CN105250256A - β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的应用。本发明为制备抗糖尿病药物提供一个新的治疗手段，将β-氨基异丁酸(BAIBA)应用到糖尿病相关的药物开发中，以制备更好的治疗糖尿病的药物。STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠在给予β-氨基异丁酸后，空腹血糖水平显著降低，胰岛素敏感性显著提高，并且β-氨基异丁酸减少糖异生，改善胰岛素分子信号通路。表明β-氨基异丁酸能显著改善糖尿病时的胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，是治疗糖尿病的有效靶点，可以作为新的抗糖尿病药物进行开发，为检测和治疗糖尿病提供了一种新的途径和手段。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病(DiabetesMellitus，DM)是由于胰岛素相对或绝对不足，或靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的一系列全身性代谢紊乱疾病。根据导致疾病的原因和在不同人群中的分布不同，临床常将糖尿病分为I型糖尿病、II型糖尿病。糖尿病是临床常见的内分泌代谢性疾病，是继心脑血管疾病和肿瘤之后严重危害人类健康的又一慢性疾病。目前在全球范围内糖尿病的发病率呈上升趋势，其中又以II型糖尿病居多，在我国II型糖尿病患者占糖尿病患者约95％，并且有扩大化和年轻化倾向。
II型糖尿病，也称非胰岛素依赖型糖尿病，其胰岛素分泌正常或者增高，但肝脏、脂肪组织和骨骼肌对胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗，患者多为成年。II型糖尿病发病机理主要有：位于胰岛素靶细胞的细胞膜上受体缺陷导致胰岛素与受体结合敏感性降低，使细胞外葡萄糖不能被人体充分摄取利用导致血糖升高；胰岛素受体底物缺陷；胰岛素受体底物属于细胞质中的适配蛋白，主要连接胰岛素受体等多种效应分子，介导细胞对胰岛素等的反应；胰岛素信号转导缺陷。
糖尿病可引发心、脑、肾、血管等多器官并发症，致死致残率极高，糖尿病带来的问题日益严重，严重威胁人类健康，如何防治糖尿病已成为医药界重点关注的一个问题
2013年，研究发现β-氨基异丁酸(BAIBA)是使得脂肪细胞中与卡路里燃烧有关的基因表达增高的小分子化合物。β-氨基异丁酸是PGC-1a蛋白调控的代谢产物，尚未有报道β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为现有的制备抗糖尿病药物的技术领域提供一种新的途径，提供β-氨基异丁酸在制备抗糖尿病药物中的作用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是将β-氨基异丁酸应用于制备治疗糖尿病的药物。
本发明的有益效果是：β-氨基异丁酸可减低糖尿病的血糖和改善胰岛素抵抗和胰岛素信号转导缺陷。本发明为制备抗糖尿病药物提供一个新的治疗手段，将β-氨基异丁酸应用到糖尿病相关的药物开发中，以制备更好的治疗糖尿病的方法。本发明为目前抗糖尿病药物提供了全新的选择和思路，拓宽了抗糖尿病药物的选择领域，也为该技术领域的发展作出了贡献。
研究表明，STZ/HFD(链脲霉菌合并高脂饮食)诱导的糖尿病小鼠在β-氨基异丁酸给予后，空腹血糖显著降低、糖异生减少，并且胰岛素敏感性显著升高、胰岛素分子信号转导缺陷得到改善，表明β-氨基异丁酸能显著改善糖尿病时的糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，是治疗糖尿病的有效靶点，可以作为新的抗糖尿病药物或者药靶进行开发，为检测和治疗糖尿病提供了一种新的途径和手段。
附图说明
图1：β-氨基异丁酸对空腹血糖和胰岛素水平的影响。
图2：β-氨基异丁酸对葡萄糖耐量实验(GTT)和胰岛素耐受实验(ITT)的影响。
图3：β-氨基异丁酸对肝脏糖异生关键酶的影响。
图4：β-氨基异丁酸饮对肝脏胰岛素分子信号转导通路的影响。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1糖尿病模型的制作
将8周龄的C57BL/6J小鼠随机分三组：
(1)正常小鼠组(Ctrl)：为正常对照组，始终给予正常饮食(非高脂饮食)；
(2)糖尿病组(STZ/HFD)：采用链脲霉菌(STZ)联合高脂饮食(HFD)方法引起糖尿病；
(3)糖尿病-β-氨基异丁酸组(STZ/HFD-BAIBA)：采用链脲霉菌(STZ)联合高脂饮食(HFD)方法引起糖尿病，8周后给予β-氨基异丁酸经饮水给药4周。
糖尿病模型制作方法：采取联合应用小剂量STZ和高脂饮食的方法诱导糖尿病模型，这是公认的II型糖尿病动物模型。具体方法为：禁食4小时后一次性腹腔注射小剂量STZ(120mg/kg)，正常对照组注射溶媒(vehicle)作为对照。3周后，糖尿病模型组开始给予高脂饮食(14.7kJ/g,脂肪含量13％)直至实验完成，正常对照组始终给予正常饮食。
实验完成后测三组小鼠的空腹血糖水平和胰岛素水平。
实施例2葡萄糖耐量实验(GTT)和胰岛素耐受实验(ITT)
葡萄糖耐量实验(glucosetolerancetest,GTT)：小鼠禁食过夜后，经腹腔注射葡萄糖(2.0g/kg)，分别于注射前和注射后15、30、60和120min测定血糖。
胰岛素耐量实验(insulintolerancetest,ITT)：小鼠禁食过夜后，经腹腔注射胰岛素(0.75units/kg)，分别于注射前和注射后15、30、60和120min测定血糖。
实施例3肝脏糖异生关键酶的表达
磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)是糖异生的关键酶。采用Westernblot方法分别检测这两种糖异生关键酶的蛋白表达。
实施例4肝脏胰岛素分子信号转导通路IRS-1和AKT的磷酸化水平
胰岛素受体底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(AKT)是胰岛素信号通路关键分子，IRS-1和AKT的磷酸化水平降低反映了胰岛素信号通路障碍，用westernblot方法检测IRS-1和AKT的磷酸化水平反映胰岛素信号通路水平。
实验结果如附图1至4中所示：
(1)β-氨基异丁酸对糖尿病小鼠空腹血糖和胰岛素水平的影响：
STZ/HFD(链脲霉菌+高脂饮食)诱导的糖尿病小鼠，空腹血糖比正常组的
小鼠显著升高；
β-氨基异丁酸显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平。见附图1，STZ/HFD-BAIBA组的小鼠空腹血糖水平比STZ/HFD组的小鼠明显下降，而血清胰岛素水平没有显著差异。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为5，P<0.05
为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
(2)β-氨基异丁酸对糖尿病小鼠葡萄糖耐量实验(GTT)和胰岛素耐量
实验(ITT)的影响：
STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠的胰岛素敏感性比Ctrl组的小鼠降低，即产生了胰岛素抵抗；
β-氨基异丁酸给药后，糖尿病小鼠的胰岛素敏感性增强，见附图2，葡萄糖耐量实验(GTT)和胰岛素耐量实验(ITT)均表明STZ/HFD-BAIBA组的胰岛素敏感性比STZ/HFD组的小鼠明显增强。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为5，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
(3)β-氨基异丁酸对糖尿病小鼠肝脏糖异生关键酶影响：
STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠，包括STZ/HFD组和STZ/HFD-BAIBA组的小鼠，肝脏中的糖异生关键酶PEPCK和G6Pase蛋白表达均比对照组的小鼠显著升高，提示糖尿病小鼠糖异生增强；
β-氨基异丁酸给药后，糖尿病小鼠的PEPCK和G6Pase的蛋白表达均降低，说明β-氨基异丁酸减少糖尿病小鼠的糖异生，见附图3，STZ/HFD-BAIBA组的PEPCK和G6Pase的蛋白表达均比STZ/HFD组的小鼠明显降低。
数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为3，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
(4)β-氨基异丁酸对糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号通路IRS-1和AKT磷酸化水平的影响
STZ/HFD诱导的糖尿病小鼠，包括STZ/HFD组和STZ/HFD-BAIBA组的小鼠，肝脏中的胰岛素通路相关分子胰岛素受体底物(IRS-1)和AKT磷酸化水平均比Ctrl组的小鼠降低，提示糖尿病小鼠出现胰岛素信号通路障碍。
β-氨基异丁酸给药后，糖尿病小鼠的IRS-1和AKT的磷酸化水平均升高，说明β-氨基异丁酸减少糖尿病小鼠的胰岛素信号通路障碍，见附图4，STZ/HFD-BAIBA组的IRS-1和AKT的磷酸化水平均比STZ/HFD组的小鼠明显上升。数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为3，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
附图1中，β-氨基异丁酸显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平。数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为5，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
附图2中，β-氨基异丁酸显著增强糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为5，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
附图3中，β-氨基异丁酸减少糖尿病小鼠的糖异生。数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为3，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
附图4中，β-氨基异丁酸显著增强糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号通路IRS-1和AKT的磷酸化水平。数据均以均值±标准误(mean±SE)表示，每组样本为3，P<0.05为有统计学差异，*与Ctrl组相比，P<0.05；与STZ/HFD组相比，P<0.05。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。
Claims (1)
1.β-氨基异丁酸(BAIBA)在制备抗糖尿病药物中的应用。
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