CN103565786A - 益母草碱在制备治疗动脉粥样硬化药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属制药领域,涉及益母草碱在制备治疗动脉粥样硬化药物中的用途。本发明所述的益母草碱具有式(Ⅰ)的结构;经高脂膳食复制动脉粥样硬化家兔模型实验,结果表明,所述益母草碱通过抗炎和抗氧化活性,升高高密度脂蛋白,降低总胆固醇,降低动脉平均血流速度水平,改善血流状态,保护血管内皮的完整性、减少脂质在血管的沉积及巨噬细胞的生成,用于治疗动脉粥样硬化。
Description
技术领域
本发明属制药领域,涉及益母草碱在制备靶器官保护药物中的用途,尤其是在制备治疗动脉粥样硬化药物中的用途。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一组动脉硬化的血管病中常见的最重要的一种,其特点是受累动脉病变从内膜开始;一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成,纤维组织增生及钙质沉着,并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化,病变常累及弹性及大中等肌性动脉,一旦发展到足以阻塞动脉腔,则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称为动脉粥样硬化。所述动脉粥样硬化就是动脉壁上沉积了一层像小米粥样的脂类,使动脉弹性减低、管腔变窄的病变。
动脉粥样硬化主要累及大型及中型的肌弹力型动脉,以主动脉、冠状动脉及脑动脉为多见,常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。
有统计显示,动脉粥样硬化是西方发达国家的主要死亡原因。随着中国人民生活水平提高和饮食习惯改变,该病也成为中国主要死亡原因。动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展,通常在中年或者中老年出现症状。由于动脉粥样硬化斑块表现为脂质和坏死组织的骤聚,因此往往认为动脉粥样硬化是退行性病变。当前有研究表明,动脉粥样硬化是多因素共同作用的结果,首先是病变处于平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集;其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白质多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生;第三是脂质,其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性以及是否易导致急性缺血事件发生。
中草药益母草(唇形科植物,Herba Leonuri,ChineseMotherwort),最早收载于《神农本草经》、《本草纲目》等古籍中,有活血调经、利尿消肿的功效。中华人民共和国药典(2000年版)中用于月经不调、痛经、经闭、恶露不尽、水肿尿少、急性肾炎水肿等治疗。所述益母草中含有的益母草碱为一种有机胺类生物碱,实验证明,益母草碱对动物子宫有增加其紧张性和节律的作用;此外,益母草碱对麻醉动物静注有降血压作用,能兴奋呼吸中枢,抑制蛙的中枢神经等。迄今为止,尚未见有关益母草碱对治疗动脉粥样硬化作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供益母草碱在制药中的新用途,具体涉及益母草碱在制备治疗动脉粥样硬化药物中的用途。
本发明中所述益母草碱的分子式为C14H21N3O5,分子量为311.33,熔点为238℃,其具有式(Ⅰ)的结构:
本发明进行了高脂饮食诱导动脉粥样硬化家兔模型的实验,结果表明,益母草碱可减少高脂饮食诱导动脉粥样硬化家兔全血中白细胞、血小板、中性粒细胞、单核细胞的数量及减小血小板体积的趋势;所述益母草碱能升高高密度脂蛋白,降低总胆固醇,对高脂饮食所致的血脂代谢紊乱有调节作用。
本发明的实验中,心脏超声心动图检查未发现实验动物各组之间左心收缩功能的差异;对左颈总动脉进行血管显微超声显示益母草碱能显著的抑制高脂所致的动脉斑块处最大内膜-中膜厚度、收缩末期最大血流速度、流速时间积分、主动脉横截面扩张度的增长并呈现出一定的剂量依赖性;同时,所述益母草碱能降低动脉平均血流速度水平,改善血流状态;
本发明对动脉粥样斑块好发部位胸主动脉进行进一步的病理学检查,结果显示,所述的益母草碱能保护血管内皮的完整性、减少脂质在血管的沉积及巨噬细胞的生成;其抗动脉粥样硬化的作用是通过其抗炎和抗氧化活性实现,结果表明,所述的益母草碱可作为治疗药物应用于治疗动脉粥样硬化。
附图说明
图1是益母草碱各剂量对高脂饮食后血液中脂质水平的检测,分别对第0周、第4周、第8周血清中的脂质进行检测,
其中,
A是总胆固醇(TC)水平的检测结果;B是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)水平的检测结果;C是甘油三脂(TG)水平的检测结果;D是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平的检测结果;数值以均数±标准误差表示,#P<0.01,与同时期正常组比较;*P<0.05,与同时期模型组比较。
图2是家兔颈总动脉粥样斑块显微超声图(A-G),其中,
NC:正常组;MD:模型组;益母草碱-L:益母草碱低剂量组;益母草碱-M:益母草碱中剂量组;益母草碱-H:益母草碱高剂量组;Aspirin:阿司匹林组:ST:阿托伐他汀组;白色标识显示尺度为1mm。
图3是实验家兔最大内膜中膜厚度,其中,
取颈总主动脉后壁的最大的正常的内膜-中膜厚度(IMT)为定量动脉粥样硬化的超声指标,对比分析采集的颈动脉多普勒超声影像图谱,结果显示,动脉粥样硬化模型组颈动脉近端的IMT为0.61±0.43mm,较正常组(0.33±0.02mm)明显增厚;益母草碱给药组IMT值随剂量的升高显示降低的趋势,其中,中、高剂量组IMT值分别为(0.43±0.01mm,0.29±0.03mm),并呈现出剂量依赖性;数值以均数±标准误差表示,#P<0.01,与正常组比较;*P<0.05,与模型组比较。
图4是家兔颈总动脉横截面扩张度(RS),结果显示,模型组动脉舒张末期内径和动脉收缩末期内径与正常组相比均无显著性差异;模型组平均RS明显高于正常组,为正常组的2.73倍,而益母草碱给药组RS值明显减低。数值以均数±标准误差表示,#P<0.01,与正常组比较;*P<0.05,与模型组比较。
图5是实验家兔颈总动脉收缩末期最大血流速度(A)和平均血流速度(B),其中,
通过分析血流频谱,测量流速时间积分(VTI)和脉动周期,计算平均血流速度(Vm);结果显示,模型组Vm明显低于正常组,阿托伐他汀、阿司匹林及益母草碱给药组Vm明显升高;数值以均数±标准误差表示,#P<0.01,与正常组比较;*P<0.05,与模型组比较。
图6是益母草碱对胸主动脉形态(HE染色)及脂质沉积(油红O染色)的影响,其中,
NC:正常对照组;MD:模型组;益母草碱-L:益母草碱低剂量给药组:益母草碱-M:益母草碱中剂量给药组;益母草碱-H:益母草碱高剂量给药组;益母草碱组胸主动脉血管病变程度减轻,斑块大小及范围明显减小;油红O结果显示,正常组血管壁未见脂质沉积,而模型组脂质沉积明显增多,益母草碱组油红O阳性染色面积较之模型组明显减少。
图7是益母草碱对血管壁内皮细胞(PECAM-1)、平滑肌细胞(α-SM actin)及单核巨噬细胞(RAM11)的影响,其中,
NC:正常对照组;MD:模型组;益母草碱-L:益母草碱低剂量给药组:益母草碱-M:益母草碱中剂量给药组;益母草碱-H:益母草碱高剂量给药组;结果显示,正常组内皮细胞在血管壁单层排列,完整性较好;平滑肌细胞分布较为整齐;血管壁未见巨噬泡沫细胞的存在;模型组血管壁增厚,血管内皮细胞有明显缺失,血管内膜可见平滑肌细胞的阳性染色,且泡沫细胞数量居多;但益母草碱给药组内皮层较为完好,内膜平滑肌细胞明显减少,巨噬泡沫细胞数量也呈现减少趋势。
图8是益母草碱对血管壁MMP-9和iNOS表达的影响,其中,NC:正常对照组;MD:模型组;益母草碱-L:益母草碱低剂量给药组:益母草碱-M:益母草碱中剂量给药组;益母草碱-H:益母草碱高剂量给药组;结果显示,较之于正常组,动脉粥样硬化模型组家兔血管壁的MMP-9及iNOS的蛋白表达明显增多,其分布主要集中在增殖的斑块中;然而益母草碱给药组血管壁斑块中MMP-9及iNOS的表达相对较少,且随给药剂量的升高呈现出依次降低的趋势。
图9是血清中可溶性粘附分子含量和血清中炎症因子含量的变化情况,其中,
结果显示,动脉粥样硬化模型组血清中sVCAM-1、sICAM-1含量明显高于正常组;与正常组比较,动脉粥样硬化模型组血清中IL-6、TNF-α含量明显升高;9A是实验各组血清中sICAM-1含量变化;B是实验各组血清中sVCAM-1含量变化;C是实验各组血清中炎症因子IL-6含量变化;D是实验各组血清中炎症因子TNF-α含量变化;数值以均数±标准误差表示,#P<0.01,与正常组比较;*P<0.05,与模型组比较。
具体实施方式
实施例1益母草碱影响血液中的脂质水平
实验家兔在实验条件下普通饲料喂养1周,以适应环境,一周后开始正式试验。每天观察动物神态、毛色、进食量和大小便情况,每周称量体重监测生长状况。血液学检测包括血脂含量测定:分别于0周,4周,8周末将实验动物禁食12小时,耳缘静脉取血,采血量2ml,静置2hr,3000r/min4°C离心10min,取上清。采用酶法测定TC,TG,LDL-C和HDL-C含量,用全自动生化分析仪测定。血液流变学指标测定:动物处死之前,耳中动脉取血4ml,分别肝素钠和枸橼酸钠抗凝,对全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、血沉等指标进行检测,测定温度为室温。
结果如图1所示,高剂量益母草碱不仅减低长期高脂饮食引起的LDL-c水平的升高,而且也能显著的增加血清中HDL-c含量,与模型组相比有显著性差异;益母草碱各剂量对高脂饮食所致的总胆固醇含量升高及LDL-c的降低无明显改善作用。
实施例2.益母草碱缓解颈总动脉斑块的形成
在实验初期和8周末期,用3%戊巴比妥钠30mg/kg剂量耳缘静脉注射浅麻醉实验兔,胸部备皮,在乳头肌水平将M型取样线垂直于室间隔和左室后壁,利用高频显微超声影像系统采集了右侧颈总动脉分叉近端的斑块图像。M型超声心动图,测定左室舒张内径(LVDd)、左室收缩内径(LVDs)、心动周期时间(R-R)、左室短轴缩短率(FS)、射血分数(EF)、每分输出量(CO)、舒张末期容积(EDV)、每搏输出量(SV)、心率(MMHR),分别测定连续3次心动周期,取其3次平均值。
结果如图2所示,图像显示正常组血管内膜平滑,内膜线清晰;而模型组右侧颈总动脉有明显的斑块形成,益母草碱给药组家兔右颈总动脉处斑块小于模型组。
实施例3益母草碱改善颈总动脉血管的增殖
于第8周实验末期,使用高频显微超声影像系统Vevo770探测颈动脉AS斑块。3%戊巴比妥钠30mg/kg剂量麻醉实验兔,颈部备皮,以二维超声于颈动脉长轴切面观察颈总动脉分叉处斑块并测量其血流速度。选用探头为RMV707B(分辨率30MHz),调整探头方向,使之与颈动脉的夹角小于60°,以获得最大血流信号。应用脉冲多普勒测定颈总动脉分叉0.5cm处的最大血流速度(Vp)、平均血流速度(Vm)和流速时间积分(VTI),评价兔的血流动力学状态。长轴切面于舒张末期最大斑块处测量内膜-中层厚度(IMT)、舒张末期直径(Dd)、收缩末期直径(Ds);所有数据应用Vevo770显微超声仪分析测量软件分析,所有测量均在同一部位重复两遍,取平均值。
结果如图3所示,动脉粥样硬化模型组颈动脉近端的IMT为0.61±0.43mm,较正常组(0.33±0.02mm)明显增厚;益母草碱给药组IMT值随剂量的升高显示降低的趋势,其中,中、高剂量组IMT值分别为(0.43±0.01mm,0.29±0.03mm),并呈现出剂量依赖性,与模型组相比有显著性差异。
实施例4.益母草碱降低颈总动脉血管内径的扩张
取血管血管后壁内膜-管腔界面至前壁内膜管腔界面的距离作为动脉内径,分别测量动脉舒张末期内径(Dd),动脉收缩末期内径(Ds),测量3个心动周期,取其平均值,根据内径计算了主动脉横截面扩张度(Relative-Sectional Change,RS)。RS的计算方法为(Dd2-Ds2)/Dd2。
结果如图4所示,模型组动脉舒张末期内径和动脉收缩末期内径与正常组相比均无显著性差异;模型组平均RS明显高于正常组,为正常组的2.73倍,而益母草碱给药组RS值明显减低,分别为模型组的48.7%,39.0%,21.9%,呈现出明显的剂量依赖性(P<0.05)。
实施例5.益母草碱改善颈总动脉血管的血流速度
实验方法同上述实施例4。平均血流速度(Vm)也是反映血流动力学的参数之一。对颈总动脉分叉近端血流参数进行测定,随动脉粥样病变进展的不同阶段,Vm也呈现出不同的变化趋势。通过分析血流频谱,测量流速时间积分(VTI)和脉动周期,计算平均血流速度(Vm)。
结果如图5所示,模型组Vm明显低于正常组,益母草碱给药组Vm明显升高,与模型组有显著性差异(P<0.05);但是与阿托伐他汀及阿司匹林组相比,益母草碱效果明显优于前两组,并呈现出剂量依赖性;模型组MDA含量显著增高(P<0.05与正常对照组相比)。
实施例6.益母草碱降低颈总动脉血管脂质沉积
血管超声结束后,戊巴比妥钠(35mg/kg体重)麻醉实验动物,并快速取出主动脉,分离右侧颈总动脉,测定以下指标。截取胸主动脉一段及颈总动脉分叉近端血管,用4%多聚甲醛固定,分别进行OCT、石蜡包埋制成组织切片。OCT包埋标本做油红O染色,石蜡标本每间隔50μm即连续切片20张,做HE染色,其它相邻切片做免疫组化分别检测斑块内的巨噬细胞、平滑肌细胞的分布和含量及动脉粥样硬化相关蛋白的表达。光镜观察显示HE染色结果:细胞质和胶原纤维等呈现红色;细胞核被染成蓝紫色;油红O染色结果:脂质成分呈红色;免疫组化:DAB染色,阳性结果显示黄色。
结果如图6所示,益母草碱组胸主动脉血管病变程度减轻,斑块大小及范围明显减小;油红O结果显示,正常组血管壁未见脂质沉积,而模型组脂质沉积明显增多,益母草碱组油红O阳性染色面积较之模型组明显减少。
实施例7.益母草碱降低颈总动脉血管壁细胞的炎性反应
取材方法同上述实施例6。利用抗-PECAM-1、α-smooth muscleactin(α-SM actin)及RAM11抗体分别对胸主动脉内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞进行染色。
结果如图7所示正常组内皮细胞在血管壁单层排列,完整性较好;平滑肌细胞分布较为整齐;血管壁未见巨噬泡沫细胞的存在;模型组血管壁增厚,血管内皮细胞有明显缺失,血管内膜可见平滑肌细胞的阳性染色,且泡沫细胞数量居多;但是,益母草碱给药组内皮层较为完好,内膜平滑肌细胞明显减少,巨噬泡沫细胞数量也呈现减少趋势
实施例8.益母草碱对颈总动脉血管壁MMP-9及iNOS表达的影响
利用免疫组化技术分别检测了胸主动脉血管壁的MMP-9和iNOS的表达。
结果如图8所示,较之于正常组,动脉粥样硬化模型组家兔血管壁的MMP-9及iNOS的蛋白表达明显增多,其分布主要集中在增殖的斑块中;然而益母草碱给药组血管壁斑块中MMP-9及iNOS的表达相对较少,且随给药剂量的升高呈现出依次降低的趋势。
实施例9.益母草碱降低动脉粥样硬化模型家兔血清中细胞炎性因子含量
实验动物禁食12小时,耳缘静脉取血,采血量2ml,静置2hr,3000r/min4°C离心10min,取上清,用于血清中细胞因子的测定;处死前迅速分离主动脉,用于分子生物学检测。利用酶联免疫吸附法(Elisa)对血清中炎症相关细胞因子的含量进行了测定。Elisa试剂盒的工作原理是先将与被检测分子能特异性结合的抗原或抗体包被在微孔中,依次加入待测标本/标准品、HRP标记的检测抗体,经过温育并彻底洗涤,用HRP底物3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)显色。TMB在过氧化物酶催化下转化成蓝色,并在酸的作用下转化成最终的黄色。通过测定450nm处得吸光度来计算细胞因子的水平。Elisa检测指标有炎症标志物c-反应蛋白(c-RP),粘附分子细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管粘附分子(VCAM-1),化学趋化因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)以及促炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)。
结果如图9所示,动脉粥样硬化模型组血清中sVCAM-1、sICAM-1含量明显高于正常组;益母草碱组sVCAM-1、sICAM-1水平与模型组相比明显降低,益母草碱高剂量组sVCAM-1、sICAM-1含量分别为106.80±2.46ng/ml和109.84±2.07ng/ml,与模型组相比有显著性差异(P<0.05);动脉粥样硬化模型组血清中IL-6、TNF-α含量明显升高(分别为46.02±3.92VS62.16±1.70,22.42±0.81VS28.27±0.62),单位:ng/ml;益母草碱中、高剂量组血清中IL-6、TNF-α水平与模型组相比明显降低,并呈现出剂量依赖性(P<0.05);益母草碱高剂量组IL-6、TNF-α含量分别为48.2±3.24ng/ml和21.52±1.08ng/ml,基本恢复正常水平。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140212 |