CN116531337A - 一种莫西菌素缓释微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药制备技术领域，具体涉及一种莫西菌素缓释微球的制备方法,包括如下步骤：将莫西菌素与PLGA重量比为1:1～4的混合物溶于二氯甲烷中，并加入0.1％～2.0％的抗氧化剂溶解形成有机相；将有机相迅速倒入至水相(1％的聚乙烯醇PVA溶液)中，高速剪切乳化，得到O/W乳液，将O/W乳液用4倍体积的去离子水稀释，常压300rpm搅拌4h挥去有机溶剂固化形成微球；将微球用去离子水反复清洗除去多余的PVA，收集微球，冷冻干燥即得莫西菌素缓释微球。本发明通过将不同分子量的PLGA以一定的比例混合，显著改善了微球的迟滞期。该制备技术操作简单，获得微球释药周期长、安全性高、依从性强；能够长期有效防治犬猫体内外寄生虫病。
Description
技术领域
本发明涉及兽药制备技术领域，具体涉及一种莫西菌素缓释微球及其制备方法和应用。
背景技术
寄生虫病是犬猫常见的疾病之一，具有体内外寄生虫种类繁多、患病不受宠物年龄、种类及健康程度等因素的影响、传染性强、防控困难的特点，各种体内外寄生虫会不同程度地通过夺取动物营养，损害动物组织细胞并分泌毒素，严重危害宠物健康及公共卫生安全。
莫西菌素又名莫昔克丁、莫西克汀、莫西丁克，是新一代大环内酯类抗寄生虫药物，如图1所示。与其他阿维菌素类药物相比，其成分单一，驱虫谱广，半衰期长，安全性更高，在极低剂量下就有很强的抗体内外寄生虫活性，特别是对犬的安全性显著高于伊维菌素等药物。目前，临床上常用的剂型包括浇泼剂、注射剂、滴剂、胶丸、微球和缓释巨丸等。
微球(microspheres)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。通过微球内部的孔道扩散及高分子材料自身的溶蚀降解等方式，使药物在一定时间内以恒定速率释放到环境中，来控制药物在体内外的释放行为，达到缓慢释放的效果。聚乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)具有无毒、无刺激、无致癌性、生物可降解、生物相容性高等优点，在缓控释或定向给药系统领域中应用极为广泛。目前PLGA微球长效递药系统已成为兽药研发的热点之一。该递药系统不仅可以延长药物释放时间、减小给药次数、提高宠物顺应性、而且可以降低药物毒副作用，减小宠物主人的经济负担。
目前，莫西菌素现有制剂主要为一月给药一次的滴剂浇泼剂等普通制剂，需要每月给药一次，若忘记给药可能会将宠物暴露于被感染的危险之中。已上市的长效制剂只有硕腾(Zoetis)研发的6和/>12，但该脂质微球制剂由于安全性问题曾撤出过市场。CN 114848598 A提出使用聚乳酸和石墨烯为材料制备莫西菌素微球，但并未阐述获得微球的缓释效果；CN 111386112 A提出了一种含莫西菌素的组合物；梅里亚公司结合喷雾干燥法和热熔挤出法制备了一种莫西菌素PLGA植入剂；CN 111346046 A提出了一种莫西菌素缓释凝胶制剂；CN 110381924A提出采用微射流技术制备了粒径为80-130μm的聚合物微球制剂；US 6340671 B1提出采用喷雾干燥法制备莫西菌素脂质微球。综上，现有制剂的主要问题是缺乏有效性、安全性及长效性。因此，迫切需要开发一种安全、稳定、长效的莫西菌素长效制剂用于犬猫等宠物的体内外寄生虫的防治。
发明内容
本发明的目的在于针对背景技术中分析和存在的问题，提供一种莫西菌素缓释微球及其制备方法和应用，采用高低分子量PLGA共混的方式利用O/W乳化溶剂挥发法制备莫西菌素缓释微球长效注射剂，显著改善了微球的迟滞期，获得微球体内可以缓释至少长达2个月以上，可用于长期防治犬猫体内外寄生虫病。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将莫西菌素与PLGA重量比为1:1～4的混合物溶于二氯甲烷中，并加入0.1％～2.0％的抗氧化剂溶解形成有机相；
步骤2：将步骤1中有机相迅速倒入至水相(1％的聚乙烯醇PVA溶液)中，高速剪切乳化，得到O/W乳液，将O/W乳液用4倍体积的去离子水稀释，常压300rpm搅拌4h挥去有机溶剂固化形成微球；
步骤3：将步骤2所得微球用去离子水反复清洗除去多余的PVA，收集微球，冷冻干燥即得莫西菌素缓释微球。
优选的，在步骤1中，所述PLGA由高低分子量混合制备，其中，高分子量PLGA为LA:GA比例为75:25，分子量为50～100kDa；低分子量PLGA为LA:GA比例为50:50，分子量为5～30kDa；高低分子量PLGA重量比为1:0～1。
具体的，所述高分子量PLGA的分子量为60～80kDa；所述低分子量PLGA的分子量为10～25kDa；所述高低分子量PLGA重量比为1:0～0.1。更具体的，所述高分子量PLGA的分子量为75kDa；所述低分子量PLGA的分子量为23kDa；所述高低分子量PLGA重量比为1:0.333。
优选的，在步骤1中，所述的莫西菌素与PLGA的投料重量比为1:1～2；所述有机相中PLGA浓度为50～250mg/ml；所述有机相中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，重量百分比为0.1％～2.0％。
具体的，所述的莫西菌素与PLGA的投料重量比为为1:1.5；所述有机相中PLGA浓度为100～200mg/ml；所述有机相中抗氧化剂的重量百分比为0.2％～1.5％。更具体的，所述有机相中PLGA浓度为150mg/ml；所述有机相中抗氧化剂的重量百分比为1.0％。
优选的，在步骤2中，所述有机相与水相(1％PVA)的体积比为1:10～50；所述剪切乳化的速度为2000～6000rpm，所述剪切乳化的时间为1～3min。
具体的，所述有机相与水相(1％PVA)的体积比为1:20；所述剪切乳化的速度为3000～5000rpm，所述剪切乳化的时间为1.5～2.5min。更具体的，所述剪切乳化的速度为4000rpm，所述剪切乳化的时间为2min。
按照以上制备放法获得的莫西菌素缓释微球，表面成不规则多边形褶皱，粒径分布均匀在20～100μm之间，微球载药量大于30％，包封率大于85％；动物试验结果表明，该制剂体内突释小、血药浓度波动较小、体内可以缓释至少长达2个月以上。该制剂可用于长期防治犬猫体内外寄生虫。
本发明具有以下有益效果：本发明通过将不同分子量的PLGA以一定的比例混合，显著改善了微球的迟滞期。该制备技术操作简单，获得微球释药周期长、安全性高、依从性强；能够长期有效防治犬猫体内外寄生虫病。
附图说明
图1为本发明实施例中莫西菌素分子结构示意图；
图2为本发明实施例中莫西菌素缓释微球扫描电镜结果；
图3为本发明实施例中莫西菌素缓释微球粒径测定结果；
图4为本发明实施例中莫西菌素缓释微球体外释放曲线；
图5为本发明实施例中莫西菌素溶液剂组药时曲线；
图6为本发明实施例中莫西菌素缓释微球组药时曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
应当理解，对本发明中提及但并没有详细说明的方法、步骤、装置、仪器、材料等，普通技术人员可以采用本领域中熟知的相应方法、步骤、装置、仪器、材料等，或按照本领域的常规知识和技术获得。
实施例1莫西菌素缓释微球的制备：称取900mg PLGA(75/25，75kDa)，600mg莫西菌素，60mg BHT溶于6mL二氯甲烷中形成有机相。将有机相迅速倒入至120mL的1％PVA溶液中，4000rpm高速剪切2min形成o/w乳液。用480ml去离子水稀释后，300rpm常压搅拌4小时挥去有机溶剂固化微球。用去离子水洗涤多次出去PVA后，收集微球，冷冻干燥即得。
实施例2-4除了PLGA加入不同外，其他制备条件同实施例1。具体处方条件如下：
表1实施例2-4处方
实施例5-6除了抗氧剂加入不同外，其他制备条件同实施例1。
表2实施例5-6处方
实施例7微球粒径、形态、载药量及包封率的测定
取少量微球冻干粉，混悬于去离子水中，使用Mastersizer 2000激光粒度仪(Malvern,Worcestershire,UK)测定微球粒径。
取少量微球冻干粉至导电胶上，喷金90s，使用扫描电镜观察微球表观形态(TESCAN LYRA3 FIB-SEM,TESCAN,Brno,CR)。
精密称取20mg微球溶解于10ml乙腈中，过0.45μm有机膜，按照USP40测定莫西菌素含量，按照如下公式计算莫西菌素载药量和包封率。
载药量(％)＝微球中莫西菌素的重量/总微球重量×100
包封率(％)＝实际微球载药量/理论微球载药量×100
试验测得微球粒径、载药量及包封率结果如下表：
表3实施例1-4粒径、载药量及包封率试验结果
由以上结果可知，处方中加入小分子量PLGA，微球载药量和包封率不变，粒径略有变小。
微球表观形态结果如图2所示，粒径分布如图3所示，试验结果可知，微球粒径分布均匀约为45μm，微球表面有直径约为1μm的均匀褶皱。
实施例8微球体外释放试验
为了考察微球的缓释性能，在满足漏槽条件的基础上本研究采用直接加入法进行微球的体外释放研究。考虑到莫西菌素对酸、热不稳定，本研究进一步优化体外释放条件，最终确定莫西菌素缓释微球常规体外释放度测定方法如下：
释放介质：10mM PBS(pH 7.4，含0.5％SDS及0.02％NaN3)；
释放条件：37±1℃水浴振摇，转速为100rpm；
释放方法：精密称取微球20mg于50mL的离心管中，加入释放介质50mL，在预定的时间点3000rpm离心10min，取上清5mL过0.45μm的水膜用HPLC测定含量，并补充等体积的新鲜释放介质，一式三份，按如下公式计算累积释放量，以时间为横坐标，以累积释放百分比为纵坐标，绘制体外释放曲线。
式中：
Ct表示各时间点测得释放介质中药物浓度，mg/mL；
V0表示释放介质的总体积，mL；
V表示每次取样的体积，mL；
W表示投入的微球总重量，mg；
X表示微球的载药量，(％)。
微球体外释放结果如图4所示，试验结果可知，微球体外可以缓释长达6个月，小分子量PLGA的加入显著缩短了微球的迟滞期。
实施例9药代动力学研究
对实施例1-4的处方进行药代动力学试验，取雄性体重为200-220g的SD大鼠30只，分为5组，第1-4组大鼠颈部皮下注射莫西菌素缓释微球1mg/kg。第五组大鼠颈部皮下注射莫西菌素溶液剂1mg/kg。具体溶液剂制备方法为：将莫西菌素40mg超声溶解于100ml 1％的Tween 80溶液中。注射前将微球混悬于水性介质中，其中水性介质包含0.87％氯化钠，0.1％Tween 80以及0.75％羧甲基纤维素钠。给药后在预定的时间点眼眶采血0.5ml，离心收集血浆，使用UPLC-MS/MS检测血浆样品中莫西菌素含量。
药代结果如图5及图6所示，药代参数如表4及表5所示。
表4莫西菌素缓释微球药代参数(mean±SD；n＝6)
表5莫西菌素缓释微球药代结果比较(mean±SD；n＝6)
血药浓度测定结果显示：莫西菌素缓释微球在大鼠体内可以缓释至少60天，其缓释效果显著高于溶液剂，其中实施例3在60天内的平均血药浓度可达10.72ng/ml且血药浓度波动较小，且在第30-60天血药浓度最高为8.63ng/ml。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：将莫西菌素与PLGA重量比为1:1～4的混合物溶于二氯甲烷中，并加入0.1％～2.0％的抗氧化剂溶解形成有机相；
步骤2：将步骤1中有机相迅速倒入至水相(1％的聚乙烯醇PVA溶液)中，高速剪切乳化，得到O/W乳液，将O/W乳液用4倍体积的去离子水稀释，常压300rpm搅拌4h挥去有机溶剂固化形成微球；
步骤3：将步骤2所得微球用去离子水反复清洗除去多余的PVA，收集微球，冷冻干燥即得莫西菌素缓释微球。
2.根据权利要求1所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：在步骤1中，所述PLGA由高低分子量混合制备，其中，高分子量PLGA为LA:GA比例为75:25，分子量为50～100kDa；低分子量PLGA为LA:GA比例为50:50，分子量为5～30kDa；高低分子量PLGA重量比为1:0～1。
3.根据权利要求2所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：所述高分子量PLGA的分子量为60～80kDa；所述低分子量PLGA的分子量为10～25kDa；所述高低分子量PLGA重量比为1:0～0.1。
4.根据权利要求3所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：所述高分子量PLGA的分子量为75kDa；所述低分子量PLGA的分子量为23kDa；所述高低分子量PLGA重量比为1:0.333。
5.根据权利要求1所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：在步骤1中，所述的莫西菌素与PLGA的投料重量比为1:1～2；所述有机相中PLGA浓度为50～250mg/ml；所述有机相中抗氧化剂为二丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，重量百分比为0.1％～2.0％。
6.根据权利要求5所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：所述有机相中PLGA浓度为150mg/ml；所述有机相中抗氧化剂的重量百分比为1.0％。
7.根据权利要求1所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：在步骤2中，所述有机相与水相(1％PVA)的体积比为1:10～50；所述剪切乳化的速度为2000～6000rpm；所述剪切乳化的时间为1～3min。
8.根据权利要求7所述的一种莫西菌素缓释微球的制备方法，其特征在于：所述有机相与水相(1％PVA)的体积比为1:20；所述剪切乳化的速度为4000rpm；所述剪切乳化的时间为2min。
9.一种莫西菌素缓释微球，其特征在于，所述莫西菌素缓释微球采用权利要求1～8任一项所述的莫西菌素缓释微球的制备方法制备得到。
10.权利要求9所述的莫西菌素缓释微球在制备莫西菌素缓释微球注射液中的应用。
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