CN116509893A - 一种复方矿物质维生素缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种复方矿物质维生素缓释制剂，涉及缓释制剂技术领域，所述复方矿物质维生素缓释制剂包括矿物质、水溶性维生素、阻释剂和赋形剂，剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳液、混悬剂等剂型中的一种；本发明将矿物质和维生素组成复方矿物质维生素缓释制剂，不但可减轻铁离子或亚铁离子对胃肠道的刺激，减少其副作用；而且维生素的存在可在铁离子或亚铁离子周围形成局部微酸环境，更有利于铁离子或亚铁离子在体内的吸收；维生素之间还能相互增加利用率，铁离子或亚铁离子的存在也能够促进维生素的代谢。
Description
技术领域：
本发明涉及缓释制剂技术领域，具体涉及一种复方矿物质维生素缓释制剂。
背景技术：
铁是血红蛋白和肌红蛋白合成不可缺少的原料，对缺铁性患者补充铁剂后可加强血红蛋白的合成，有效缓解缺铁性贫血症状。
叶酸，又名蝶酰谷氨酸，属于一种水溶性的B族维生素，是人体不可缺少的必须营养物质，叶酸与机体的细胞分裂、组织的生长及DNA甲基化具有十分密切关系。由于妊娠中后期子宫扩大、胎盘形成、血容量增加及胎儿组织快速生长，孕妇对叶酸的需求急剧上升。所以妊娠妇女也是最易导致叶酸缺乏的人群。当孕妇叶酸缺乏、会造成体内同型半胱氨酸的代谢障碍，体内同型半胱氨酸就会过剩，使活性氧大量产生，可加重胎盘血管内皮细胞损伤，引起胎盘血管病变及凝血系统异常，进而导致妊娠并发症及不良妊娠结局发生。有研究证实，妊娠期高血压孕妇血清同型半胱氨酸水平显著高于正常孕妇，合理补充叶酸可降低妊娠期多种并发症发生风险；而且叶酸对高同型半胱氨酸引起的胎盘血管损伤也具有很大保护作用。因此孕期及平时积极适当的补充叶酸对人体有很大益处。
维生素B12又称钻胺素或氰钻素，易溶于水和乙醇，在pH为4.5-5.0的弱酸条件下最稳定，在强酸或碱性溶液中分解、预热可有一定程度破坏，但短时间的高温消毒损失小，遇强光或紫外线易被破坏。维生素B12的主要功能在于：1、促进红细胞的发育和成熟，使肌体造血机能处于正常状态，预防恶性贫血，维护神经系统健康；2、以辅酶的形式存在，可增加叶酸的利用率，促进碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢；3、具有活化氨基酸的作用和促进核酸的生物合成，可促进蛋白质的合成，对婴幼儿的生长发育有重要作用；4、代谢脂肪酸，使脂肪、碳水化合物、蛋白质被身体适当运用：5、消除烦躁不安，集中注意力，增强记忆和平衡感：6、是神经系统功能健全不可缺少的维生素，参与神经组织中一种脂蛋白的形成。
Fe通常是以Fe2+的形式进行补充的，但是短时间内胃肠道内释放的铁离子在5～8mg以上时，就会对胃肠粘膜产生较强的刺激。为了解决胃肠粘膜刺激这一难题，市面上铁剂大多是富马酸亚铁、乳酸亚铁以及葡萄糖酸亚铁等有机酸铁，但有机酸铁存在体内解离慢、不完全等缺点，而且大多数餐前或者餐后服用，在食物的影响下，铁能够解离多少和吸收多少都是未知数。此外，有机酸铁水溶性差，需要利用胃酸把有机酸铁中的铁离子游离出来，以便转运吸收，然而胃酸把大量铁离子游离出来后，由于胃部不能及时转运，从而导致高密度铁离子对胃肠道产生严重刺激导致胃肠绞痛，同时游离出来的铁离子会和食物中的有机酸铁络合产生沉淀，通过肠道被氧化成Fe3+导致黑便和便秘，而且消耗胃酸置换出铁离子，间接也影响机体的消化机能。
硫酸亚铁是是口服铁剂中的标准制剂，无机酸铁水溶性好，具有在体内能够迅速、完全解离等优点，而且不需要消耗胃酸置换出铁离子，对机体的消化机能几乎无影响，但其普通制剂同样存在胃肠粘膜刺激的缺点。同时现有补充铁剂(补充矿物质制剂)为了解决胃肠粘膜刺激，都需要餐后服用，在餐食的影响下都存在吸收不好等缺陷。
发明内容：
为了克服现有技术的不足，本申请提供一种复方矿物质维生素缓释制剂，该缓释制剂稳定性好，铁离子在胃肠道缓慢释放，对胃肠道刺激小，且采用包衣技术遮盖了铁离子的金属味，大大提高了使用者的依从性。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的目的之一是提供一种复方矿物质维生素缓释制剂，包括矿物质、水溶性维生素、阻释剂和赋形剂。
所述缓释制剂的剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳液、混悬剂等剂型中的一种。
本发明的目的之二是提供一种复方矿物质维生素缓释片，包括缓释片芯和包衣层，所述缓释片芯包括矿物质、水溶性维生素、阻释剂和赋形剂，所述包衣层为胃溶型薄膜包衣。
所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释制剂或缓释片的质量百分比为：
优选地，所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释制剂或缓释片的质量百分比为：
所述包衣层占缓释片总重量的1～4％。
所述矿物质选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、乳酸锌和葡萄糖酸铜中的一种或多种；优选为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁，进一步优选为硫酸亚铁。矿物质预先在60～70℃下干燥12～18h。
所述水溶性维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、烟酰胺、叶酸、D-生物素和维生素C中的一种或多种，优选为叶酸和维生素B12。
所述阻释剂为亲水性凝胶骨架材料，选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选粘度为50～50000mpa.s的羟丙基甲基纤维素，进一步优选粘度为100～10000mpa.s的羟丙基甲基纤维素。
所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选为聚维酮。
所述润滑剂为硬脂酸或其盐，优选为硬脂酸镁。
所述助流剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，优选为微粉硅胶。
作为一个优选的技术方案，本发明提供了一种硫酸亚铁维生素B12叶酸缓释制剂，包括硫酸亚铁、维生素B12、叶酸、阻释剂和赋形剂。所述缓释制剂为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳液、混悬剂等剂型中的一种。
作为一个优选的技术方案，本发明提供了一种硫酸亚铁维生素B12叶酸缓释片，包括缓释片芯和包衣层，所述缓释片芯包括硫酸亚铁、维生素B12、叶酸、阻释剂和赋形剂，所述包衣层为胃溶型薄膜包衣。其体外释放要求为：硫酸亚铁在6～12h之间完全释放。
(1)本发明将硫酸亚铁制成缓释制剂，使药物得以缓慢的速度进行释放。硫酸亚铁的普通制剂在进入胃部15min内就会崩解释放出高浓度的铁离子，对胃肠粘膜产生较强的刺激，有胃肠疾病的患者往往不能耐受。而将硫酸亚铁制成缓释制剂后，铁离子在胃肠道缓慢释放，减少了对胃肠道的刺激，能够保障安全、足量吸收。
(2)本发明将硫酸亚铁与叶酸组成复方制剂，在克服缺叶酸和缺铁性贫血的同时，由于叶酸的存在，能够在铁离子周围的肠道形成微酸的环境，有利于硫酸亚铁以亚铁的稳定状态存在，不会由于体液pH值的升高而导致Fe2+氧化沉淀，最终影响铁离子的有效吸收。
(3)本发明将硫酸亚铁与维生素B12组成复方制剂，在同时治疗缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血的同时，铁离子的存在还能够促进维生素B12的代谢。
(4)维生素B12能够促进机体红细胞的发育与成熟，当维生素B12缺乏时就会造成人体红细胞叶酸含量低，肝脏贮存的叶酸也会降低，另外维生素B12除了能够促进碳水化合物、蛋白质以及脂肪的代谢以外，还能够增加叶酸的利用率。
(5)本发明采用包衣技术，较好地解决了叶酸的稳定性问题，改善铁离子的金属口味，使该制剂的疗效和稳定性得到保障的，同时也大大地提高了使用者的依从性。
(6)可以采用将硫酸亚铁、叶酸和维生素B12混合制粒压制成单层片的新工艺，解决了老工艺双层颗粒的制备复杂，节约了能源，减少了环境污染，为缺铁性贫血和巨幼红细胞性贫血使用者提供了更优质的产品。
本发明的有益效果是：本发明将矿物质和维生素组成复方矿物质维生素缓释制剂，不但可减轻铁离子或亚铁离子对胃肠道的刺激，减少其副作用；而且维生素的存在可在铁离子或亚铁离子周围形成局部微酸环境，更有利于铁离子或亚铁离子在体内的吸收；维生素之间还能相互增加利用率，铁离子或亚铁离子的存在也能够促进维生素的代谢，从而更有效地预防成人特别是孕妇的缺铁性贫血和缺叶酸引起的贫血。
附图说明：
图1为实施例1所制硫酸亚铁维生素B12叶酸缓释片的体外释放度曲线；
图2为实施例1制备硫酸亚铁维生素B12叶酸缓释片的工艺流程图。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和图示，进一步阐述本发明。
实施例1
处方：
制备方法如下：
A、干燥硫酸亚铁的制备
将药用硫酸亚铁(FeSO4·7H2O，符合CP2000标准)用万能粉碎机粉碎后过80目筛，于70℃热风干燥12h，冷却后再次用万能粉碎机粉碎，过100目筛，经检测符合要求后备用。
B、粘合剂的制备
将处方量的聚维酮K30均匀洒在纯化水水面上，搅拌均匀后备用。
C、缓释硫酸亚铁颗粒的制备
将处方量的干燥硫酸亚铁、HPMC K100、微晶纤维素和乳糖置于一步制粒机中搅拌均匀备用；然后加入步骤B制备好的粘合剂，制粒，干燥后用24目筛网整粒。
D、总混颗粒的制备
向步骤C制得的颗粒中加入处方量的叶酸、维生素B12、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，并分别测定铁、叶酸、维生素B12含量。
E、缓释片芯的制备
将步骤D获得的总混颗粒置于压片机中，压片，得到缓释片芯。
F、缓释片的制备
称取胃溶型薄膜包衣预混剂，加纯化水配制成包衣浆，经喷浆、包衣、包装后送检。
将实施例1所制缓释片按照《中国药典》释放度测定法，以0.1mol/L盐酸溶液1000mL为释放介质，转速为100r/min，结果如表1所示。
表1实施例1所制缓释片的释放度
| 0h | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | |
| 实施例1 | 0 | 33.97 | 52.86 | 89.55 | 97.42 | 98.95 | 100.02 | 100.4 |
从表1可以看出，实施例1制备的缓释片在10h内释放完全。
实施例2～3
实施例2～3的缓释片制备方法同实施例1，不同之处在于使用不同粘度的阻释剂，具体见表2。
表2实施例2～3中使用的阻释剂
测定实施例2～3所制缓释片的释放度，测定方法同上，结果如表3所示。
表3实施例2～3所制缓释片的释放度
| 0h | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | |
| 实施例1 | 0 | 33.97 | 52.86 | 89.55 | 97.42 | 98.95 | 100.02 | 100.4 |
| 实施例2 | 0 | 13.43 | 17.52 | 24.26 | 37.38 | 48.33 | 51.35 | 55.24 |
| 实施例3 | 0 | 8.21 | 12.52 | 19.16 | 25.43 | 33.64 | 38.21 | 40.08 |
从表3可以看出，实施例1采用HPMC K100作为阻释剂制备的缓释片在8～10h内能够释放完全；而实施例2、3采用HPMC K4M和HPMC K15M作为阻释剂制备的缓释片的释放速度太慢，释放时间超过12h。由此说明，阻释剂的粘度直接影响缓释片的缓释效果，选用合适粘度的HPMC作为阻释剂才能取得想要的缓释效果。
实施例4～6
实施例4～6的缓释片制备方法同实施例1，不同之处在于阻释剂HPMC K100的用量，具体见表4。
表4实施例4～6中阻释剂HPMC K100的用量
| 阻释剂HPMC K100质量(占缓释片的质量分数) | |
| 实施例1 | 120g(20％) |
| 实施例4 | 60g(10％) |
| 实施例5 | 90g(15％) |
| 实施例6 | 150g(25％) |
测定实施例4～6所制缓释片的释放度，测定方法同上，结果如表5所示。
表5实施例4～6所制缓释片的释放度
从表5可以看出，当阻释剂含量为10～20％时，释放时间为6～10h；当阻释剂含量超过25％时，释放时间超过12h。由此说明，阻释剂含量不宜过高，否则释放速度过慢，影响药效发挥。
实施例7
实施例7的缓释片制备方法同实施例1，不同之处在于未对缓释片芯进行包衣。测定实施例8所制缓释片的释放度，测定方法同上，结果如表6所示。
表6实施例7所制缓释片的释放度
| 0h | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | |
| 实施例1 | 0 | 33.97 | 52.86 | 89.55 | 97.42 | 98.95 | 100 | 100 |
| 实施例7 | 0 | 35.03 | 55.73 | 90.54 | 97.83 | 99.26 | 100 | 100 |
| 对照品 | 0 | 35.87 | 60.14 | 86.95 | 97.18 | 98.07 | 98.36 | 99.04 |
其中，对照品为市售Ferrograd Folic的片剂(TEOFARMAs.r.l，Italy)
从表6可以看出，与对照品相比，实施例1和7所制缓释片的前期释放速度较慢，后期释放速度较快，将释放时间控制在10h内。
取实施例1、实施例7制备的缓释片进行6个月加速试验(温度40℃，相对湿度75％)，分别考察硫酸亚铁、叶酸和维生素B12的稳定性，结果见表7、表8、表9。
表7加速试验过程中硫酸亚铁的含量(每片含量)
| 样品 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 实施例1 | 18.2mg | 18.0mg | 17.9mg | 18.0mg | 18.1mg |
| 实施例7 | 18.0mg | 18.1mg | 17.8mg | 17.6mg | 17.5mg |
表8加速试验过程中叶酸的含量(每片含量)
表9加速试验过程中维生素B12的含量(每片含量)
| 样品 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 实施例1 | 3.4μg | 3.2μg | 3.0μg | 2.7μg | 2.7μg |
| 实施例7 | 3.4μg | 3.0μg | 2.8μg | 2.4μg | 2.1μg |
从表7-9可以看出，包衣层的存在能够减少硫酸亚铁、维生素B12和叶酸与空气的接触，极大地提高了硫酸亚铁、维生素B12和叶酸的稳定性。
实施例8
实施例8的缓释片制备方法同实施例1，不同之处在于缓释片未加入水溶性维生素。取实施例1、实施例8制备的缓释片进行6个月加速试验(温度40℃，相对湿度75％)，分别考察叶酸和维生素B12对硫酸亚铁稳定性的影响，结果见表10。
表10加速试验过程中硫酸亚铁的含量(每片含量)
| 样品 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 实施例1 | 18.2mg | 18.0mg | 17.9mg | 18.0mg | 18.1mg |
| 实施例8 | 18.0mg | 17.7mg | 17.6mg | 17.6mg | 17.3mg |
从表10可以看出，叶酸和维生素B12的存在，能够提高硫酸亚铁的稳定性。
实施例9
将药用硫酸亚铁用万能粉碎机粉碎后过80目筛，于70℃热风干燥12h，冷却后再次用万能粉碎机粉碎，过100目筛，经检测符合要求后备用。将处方量的聚维酮K30均匀洒在纯化水水面上，搅拌均匀后备用。将干燥硫酸亚铁(79.2g)、HPMC K100(1200g)、微晶纤维素(1800g)和乳糖(1800g)置于一步制粒机中搅拌均匀备用；然后加入粘合剂，制粒，干燥后用24目筛网整粒。向制得的颗粒中加入叶酸(0.4g)、维生素B12(0.4g)、微粉硅胶(70g)、硬脂酸镁(70g)，混合均匀，制成颗粒1000袋，并分别测定铁、叶酸、维生素B12含量，检验合格后装袋，即得颗粒剂。
实施例10
将药用硫酸亚铁用万能粉碎机粉碎后过80目筛，于70℃热风干燥12h，冷却后再次用万能粉碎机粉碎，过100目筛，经检测符合要求后备用。将处方量的聚维酮K30均匀洒在纯化水水面上，搅拌均匀后备用。将干燥硫酸亚铁(39.6g)、HPMC K100(62.5g)、微晶纤维素(92.5g)和乳糖(92.5g)置于一步制粒机中搅拌均匀备用；然后加入粘合剂，制粒，干燥后用24目筛网整粒。向制得的颗粒中加入叶酸(0.2g)、维生素B12(0.2g)、微粉硅胶(4g)、硬脂酸镁(4g)，混合均匀，混合颗粒检验合格后胶囊灌装，即得胶囊剂。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种复方矿物质维生素缓释制剂，其特征在于：包括矿物质、水溶性维生素、阻释剂和赋形剂。
2.根据权利要求1所述的复方矿物质维生素缓释制剂，其特征在于：所述缓释制剂的剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳液、混悬剂等剂型中的一种。
3.根据权利要求1所述的复方矿物质维生素缓释制剂，其特征在于：所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释制剂的质量百分比为：
矿物质 5～25％
水溶性维生素 0.02～0.2％
阻释剂 10～45％
赋形剂 50～70％；
优选地，所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释制剂的质量百分比为：
矿物质 5～15％
水溶性维生素 0.05～0.15％
阻释剂 10～20％
赋形剂 55～65％。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的复方矿物质维生素缓释制剂，其特征在于：所述矿物质选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、乳酸锌和葡萄糖酸铜中的一种或多种；优选为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁，进一步优选为硫酸亚铁；
所述水溶性维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、烟酰胺、叶酸、D-生物素和维生素C中的一种或多种，优选为叶酸和维生素B12。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的复方矿物质维生素缓释制剂，其特征在于：所述阻释剂为亲水性凝胶骨架材料，选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选粘度为50～50000mpa.s的羟丙基甲基纤维素，进一步优选粘度为100～10000mpa.s的羟丙基甲基纤维素；
所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种；
所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素；
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选为聚维酮；
所述润滑剂为硬脂酸或其盐，优选为硬脂酸镁；
所述助流剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，优选为微粉硅胶。
6.一种复方矿物质维生素缓释片，包括缓释片芯和包衣层，所述包衣层为胃溶型薄膜包衣，其特征在于：所述缓释片芯包括矿物质、水溶性维生素、阻释剂和赋形剂。
7.根据权利要求6所述的复方矿物质维生素缓释片，其特征在于：所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释片的质量百分比为：
矿物质 5～25％
水溶性维生素 0.02～0.2％
阻释剂 10～45％
赋形剂 50～70％；
优选地，所述矿物质、水溶性维生素、阻释剂、赋形剂占缓释片的质量百分比为：
矿物质 5～15％
水溶性维生素 0.05～0.15％
阻释剂 10～20％
赋形剂 55～65％。
8.根据权利要求6所述的复方矿物质维生素缓释片，其特征在于：所述包衣层占缓释片总重量的1～4％。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的复方矿物质维生素缓释片，其特征在于：所述矿物质选自硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸锌、乳酸锌和葡萄糖酸铜中的一种或多种；优选为硫酸亚铁、富马酸亚铁、琥珀酸亚铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁，进一步优选为硫酸亚铁；
所述水溶性维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、烟酰胺、叶酸、D-生物素和维生素C中的一种或多种，优选为叶酸和维生素B12。
10.根据权利要求6-8任意一项所述的复方矿物质维生素缓释片，其特征在于：所述阻释剂为亲水性凝胶骨架材料，选自羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选粘度为50～50000mpa.s的羟丙基甲基纤维素，进一步优选粘度为100～10000mpa.s的羟丙基甲基纤维素；
所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种；
所述填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素；
所述粘合剂选自淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选为聚维酮；
所述润滑剂为硬脂酸或其盐，优选为硬脂酸镁；
所述助流剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种，优选为微粉硅胶。
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