物9)
(S)-2-(4-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)ethan-1-ol
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第一步：(S)-4-(1-(1-(2-(苄基氧基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶(9A)
(S)-4-(1-(1-(2-(benzyloxy)ethyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine
将化合物4(0.39g,1.04mmol)加入到甲苯中(8mL),再加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(0.45g,2.08mmol)和碳酸钾(0.43g，3.12mmol)，加毕，升温至100℃搅拌过夜。LCMS示原料剩余少许。直接浓缩至干，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，残留物用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物9A(0.36g，产率68.0％)
LCMS m/z＝509.3[M+1]+
第二步：(S)-2-(4-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷[d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇(化合物9)
(S)-2-(4-(4-(7,7-difluoro-2-(2-methylazetidin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)ethan-1-ol
将9A(0.36g,0.71mmol)和20％氢氧化钯(0.3g.2.13mmol)和醋酸(0.043g,0.71mmol)，甲醇(10mL)加入到高压釜中，抽真空，氢气置换至35ATM，50℃搅拌过夜，LCMS示原料反应50％，但有少量其他副产物生成。直接后处理，过滤后，浓缩至干，用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～70％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃，保留时间：9.25min)得到化合物9(60mg，产率20.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.04(s,1H),4.48-4.40(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.55-3.52(t,2H),3.30(s,1H),3.04-3.02(m,4H),2.64-2.53(m,2H),2.45-2.38(m,2H),2.24-2.19(m,2H),2.09-1.94(m,5H),1.51-1.49(d,3H).
LCMS m/z＝419.2[M+1]+。
生物测试：
1、本发明实施例提供的化合物的体外KHK激酶抑制活性实验
果糖激酶在ATP的参与下使果糖发生磷酸化，生成果糖-1-磷酸和ADP。本实验通过检测该过程中产生的ADP的量来检测化合物对果糖激酶活力的影响。在DMSO中制备受试化合物储备液,临用前使用assay buffer(25mM HEPES,300mM KCl,10mM MgCl2,10mM CaCl2,pH 7.0)3倍梯度稀释至5倍测试的终浓度，并调整DMSO含量为1％。在384孔板中，加入受试化合物使终浓度为7.6nM至100μM(背景和对照孔加入含1％DMSO的assay buffer)、5ng/μl纯化的hKHK-C(背景孔加入assay buffer)、50mM果糖和0.2mM ATP，总体积为10μL，室温反应30分钟。反应结束后加入10μL ADP-glo(promega)，混匀后室温孵育40min，再加入ADP-glo检测试剂，混匀后反应40min。使用Envision酶标仪检测自发光强度。使用以下公式计算化合物对果糖活力的抑制率。
其中
RLUZPE＝对照孔发光强度
RLUblank＝背景孔发光强度
RLUcpd＝待测化合物孔发光强度
通过GraphPad Prism中对数(抑制剂)与归一化响应(可变斜率)拟合抑制率(y轴)与化合物浓度(x轴)关系的曲线，并计算EC50。结果见表1。
表1 KHK抑制活性
| 化合物编号 | hKHKc(nM) | hKHKa(nM) | mKHKc(nM) | rKHKc(nM) |
| 化合物4 | 61.55 | 73.54 | - | - |
| 化合物6 | 65.6 | 66.92 | - | - |
结论：本发明化合物对KHK激酶具有较高的抑制作用。
2.大鼠药代动力学测试
2.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
2.2试验设计：试验当天，6只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表2.给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
3.小鼠药代动力学测试
3.1试验动物：雄性ICR小鼠，22g左右，6～8周龄，18只/化合物。购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司。
3.2试验设计：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3.给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.08ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h；灌胃组采血时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
4.CYP450酶抑制测试
本试验采用混合人肝微粒体分别与不同浓度的HSK35689(0.05～50μM)和相应的探药共同孵育后，测定CYP酶活性的变化，计算IC50值，评价该专利化合物对每种CYP酶的抑制潜能。
5.hERG钾离子通道作用测试
实验平台：电生理手动膜片钳系统
细胞系：稳定表达hERG钾离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系
实验方法：稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(至少1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
数据处理：数据分析处理采用pClamp 10，GraphPad Prism 5和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom
和Top分别为最小和最大抑制百分率。
Claims (17)
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
其中，
每个R1各自独立选自氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-10环烷基，所述烷基、烷氧基任选被1至5个选自卤素、氘、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基的基团取代；
p选自1-8的整数；
n选自1、2或者3；
B环选自B1、B2、B3、B4、B5基团，其中#表示B环与A环连接的位点；
-----表示双键或者单键；
F1、F2、F3环为芳基或杂芳基；
C环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
D环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
E环选自3-12元环烷基、3-14元杂环烷基、6-12元芳基或者5-12元杂芳基；
G环选自6-12元芳基、5-12元杂芳基或者3-14元杂环烷基、3-12元环烷基；
Y4、Y5各自独立选自-CR54-或者-N-；
V1、Y1各自独立选自-CR51-或者-N-；
Z1、M1各自独立选自-C-、-CR51-或者-N-；
V2、M2各自独立选自-CR52-或者-N-；
Y2、Z2各自独立选自-C-、-CR52-或者-N-；
V3、Y3、Z3各自独立选自-CR53-或者-N-；
M3各自独立选自-C-、-CR53-或者-N-；
条件是，当Z1、M1同时选自-C-时，V1、Y1不同时为-N-；
n1选自0、1、2、3；
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF5、二(C1-6烷基)膦酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
R51、R52、R53、R54各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、-SF5、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-S(O)-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NR31aR41a、-NR31aC(＝O)-R41a、-NR31aR41a、-C(＝O)-R31a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
每个r各自独立选自0、1、2、3或4；
R31a、R41a各自独立选自氢、卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
A环选自以下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)4-7元单环杂环烷基、4-7元单环环烷基；
(2)5-12元螺环；
(3)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(4)
(5)
(6)
(7)7-12元芳基；
(8)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-5元单环烷基；
每个t各自独立选自1、2、3；
A1环选自4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
A2、A3环各自独立选自3-6元单环环烷基、5-6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基；
R26选自氘、F、Cl、C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1至5个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、-(CH2)r-C3-12环烷基、-(CH2)r-C3-12杂环烷基、-O-C3-12环烷基、-O-C3-12杂环烷基、-NH-C3-12环烷基、-NH-C3-12杂环烷基、-S-C3-12环烷基、-S-C3-12杂环烷基、5至12元杂芳基、6至12元芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NR31aC(＝O)-R41a，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自卤素、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-a)结构：
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C3-6环烷基，所述烷基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基、氨基的基团取代；
q选自1、2或3；
A环选自:
(1)7-10元螺环；
(2)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(3)
(4)
(5)
(6)7-12元芳基；
(7)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至5个RA取代。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自如下基团，其中*表示A环与R2连接位点：
(1)氮杂环丁基螺3元环烷基、氮杂环丁基螺4元环烷基、氮杂环丁基螺5元环烷基、氮杂环丁基螺6元环烷基、氮杂环戊基螺3元环烷基、氮杂环戊基螺4元环烷基、氮杂环戊基螺5元环烷基、氮杂环戊基螺6元环烷基、氮杂环己基螺3元环烷基、氮杂环己基螺4元环烷基、氮杂环己基螺5元环烷基、氮杂环己基螺6元环烷基、氮杂环丁基螺3元杂环烷基、氮杂环丁基螺4元杂环烷基、氮杂环丁基螺5元杂环烷基、氮杂环丁基螺6元杂环烷基、氮杂环戊基螺3元杂环烷基、氮杂环戊基螺4元杂环烷基、氮杂环戊基螺5元杂环烷基、氮杂环戊基螺6元杂环烷基、氮杂环己基螺3元杂环烷基、氮杂环己基螺4元杂环烷基、氮杂环己基螺5元杂环烷基、氮杂环己基螺6元杂环烷基，其中所述的杂环烷基为包含1至2个N、O、S杂原子的饱和单环，A环与R2的连接位点为环烷基或杂环烷基，B环与R2连接在A环的不同环中；
(2)其中A环与R2连接的位点为A1、A2、A3环原子；
(3)
(4)
(5)
(6)7-12元芳基；
(7)5-12元杂芳基；
所述A环任选进一步被1至3个RA取代；
每个RA各自独立选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷基、氘代C1-4烷氧基，或者同一个原子上两个RA一起形成3-4元单环环烷基；
R26选自氘、F、Cl、C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1至3个选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷氧基的基团取代；
每个t各自独立选自1或2；
A1环选自4元单环环烷基、5元单环环烷基、6元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
A2环选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、苯基；
A3环各自独立选自3元单环环烷基、4元单环杂环烷基、5元单环杂环烷基、6元单环杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基；
每个X1、X2各自独立选自-CH-、-CRx-、-N-；
Rx选自氘、F、Cl、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、氘代C1-3烷基。
4.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自5元杂芳基、6元杂芳基。
5.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
A环选自环丁基、环戊基、环己基、
其中*表示A环与R2连接位点。
6.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4烯基、C2-4炔基、CN、C3-5环烷基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自C1-3烷基、羟基、C2-4炔基、CN，C3-4环烷基，所述烷基任选被1至3个选自F、Cl、氘、羟基的基团取代；或者
每个R1各自独立选自甲基、羟基、乙炔基、CN、环丙基，所述甲基任选被1至3个选自卤素、氘、羟基的基团取代。
7.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)r-C3-6单环环烷基、-(CH2)r-C5-10双环环烷基、-(CH2)r-C3-6单环杂环烷基、-(CH2)r-C5-10双环杂环烷基、5至6元杂芳基、6元芳基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷基、氘代C1-6烷氧基的基团取代；
r选自0、1或2。
8.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、5元杂芳基、6元杂芳基、苯基，所述基团任选进一步被1、2或3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟甲基、羟乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
9.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、F、Cl、硝基、氰基、氨基、羟基、＝O、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C3-6杂环烷基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；
R51选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF5、二(C1-3烷基)膦酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S-C1-2烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、-(CH2)r-C4-6杂环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-C4-6杂环烷基、5至6元杂芳基、苯基，所述CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基任选进一步被1-5个选自F、Cl、氘、羟基、＝O、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷基、卤代C1-2烷氧基、氘代C1-2烷基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；或者
每个RC、RD、RE、RG各自独立选自氘、F、Cl、氰基、羟基、＝O、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代；
R51选自氢、氘、F、Cl、氰基、-SF5、二(甲基)膦酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、2-甲基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、-S-甲基、-S-乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH2-氮杂环丁基、-CH2-氮杂环戊基、-CH2-氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环戊基、-CH2-氧杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、-CH2-硫杂环丁基、-CH2-硫杂环戊基、-CH2-硫杂环己基、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-氮杂环丁基、-O-氮杂环戊基、-O-氮杂环己基，上述基团任选进一步被1、2、3个选自F、Cl、氘、氰基、氨基、羟基、＝O、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-OCH2D、-OCHD2、-OCD3的基团取代。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
n选自1；
q选自1或2；
n1选自1或2。
11.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B环选自以下基团:
其中#表示B环与A环连接的位点。
12.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，所述式(I)化合物具有式(I-b)结构：
Y1选自-CCN-或者-N-；
q选自1或者2；
A选自5元杂芳基、或者6元杂芳基；
R2选自4元杂环烷基、5元杂环烷基、或者6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选进一步被1-3个选自F、Cl、氘、C1-4烷基、C1-4羟烷基、氘代C1-4烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
14.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构：
15.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-14任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
16.权利要求1-14任意一项所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或者权利要求15所述的组合物，在制备治疗KHK介导的疾病的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述KHK介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病。
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