CN114504650B - Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用 - Google Patents

Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用。本发明通过基因芯片、差异基因分析、体外细胞吞噬功能检测和三色免疫荧光分析等技术手段，发现Lgmn在心脏原位巨噬细胞中特异性高表达，利用Lgmn巨噬细胞条件性敲除小鼠，揭示了心脏原位巨噬细胞吞噬功能在心肌梗死中的作用，阐明Lgmn调控心肌细胞凋亡和炎症消退的分子机制，丰富免疫调节心肌梗死的作用机理，为临床上心肌梗死免疫治疗提供新的治疗靶点。本发明通过给心肌梗死小鼠注射Lgmn腺病毒，能够促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡，从而使小鼠心功能得到明显改善。

Description

Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用
技术领域
本发明涉及Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
心肌梗死后心力衰竭是心血管发病率和死亡率升高的主要病因。尽管包括β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂在内的药理学进展显著降低了急性心肌梗死的死亡率，但心肌梗死后诱发心力衰竭的风险仍然很高，并在逐年增加。心肌梗死后急性炎症期心肌细胞坏死和凋亡的严重程度是决定心脏后期修复重构的关键因素，研究表明心梗后死亡心肌细胞的清除降解与组织重构密切相关，因此，促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡的策略可能有助于减缓心力衰竭的进展。
巨噬细胞是心肌梗死急性期介导吞噬作用主要的免疫细胞，正常生理状态下的巨噬细胞发挥吞噬作用分为四个步骤：第一步，吞噬细胞接收凋亡细胞释放“找到我”信号，感知凋亡细胞存在，“找到我”信号建立一个趋化梯度，刺激吞噬细胞向凋亡细胞迁移；第二步，吞噬细胞用自身吞噬受体识别凋亡细胞表达的“吃我”信号，与凋亡小体结合；第三步，吞噬细胞进行自身骨架重排，将凋亡小体吞入体内形成吞噬小体；第四步，吞噬细胞吞到体内的吞噬小体和富含大量消化酶的溶酶体融合，将凋亡小体消化降解。
有效清除和降解凋亡细胞是炎症消退和组织修复的先决条件。心肌梗死后,巨噬细胞募集到梗死部位，并促进凋亡的心肌细胞的清除和降解。凋亡心肌细胞的消化和降解的分子机制目前尚不清楚。
Lgmn是一种位于巨噬细胞溶酶体内的高度特异性的天冬酰胺内肽酶，作为半胱氨酸蛋白酶家族(cysteine protease，CP)的一员，除了与其他CP家族成员一样参与调控细胞增殖与凋亡，同时又在介导免疫炎症方面发挥重要作用。目前还没有关于介导巨噬细胞中Lgmn治疗缺血性心脏病的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：如何促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡以减缓缺血性心脏病心力衰竭的进展。
为了解决上述技术问题，本发明提供了促进Lgmn表达或活性的试剂在制备用于治疗缺血性心脏病的药物中的应用。
优选地，所述的促进Lgmn表达或活性的试剂包括天冬酰胺内肽酶legumain激动剂。
优选地，所述的天冬酰胺内肽酶legumain激动剂包括Lgmn腺病毒。
本发明还提供了一种用于治疗缺血性心脏病的药物或药物组合物，包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，所述活性成分包括促进Lgmn表达或活性的试剂。
优选地，所述的促进Lgmn表达或活性的试剂包括天冬酰胺内肽酶legumain激动剂。
优选地，所述的天冬酰胺内肽酶legumain激动剂包括Lgmn腺病毒。
本发明的原理：
急性心肌梗死是最常见的心血管疾病之一，当缺血引发心肌细胞死亡后，会释放大量损伤相关的分子模式(Damage Associated Molecular Pattern，DAMP)以及产生心肌细胞碎片，其中死亡的心肌细胞释放的线粒体以及mtDNA会引起剧烈的级联炎症反应，加重心功能恶化。由于巨噬细胞的吞噬功能，能够清除DAMP和心肌细胞碎片，因此对于炎症的消除和后期心脏修复重构至关重要。Lgmn作为特异表达在心脏原位巨噬细胞的天冬酰胺酰基内肽酶，在巨噬细胞吞噬消化心肌细胞碎片过程中有重要作用，即吞噬第四步，吞噬细胞吞到体内的吞噬小体和富含大量消化酶的溶酶体融合，将凋亡小体消化降解中发挥重要作用。Lgmn增强心脏原位巨噬细胞吞噬消化功能，促进凋亡坏死心肌细胞清除，抑制炎症进一步加重，Lgmn敲除小鼠，Lgmn表达减少导致吞噬功能障碍，心脏原位巨噬细胞吞噬的心肌细胞碎片无法被消化，巨噬细胞吞噬功能受损，阻碍损伤心肌的修复，同时持续存在的凋亡坏死心肌细胞炎症小体活化，持续释放炎症因子，引起梗死交界区健康心肌细胞凋亡通路的激活，导致凋亡坏死心肌细胞增多，心梗面积增大和心功能减弱，此时增强Lgmn功能可以减轻心肌梗死后心脏重构。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明通过基因芯片、差异基因分析、体外细胞吞噬功能检测和三色免疫荧光分析等技术手段，发现Lgmn在心脏原位巨噬细胞中特异性高表达，利用Lgmn巨噬细胞条件性敲除小鼠，揭示了心脏原位巨噬细胞吞噬功能在心肌梗死中的作用，阐明Lgmn调控心肌细胞凋亡和炎症消退的分子机制，丰富免疫调节心肌梗死的作用机理，为临床上心肌梗死免疫治疗提供新的治疗靶点；
2.本发明通过给心肌梗死小鼠注射Lgmn腺病毒，能够促进坏死凋亡心肌细胞的快速清除、抑制心肌梗死后过度和持续的炎症反应和防止更多的心肌细胞死亡，从而使小鼠心功能得到明显改善。
附图说明
图1为小鼠心脏四群单核-巨噬细胞分选和Lgmn表达水平检测；其中，A为单核-巨噬细胞流式分选策略图；B为四群单核-巨噬细胞Lgmn的mRNA水平检测，Lgmn主要在原位巨噬细胞表达，＊#表示经过统计学分析，与sham组相比具有显著性差异，P<0.05；
图2为免疫荧光检测Lgmn的细胞定位结果；
图3为缺血性心脏病患者心脏三群单核-巨噬细胞测序图谱；
图4为缺血性心脏病患者心脏原位巨噬细胞吞噬溶酶体基因检测相关基因mRNA表达水平，＊表示经过统计学分析，Lgmn基因显著高表达，P<0.05；
图5为心肌梗死面积HE染色代表图(A)和梗死面积统计结果(B)，＊表示经过统计学分析，与对照组相比具有显著性差异，P<0.05；
图6为心肌梗死术后第0、7和14天，心脏超声心动图评估心脏收缩功能结果；其中，A为对照组和Lgmn KO小鼠M型超声图；B为心功能指标(射血分数，收缩分数，收缩末期容积，舒张末期容积，左心室收缩末期内径和舒张末期内径)统计图；＊表示经过统计学分析，与对照组相比具有显著性差异，P<0.01；
图7为心肌梗死面积HE染色代表图(A)和梗死面积统计结果(B)，＊表示经过统计学分析，与对照组相比具有显著性差异，P<0.05；
图8为注射Lgmn腺病毒后第0、7和14天，心脏超声心动图评估心脏收缩功能结果；其中，A为空白注射心梗对照组和实验组小鼠M型超声图；B为心功能指标(射血分数，收缩分数，收缩末期容积，舒张末期容积，左心室收缩末期内径和舒张末期内径)统计图；＊表示经过统计学分析，两组间具有显著性差异，P<0.05。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
以下实施例中，Lgmn腺病毒为汉恒生物提供的HBAD-Adeasy41-CD68-m-Lgmn-3xflag-EGFP，其注射滴度为3.16×1011PFU/mL。
以下实施例中涉及的小鼠已通过医院伦理委员会批准。
实施例1：急性心肌梗死后，小鼠心脏巨噬细胞Lgmn表达升高
1.1小鼠结扎左冠状动脉前降支(LAD)法致心肌梗死模型的建立(采用“无气管插管的挤心脏”术式完成)，具体步骤包括：
(1)小鼠置于异氟烷麻醉诱导箱处理至深度麻醉；
(2)取出小鼠，置于手术麻醉小鼠面罩处，心前区脱毛，并固定小鼠四肢；
(3)心前区三四肋间隙处手术开口，钝性分离肌肉组织，暴露心尖搏动处；
(4)右手使用持针器突破三四肋间隙胸壁，左手积压胸腔至心脏完全暴露至胸壁外，直视小鼠心脏使用6-0手术缝合线结扎心脏左前降支冠脉；
(5)松开左手，使用持针器引导心脏还纳与胸腔，挤压胸腔排出可能存在的空气以防气胸；
(6)使用4-0手术缝合线关闭胸壁手术开口，并使用小鼠心电图观察心肌梗死模型是否成功，若模型成功，小鼠导联心电图会出现明显的ST段抬高现象。
1.2在成功构建的心肌梗死小鼠模型中，在梗死后第1天、第3天、第7天和第14天分选心脏巨噬细胞，基因芯片分析巨噬细胞基因表达的时序变化趋势。比较心脏巨噬细胞转录组，发现心肌梗死早期巨噬细胞吞噬相关基因有18个基因表达上调，在Immgen和bioGPS数据库中对这18个基因的表达谱进行对比，发现Lgmn在巨噬细胞中表达具有高度特异性，而在其它组织和免疫细胞表达量很低，急性心肌梗死后，小鼠心脏巨噬细胞Lgmn表达升高。
实施例2：Lgmn主要在CCR2-MHC-II low心脏原位巨噬细胞中表达
为了验证Lgmn在小鼠心脏原位巨噬细胞高特异性表达，运用流式细胞术分选小鼠心脏四群单核-巨噬细胞，提取RNA，并进行荧光定量PCR分析四群细胞Lgmn表达量，发现Lgmn主要在CCR2-MHC-II low原位巨噬细胞中表达，如图1所示。免疫荧光水平明确Lgmn细胞学定位，证明Lgmn主要在CCR2-MHC-II low原位巨噬细胞中表达，而中性粒细胞和T淋巴细胞中不表达，如图2所示，进一步说明Lgmn主要在原位巨噬细胞表达。
实施例3：Lgmn主要在CCR2-HLA-DRhigh人心脏原位巨噬细胞表达
为了验证人体心脏组织是否存在相同趋势，分选缺血性心脏病患者三群心脏巨噬细胞，高通量测序发现Lgmn主要在CCR2-HLA-DRhigh人心脏原位巨噬细胞表达，如图3所示；且在吞噬相关基因中表达量最高，如图4所示。
实施例4：敲除Lgmn导致小鼠心梗后14天心肌梗死面积明显增加
(1)为了证明Lgmn在心肌缺血损伤中的作用，构建Lgmn敲除小鼠心梗模型(Lgmn-/-MI)，实验过程包括：建立全基因Cre小鼠，该小鼠中的Cre重组酶由DDX4启动子驱动，可在全身表达Cre重组酶，需要建立Lgmn Flox小鼠，即在Lgmn基因序列侧翼带有Lox位点。将上述两种小鼠杂交繁育，子代中可以获得既带有Cre又带有Flox基因的小鼠，构建得到敲除Lgmn基因小鼠，将敲除Lgmn基因的小鼠按照实施例1的方法构建心梗模型。实验中以野生型小鼠行MI假手术(WT sham)、Lgmn敲除小鼠行MI假手术(Lgmn-/-sham)、野生型小鼠构建的心梗模型(WT MI)为对照组，心梗后14天后取Lgmn敲除心梗小鼠和各对照组小鼠心肌组织进行HE染色，检测野生型小鼠构建的心梗模型对照组和Lgmn敲除心梗小鼠心肌梗死面积，结果分别如图5A、5B所示，结果表明敲除Lgmn导致小鼠心梗后14天心肌梗死面积明显增加。
(2)小鼠心脏超声检测
小鼠脱毛后，用异氟醚麻醉后固定在加热垫上(1％-2％)。小心控制异氟醚流量，使心率维持在450次/分左右。采用配备30mHz线性换能器的二维(2-D)引导M型超声心动图(VisualSonics Vevo 2100，加拿大)评估心脏的几何结构和功能。获得胸骨旁长轴视图，同时记录心率。得到心脏几何形状和功能指标：射血分数(Ejection Fraction)、缩短分数(Fractional Shortening)、收缩末期容积(End systolic volume)、舒张末期容积(Enddiastolic volume)、左室收缩末期内径(LVESD)和舒张末期内径(LVEDD)。每个测量指标至少经过5个连续的心脏周期取平均值。分别在心梗第0天、第7天和第14天进行测量，实验中以野生小鼠心梗模型为对照，超声心动图检测发现敲除Lgmn导致小鼠心梗后心功能变差，表明Lgmn参与心肌缺血损伤修复重构，如图6所示。
实施例5：注射Lgmn腺病毒能够明显改善小鼠心功能
为了进一步证明Lgmn在心肌缺血损伤中的作用，在心梗小鼠心肌原位注射Lgmn腺病毒100μL，补充心脏组织Lgmn蛋白。实验中以假手术小鼠空白注射(Adnull sham)、假手术小鼠注射Lgmn腺病毒(Adlgmn sham)、心梗小鼠空白注射(Adnull MI)为对照组，以心梗小鼠注射Lgmn腺病毒为实验组(Adlgmn MI)，注射14天后取实验组和各对照组小鼠心肌组织进行HE染色，检测实验组和心梗小鼠空白注射(Adnull MI)组小鼠心肌梗死面积，结果分别如图7A、7B所示，表明注射Lgmn腺病毒可以改善小鼠心梗后14天心肌梗死面积。注射后第0天、第7天和第14天分别检测Adnull MI对照组和实验组小鼠心脏超声功能，结果发现注射Lgmn腺病毒可以明显改善心功能，如图8所示。
上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1. Lgmn腺病毒在制备用于治疗缺血性心脏病的药物中的应用，所述Lgmn腺病毒促进Lgmn的表达。
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