CN116510019A - Gpr91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用。本发明的研究表明，(1)敲除GPR91受体加剧脓毒性心肌病中心脏功能下降，炎症反应增强，表明GPR91受体对于脓毒性心肌病的心脏功能的维持和炎症反应的发生非常重要。(2)敲除GPR91受体加剧脓毒性心肌病的心肌细胞的代谢紊乱和线粒体功能障碍，表明GPR91受体对于脓毒性心肌病中心肌细胞的功能非常重要。(3)GPR91小分子激动剂可减少脓毒性心肌病引起的炎症反应和凋亡损伤，表明GPR91受体为靶点的药物对于脓毒症心肌病有治疗作用。即利用GPR91受体作为分子靶点，能够在治疗脓毒性心肌病方面发挥重要的应用。
Description
技术领域
本发明属于脓毒性心肌病治疗技术领域，具体涉及一种GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用。
背景技术
GPR91受体于2004年通过筛选猪肾提取物作为代谢物琥珀酸盐的受体发现的，是G蛋白偶联受体(GPCR)之一，在多种细胞类型和组织中都有表达。琥珀酸是其天然配体，其激活代表一种内在代谢中间体，对涉及病理生理机制的许多关键生命过程发挥调节作用，如先天免疫、炎症、组织修复和肿瘤发生。通过对受体的三维晶体结构的说明及其拮抗剂的发现，可以在病理生理条件下剖析不同细胞类型中的琥珀酸-GPR91-G蛋白信号通路。而深入了解GPR91配体与各种激动剂和拮抗剂的结合模式将有助于阐明一系列慢性疾病的分子基础，例如高血压、糖尿病、及其肾脏和视网膜并发症、代谢相关脂肪肝疾病，如非酒精性脂肪性肝炎及其纤维化进展、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和恶性肿瘤的进行性行为。通过描述琥珀酸-GPR91轴在这些疾病中的关键调节作用，可以通过使用小分子激动剂、拮抗剂或其他策略专门针对该信号通路来开发治疗干预。
脓毒症是感染后的严重并发症，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征等。它是重症患者因感染而死亡的重要原因。脓毒症心肌病是一种常见的并发症，会加剧患者的预后。脓毒症心肌病特征是左室射血分数(LVEF)降低和收缩力损伤。收缩功能障碍的特征是双心室扩张，LVEF可逆下降，静脉输注血压反应降低。在脓毒症心肌病患者中，死亡率增加2-3倍，约70％-90％。心肌抑制往往是脓毒症心肌病患者死亡的主要原因，目前，虽然脓毒症心肌病的发病机制尚不完全清楚，据报道，脓毒症引起的心肌功能障碍有多种机制参与，包括线粒体功能障碍、氧化应激、补体激活、凋亡和自噬/有丝分裂。因此深入研究脓毒症心肌病的发病机制，发现其潜在的治疗靶点，可能会降低脓毒症患者的死亡率，带来临床获益。
目前，由于该疾病的多因素性质和发病机制的不确定性，没有治疗脓毒性心肌病的具体治疗计划或药物。故基于此，提出本发明技术方案。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用。
进一步地，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心脏功能下降的药物中的应用。
进一步地，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的炎症反应增强的药物中的应用。
进一步地，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心肌细胞的代谢紊乱的药物中的应用。
进一步地，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心肌细胞的线粒体功能障碍的药物中的应用。
进一步地，所述药物是以GPR91受体作为靶点的原料药，加入医学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
本发明的有益效果为：
本发明的研究表明，(1)敲除GPR91受体加剧脓毒性心肌病中心脏功能下降，炎症反应增强，表明GPR91受体对于脓毒性心肌病的心脏功能的维持和炎症反应的发生非常重要。(2)敲除GPR91受体加剧脓毒性心肌病的心肌细胞的代谢紊乱和线粒体功能障碍，表明GPR91受体对于脓毒性心肌病中心肌细胞的功能非常重要。(3)GPR91小分子激动剂可减少脓毒性心肌病引起的炎症反应和凋亡损伤，表明GPR91受体为靶点的药物对于脓毒症心肌病有治疗作用。即利用GPR91受体作为分子靶点，能够在治疗脓毒性心肌病方面发挥重要的应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的心脏超声检测结果。
图2是实施例1中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的左心室射血分数(EF％)结果。
图3是实施例1中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的左心室缩短分数(FS％)结果。
图4是实施例2中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的LDH结果。
图5是实施例2中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的CK结果。
图6是实施例3中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的TNFα结果。
图7是实施例3中，野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠的IL-6结果。
图8是实施例4中，心肌细胞培养上清液的检测LDH结果。
图9是实施例5中，心肌细胞的线粒体形态图。
图10是实施例6中，线粒体分裂蛋白Drp1的表达结果。
图11是实施例7中，上清液中LDH的结果。
图12是实施例7中，细胞凋亡相关蛋白caspase3的活性结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
购买8周20～22g的野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠，首先采用生理盐水(N.S)注射野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠并采用心脏超声检测小鼠的心脏功能状况；之后再采用腹腔注射脂多糖LPS(10mg/Kg)诱导脓毒性心肌病，18小时后再次采取心脏超声评价小鼠心脏功能情况，超声检测结果如图1所示。
左心室射血分数(EF％)和左心室缩短分数(FS％)结果分别如图2和图3所示。结果显示：当敲除GPR91受体后，会加重LPS诱导引起的小鼠心脏功能紊乱。
其中，图2、图3中，“WT-N.S”表示“注射生理盐水的野生型WT小鼠”，“GPR91-/--N.S”表示“注射生理盐水的GPR91敲除小鼠”，“WT-LPS”表示“注射脂多糖LPS的野生型WT小鼠”，“GPR91-/--LPS”表示“注射脂多糖LPS的GPR91敲除小鼠”，下同。
实施例2
购买8周20～22g的野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠，腹腔注射脂多糖LPS(10mg/Kg)诱导脓毒性心肌病，18小时后取小鼠血浆检测心脏损伤标志激酶的水平CK，LDH，结果分别如图4、图5所示。结果显示：敲除GPR91受体会加剧LPS诱导引起的小鼠心肌酶损伤。
实施例3
购买8周20～22g的野生型WT小鼠和GPR91敲除小鼠，腹腔注射LPS(10mg/Kg)诱导脓毒性心肌病，18小时后取小鼠心尖组织提取mRNA检测炎症因子TNFα和IL-6的表达评价心脏炎症反应指标，结果分别如图6、图7所示。结果显示：敲除GPR91受体会加剧LPS诱导引起的小鼠心肌炎症损伤。
实施例4
培养心肌细胞系H9c2细胞，在6孔板中接入150,000个H9c2细胞，采用转染试剂转入GPR91siRNA敲除GPR91，48小时后加入LPS(1μg/mL)处理24小时后，收集心肌细胞的培养上清液检测LDH的水平，结果如图8所示。结果显示：敲除GPR91受体加剧LPS引起的心肌细胞损伤。
其中，图8中，“Control”表示“空白正常对照组”，“GPR91 siRNA”表示“GPR91敲除组”，“LPS”表示“正常细胞脂多糖LPS给药组”，“GPR91siRNA+LPS”表示“GPR91敲除细胞脂多糖LPS给药组”，下同。
实施例5
培养心肌细胞系H9c2细胞，在6孔板中接入150,000个H9c2细胞，采用转染试剂转入GPR91siRNA敲除GPR91，48小时后加入LPS(1μg/mL)处理24小时后，加入线粒体探针孵育，于共聚焦下监测心肌细胞的线粒体形态，结果如图9所示。结果表明：敲除GPR91受体加剧LPS引起的心肌细胞线粒体形态改变，功能障碍。
实施例6
培养心肌细胞系H9c2细胞，在6孔板中接入150,000个H9c2细胞，采用转染试剂转入GPR91siRNA敲除GPR91，48小时后加入LPS(1μg/mL)处理24小时后，收集细胞蛋白，检测线粒体分裂蛋白Drp1的表达，结果如图10所示。结果表明：敲除GPR91受体加剧LPS引起的线粒体断裂，功能受损。
实施例7
培养心肌细胞系H9c2细胞，在6孔板中接入150,000个H9c2细胞，加入GPR91激动剂琥珀酸预处理1h，加入LPS((1μg/mL)处理24小时后，收集上清液和细胞蛋白，检测LDH和细胞凋亡相关蛋白caspase3的活性，结果分别如图11、图12所示。结果表明：激动GPR91受体可改善LPS引起的心肌细胞心肌酶损伤和细胞凋亡。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (7)
1.GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心脏功能下降的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的炎症反应增强的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心肌细胞的代谢紊乱的药物中的应用。
5.根据权利要求1所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述GPR91受体作为分子靶点，在制备治疗由脓毒性心肌病引起的心肌细胞的线粒体功能障碍的药物中的应用。
6.根据要求1～5任一项所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述药物是以GPR91受体作为靶点的原料药，加入医学上可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
7.根据要求6所述GPR91受体作为分子靶点在制备治疗脓毒性心肌病的药物中的应用，其特征在于，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
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