CN116490167A - 改进的制造工艺 - Google Patents
改进的制造工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116490167A CN116490167A CN202280005901.2A CN202280005901A CN116490167A CN 116490167 A CN116490167 A CN 116490167A CN 202280005901 A CN202280005901 A CN 202280005901A CN 116490167 A CN116490167 A CN 116490167A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ibuprofen
- particles
- arginine
- water
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 133
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 106
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 98
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 73
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 73
- GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N [n'-[(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]carbamimidoyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 47
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 46
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 46
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 24
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 24
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 20
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 20
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 10
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IAWWAVGUKRSONG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IAWWAVGUKRSONG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- -1 less than 1.9% Chemical compound 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及生产布洛芬精氨酸盐及其微粒或颗粒的改进方法和工艺。本发明还涉及水溶性粉末和颗粒形式的包含布洛芬精氨酸盐和蔗糖的可溶性固体的自由流动的组合物，特别是包含该组合物的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及生产布洛芬精氨酸盐及其微粒(particles)或颗粒(granules)的改进方法和工艺。本发明还涉及包含布洛芬精氨酸盐和蔗糖的可溶性固体的自由流动的组合物，特别是水溶性粉末或颗粒形式的药物组合物。
发明背景
布洛芬，也称为异丁基苯基丙酸，是一种活性药物成分(API)，属于非甾体抗炎药(NSAID)类。由于它高效的止痛和抗炎特性而被广泛用于非处方药和处方药中。在可溶性药物组合物中生产布洛芬可能存在问题，因此需要仔细优化生产工艺。由于其水溶性差，将布洛芬游离酸配制成水溶性颗粒形式，特别是适用于口服剂量药物组合物是复杂的。布洛芬的溶解度还高度依赖于pH值，导致生物利用度降低，从而延迟镇痛和抗炎作用。这是因为吸收主要发生在肠道，而不是胃。
为了克服水溶性的挑战并从而克服生物利用度的挑战，可以通过用例如碱性氨基酸(如赖氨酸或精氨酸)或盐(如钠盐或钾盐)将布洛芬盐化，将布洛芬游离酸转化为高度水溶性的盐形式。这样，与包含布洛芬游离酸的常规制剂相比，布洛芬盐制剂提供了快速吸收和快速作用。
KR100730393公开了一种制备布洛芬和精氨酸的联合制剂的方法，包括以下步骤：制备含有布洛芬和精氨酸的溶液；和通过喷雾该溶液制备颗粒。该溶液可以通过将布洛芬和精氨酸溶解在预定量的溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、纯净水等中来制备。将该溶液喷洒到药学上可接受的赋形剂上，例如非结晶纤维素、玉米淀粉和胶体二氧化硅。
为了生产包含所述布洛芬精氨酸盐颗粒的商业上可行的药物组合物，需要额外的工艺。
发明内容
本发明涉及生产包含布洛芬精氨酸盐的微粒或颗粒的改进的方法。
这些方法通常比以前的方法更简单和/或更高效。有利的是，该方法可以在较低温度下进行，同时避免使用化学溶剂或强酸和强碱。因此，该方法促进了水溶性布洛芬精氨酸盐的生产，同时避免了耗时的纯化或操作步骤。产生的微粒或颗粒特别适用于水溶性组合物，例如水溶性药物组合物，具有使它们更易于溶于水的特性，从而提供(当消耗时)快速起效的止痛作用。
在本发明的第一个方面，提供了一种生产水溶性布洛芬精氨酸盐(特别是以微粒或颗粒的形式)的方法。
特别地，该方法是用于生产由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的颗粒的固体的自由流动的组合物的喷雾干燥方法，所述方法包括：
a)制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液；和
b)在合适的条件下将所述水溶液喷入蔗糖载体微粒的流化床中以形成颗粒。
特别地，所述微粒或颗粒基本上是干燥的，并且由游离和/或盐形式的蔗糖、布洛芬和L-精氨酸组成，更特别地，所述微粒或颗粒包含少于2％的游离布洛芬。
在本发明的第二方面，提供了一种生产水溶性药物组合物的方法，该方法包括将根据第一方面生产的微粒或颗粒与至少一种药物赋形剂混合的步骤。
特别地，至少一种药物赋形剂是水溶性药物赋形剂。更具体地，至少一种赋形剂选自碳酸氢钠、阿斯巴甜、糖精钠和调味剂。更具体地，至少一种赋形剂由碳酸氢钠、阿斯巴甜、糖精钠和调味剂组成。更特别地，药物组合物是水溶性固体的自由流动的水溶性组合物。
附图简述
图1.显示了(i)游离布洛芬和(ii)L-精氨酸的结构。当溶于水时，布洛芬的羧
基和精氨酸的胍基之间的离子相互作用导致布洛芬精氨酸离子复合物的形成，该复合物在喷雾干燥时转化为粉末盐(iii)。
图2.提供了(i)带有集成流化床的顶部喷雾干燥器，(ii)带有集成流化床的底
部喷雾干燥器，以及(iii)带有集成流化床和Wurster柱插件的底部喷雾干燥器的简化视图。1＝水溶液流体进料；2＝空气流入；3＝空气流出；4＝
喷嘴；5＝流化床；6＝Wurster柱；●＝蔗糖载体微粒。
图3.提供了本发明的低温(<70℃)简化方法的简化概述，工艺中间体和中间
步骤用虚线表示。还显示了将通过本发明方法制备的颗粒混合和包装成药物产品的任选下游步骤。
发明描述
布洛芬盐的常规制备和制粒方法通常是耗时的多步工艺。这些方法通常使用有机、化学和其他溶剂、强酸/强碱或高温处理步骤。发明人开发了制备具有改善的溶解度的微粒或颗粒形式的布洛芬精氨酸盐的优化方法。本发明的方法利用水作为唯一的溶剂，并且不需要使用难以除去的化学溶剂、有机溶剂或其他溶剂。令人惊讶的是，即使这些方法利用水作为唯一的溶剂，它们也可以在较低的温度(通常低于70℃)下进行，而不需要昂贵或过于复杂的设备设置。此外，这些过程可以以连续的方式进行，进一步提高了效率。所生产的微粒或颗粒特别适用于水溶性组合物，例如水溶性药物组合物，其具有低水平的游离布洛芬(即<2％)和使得它们更易于溶于水的物理特性(例如增加的孔隙率或颗粒表面积)，从而提供(当消耗时)快速起效的止痛作用。
布洛芬/l-精氨酸/布洛芬-精氨酸盐
布洛芬((R,S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸)是一种溶解性差的非甾体抗炎药(NSAID)。布洛芬的溶解度高度依赖于pH值，在pH值高于6.5时会增加，因此它主要在肠道(而不是胃)中被吸收，导致镇痛作用延迟开始。
因为布洛芬是弱酸性的，所以可以通过用例如赖氨酸或精氨酸进行盐化来增加溶解度和生物利用度。口服后，与游离酸形式的布洛芬相比，布洛芬盐通常表现出改善的吸收药代动力学特征，降低了Tmax(达到最大浓度所需的时间)并增加了Cmax(最大浓度)。
本发明涉及药学上可接受的盐布洛芬-精氨酸(Ibuprofen-arginine)，也称为布洛芬精氨酸盐(Ibuprofen arginate)(CAS号:57469-82-6)，其作为布洛芬的羧基(CAS号:15687-27-1)和氨基酸L-精氨酸的胍基(CAS号:74-79-3)之间的反应产物(图1)而产生。
本发明的方法是一种喷雾干燥方法，用于生产由布洛芬和L-精氨酸(基本上以布洛芬-精氨酸盐的盐形式)以及蔗糖组成的颗粒的固体的自由流动的组合物。
喷雾干燥是本领域已知的，本发明的方法可以用市售设备进行。特别地，本发明的方法利用喷雾干燥结合流化床，优选具有集成流化床的喷雾干燥器。特别地，该方法使用喷雾干燥器，该干燥器具有(i)用于顶部喷雾、底部喷雾或切向喷雾的装置和(ii)集成的流化床设备。特别地，用于顶部喷射或底部喷射的装置是至少一个分别配置用于顶部喷射或底部喷射的喷嘴。在其他实施方案中，可以使用具有集成流化床装置的喷雾干燥器，该流化床装置配备有至少一个配置用于切向喷雾的喷嘴。优选具有集成流化床装置的喷雾干燥器，该流化床装置配备有至少一个喷嘴，该喷嘴被配置用于顶部喷雾或底部喷雾。
水溶液的制备
在第一步中，制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液。术语“水性”指的是使用水作为溶剂，本文所述的“水溶液”指的是利用水作为唯一的(仅有的)溶剂的溶液。水溶液主要是水(例如至少约55％w/w，如55％w/w至80％w/w，约58％w/w至约75％w/w或约58％w/w至约72％w/w)，保持了水的溶液特性。特别地，本发明的水溶液包含少于45％w/w的溶解固体，例如42％w/w或更少，如约28％w/w至约42％w/w的溶解固体。在本文中，“溶解固体”是指布洛芬、L-精氨酸和布洛芬-精氨酸盐的总量，以w/w计。
水溶液是通过将L-精氨酸和布洛芬溶解在水中制备的。具体而言，水溶液是使用相对于布洛芬摩尔过量的L-精氨酸制备的。摩尔过量是有利的，因为它促进布洛芬精氨酸盐的形成，确保基本上所有的布洛芬都与L-精氨酸反应，从而使最终组合物中的游离布洛芬最少化。特别地，水溶液中布洛芬与L-精氨酸的比例为约1：1.05摩尔至约1：1.15摩尔，例如，约1:1.05、约1:1.06、约1:1.07、约1:1.08、约1:1.09、约1:1.1、约1:1.11、约1:1.12、约1:1.13、约1:1.14或约1:1.15。在某些实施方案中，摩尔比为约1:1.1。
将所需量的L-精氨酸和布洛芬溶解在水中，特别是药物级水中，例如通过蒸馏、去离子、反渗透或等效方法纯化的水。在一些实施方案中，使用注射用水。“注射用水”是指适于注射的水，特别是根据欧洲药典、美国药典或中国药典定义的水。在一些实施方案中，水具有使用本领域已知的标准方法确定的至少一个或优选所有以下特征：总有机碳(TOC)≤0.50、电导率≤1.1(20℃)、硝酸盐(NO3)≤0.2ppm、需氧细菌≤10CFU/100ml和细菌内毒素≤0.25IU/mL。
使用温度低于70℃、低于65℃、特别是约45℃至约60℃、例如约45℃至约55℃、或约45℃至约50℃、例如45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的水制备水溶液。
特别地，由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液是这样制备的：首先将L-精氨酸加入水中并使其溶解，从而形成L-精氨酸的水溶液，然后将布洛芬加入L-精氨酸的水溶液中，从而形成由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液。更具体地，将L-精氨酸加入水中并搅拌，直到获得澄清的溶液(表明L-精氨酸完全溶解),从而形成L-精氨酸的水溶液。接下来，将布洛芬加入到L-精氨酸的水溶液中并搅拌，从而形成由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液。
术语“由…组成”用于表示在水溶液的制备中仅使用布洛芬、L-精氨酸和水(并且不添加任何其他物质)。然而，为避免疑问，技术人员将理解布洛芬和L-精氨酸将在水溶液中自然相互作用，形成布洛芬-精氨酸盐的离子复合物。因此，在本文中使用的术语“由…组成”包括游离或盐形式的布洛芬和L-精氨酸，即布洛芬-精氨酸盐(其中盐形式作为水溶液中的反应产物直接在水溶液中产生)。
一旦制备了由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液，就将其温育足够长的时间，使基本上所有的布洛芬与L-精氨酸反应形成布洛芬-精氨酸盐。特别地，水溶液在被温育的同时将被搅拌。特别地，水溶液在低于70℃，特别是低于65℃，特别是约45℃至约60℃，例如约45℃至约55℃，或约45℃至约50℃，例如45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的温度下温育。更具体地，在温育期间，温度保持在约45℃至约60℃的温度，例如约45℃至约55℃，或约45℃至约50℃，例如45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃。更加具体地，用于制备水溶液的水的温度与用于温育的温度基本相同。进一步更加具体地，在步骤(a)的持续时间内，水和水溶液保持在约45℃至约60℃的基本恒定的温度。本领域技术人员将会理解，即使温度控制器被设定为保持某一温度，所获得的实际温度将不可避免地在一定程度上波动。术语“基本上恒定的温度”用于指从所需温度向上或向下波动不超过1℃，特别是不超过0.5℃，更特别是±0.01℃，甚至更特别是±0.005℃的温度。
基本上所有的布洛芬与L-精氨酸反应生成布洛芬-精氨酸所需的时间将根据规模(即溶液的体积)而变化。特别是温育和/或搅拌水溶液，直到获得澄清的溶液(表明L-精氨酸和布洛芬已经完全相互反应形成布洛芬-精氨酸盐)。更具体地，将水溶液温育和/或搅拌长达1.5小时，例如长达约1小时，如30分钟至约1小时。更具体地，将水溶液温育和/或搅拌至少30分钟至约1小时，直到获得澄清的溶液。
更具体而言，将水溶液温育足够长的时间，以使基本上所有的布洛芬与L-精氨酸反应，从而形成布洛芬-精氨酸盐，使得水溶液包含少于2％的游离布洛芬，例如少于1.9％、少于1.8％、少于1.7％、少于1.6％或少于1.5％的游离布洛芬，例如约1.6％、约1.5％、约1.4％、约1.3％、约1.2％、约1.1％或约1.0％的游离布洛芬。术语“游离布洛芬”是指不与L-精氨酸结合成为盐的布洛芬。游离布洛芬的百分比可以使用本领域已知的标准测定法来确定，例如使用色谱或荧光分光测定法。特别是，使用高效液相色谱(HPLC)测定游离布洛芬的百分比。
在某些实施方案中，将水溶液温育和/或搅拌30分钟至1小时，直到获得包含少于2％游离布洛芬的澄清溶液，特别是通过HPLC测定。在某些实施方案中，将水溶液在45℃至50℃的温度下温育和/或搅拌30分钟至1小时，直到获得包含少于2％游离布洛芬的澄清溶液。
步骤(a)完成后，水溶液直接用于步骤(b)，无需任何中间处理步骤，如过滤、纯化等。更具体地，在步骤(a)完成后，水溶液直接用作步骤(b)的进料溶液，而没有任何中间方法步骤。
喷雾干燥/制粒
该方法的第二步包括(b)在合适的条件下将水溶液喷入蔗糖载体微粒的流化床中以形成颗粒。特别地，使用了具有集成流化床装置的喷雾干燥器(图2)。水溶液用作喷雾干燥器的进料溶液。在某些实施方案中，水溶液可以在连接到喷雾干燥器的进料罐中制备和温育。
流化是一种操作，其中固体微粒通过悬浮在空气(或其他气体)中转变成类似流体的状态。空气(或其他气体)以合适的速度向上通过细微粒床，使得微粒和空气(或其他气体)之间的摩擦力平衡微粒重量。在合适的空气/气体速度下，微粒的行为类似于流体。“蔗糖载体微粒的流化床”指的是已经动态悬浮在气流(例如空气)中的蔗糖固体微粒，使得微粒具有自由流动的流体状行为。
本发明的方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不小于150μm。在一些实施方案中，本发明方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不小于200μm。本发明的方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不大于450μm。在一些实施方案中，本发明的方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不大于300μm。在一些实施方案中，本发明的方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不小于150μm且不大于300μm。在一些实施方案中，本发明的方法中使用的蔗糖载体微粒的直径不小于200μm且不大于450μm。
特别地，蔗糖载体微粒的平均直径为150μm至450μm。在一些实施方案中，蔗糖载体微粒的平均直径为150μm至300μm。在一些实施方案中，蔗糖载体微粒的平均直径为200μm至450μm。对于非球形微粒，术语“直径”是指蔗糖微粒尺寸的最大横截面直径。粒径可以通过本领域已知的标准方法来确定，例如通过筛分分析(或级配试验)。
例如，可以通过使用例如中国筛分标准进行筛分来确定粒径。蔗糖微粒可以通过40目筛，但被100目筛(-40+100)捕获。在一些实施方案中，蔗糖载体微粒通过60目筛，但被100目筛(-60+100)捕获。在一些实施方案中，蔗糖载体微粒通过40目筛，但被80目筛(-40+80)捕获。如所指出的，可以使用加号(+)和/或减号(-)来提供微粒的筛目尺寸，以表示微粒都大于(+)或都小于(-)指定的筛目尺寸。例如，标识为-40+100目的产品将仅包含通过40目筛但被100目筛截留的微粒。特别地，至少90％或更多的微粒将位于所指定围内，例如，至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或基本上所有的微粒。
蔗糖微粒被流化以形成蔗糖载体微粒的流化床。
优选使用不含淀粉的可溶性蔗糖微粒。原则上可以使用含有淀粉的糖微粒，但不是优选的，因为淀粉会阻碍糖微粒快速溶解，并且最终产品在溶液形式下会呈现模糊的外观。
更详细地说，蔗糖载体微粒被向上的气流流化，特别是向上的大气气流。大气可以被过滤。大气空气被加热到足以获得约40℃至约45℃的产品温度的温度。在一些实施方案中，大气空气的上行流被加热到不超过约70℃，例如约50℃至约70℃，如约50℃至约65℃或约65℃至约70℃。因此，为了获得约40℃至约45℃的产品温度，向上的大气空气流被加热至不超过约70℃。在一些实施方案中，为了获得约40℃至约45℃的产品温度，向上的大气空气流被加热至50℃至70℃。在一些实施方案中，为了获得约40℃至约45℃的产品温度，向上的大气气流被加热至50℃至65℃的温度。在一些实施方案中，为了获得约40℃至约45℃的产品温度，向上的大气气流被加热至65℃至70℃的温度。
入口空气速度(在入口点测量)可取决于所用设备的类型，并可由技术人员确定。
在一些实施方案中，大气气流的湿度可以被控制，并且可以以每千克空气中的水的克数来测量。
接下来，在合适的条件下，将水溶液雾化并喷入蔗糖载体微粒的流化床中，以形成颗粒。术语“雾化”是指水溶液从液体形式减少到液滴或喷雾形式。单流体或多流体喷嘴，例如双流体喷嘴，可用于雾化水溶液。在使用单个流体喷嘴的情况下，施加增加的流体压力以在喷嘴出口处将水溶液雾化成液滴。
多流体喷嘴，例如双流体喷嘴，利用压缩空气来雾化水溶液，并且是优选的。
雾化压力可能取决于所用喷嘴的类型，技术人员将能够确定正确的压力。在一些实施例中，可以使用约0.8巴至约1.5巴的雾化压力，例如0.8巴、1.0巴、1.1巴、1.2巴、1.3巴、1.4巴或1.5巴。在特定实施方案中，使用0.8巴或1.0巴的雾化压力。
在一些实施方案中，具有集成流化床装置的喷雾干燥器配备有至少一个配置用于顶部喷雾的喷嘴(图2(i)，4)。顶部喷射是指将从流体进料处(图2(i)，1)进入的液体以基本向下的方向喷射到流化微粒床上和/或流化微粒床中(图2(i)，5)的方法。喷射方向与通过流化床的气流方向(图2(i)，2)相反。
在其它实施方案中，具有集成流化床装置的喷雾干燥器配备有底部喷雾装置(图2(ii)和(iii))。在底部喷射方法中，水溶液从流体进料处进入(图2(ii)，1)，并从流化床下方喷射(图2(ii)，5)。喷射方向与气流方向一致(图2(ii)，2；图2(iii)，2)通过流化床(图2(ii)，5；图2(三)，5)。喷嘴(图2(ii)，4；图2(iii)，4)被整合到来自流化床的向上气流中，使得它们被蔗糖微粒包围。在某些实施方案中，底部喷雾法利用Wurster插件，例如Wurster柱(图2(iii)，6)。Wurster柱是一个同心的、端部开口的内圆筒，悬挂在喷雾干燥器内流化床多孔底板的中心上方。当流化的蔗糖微粒向上穿过内圆筒中的喷嘴时，位于内圆筒下方中心的喷嘴将水溶液向上喷入内圆筒。
当蔗糖微粒(在图2中显示为黑色圆圈)被水溶液的液滴喷洒时，它们粘在一起(或聚集)形成颗粒，随后随着水被空气(或其它气体)流除去而被干燥，从而形成可以收集的细粒、自由流动的粉末。空气通过过滤空气流出口流出喷雾干燥器(图2(i)，3；图2(ii)，3和图2(iii)，3)。
如上所述，空气被加热以允许水从水溶液和颗粒中蒸发。使用至少一个喷嘴将水溶液雾化，将雾化的水溶液液滴与流化的蔗糖微粒一起喷射。水溶液的雾化液滴包裹蔗糖微粒，导致微粒粘在一起，并随着水的蒸发形成颗粒(附聚物)。特别地，所生产的颗粒的粒径分布(PSD)为180-2000微米(NLT85％)，通过筛(使用中国筛标准)测量。
因此，该方法的步骤(b)可以进一步由以下阶段定义:
(i)用蔗糖载体微粒填充喷雾干燥室；
(ii)使用空气流流化蔗糖载体微粒；
(iii)将水溶液雾化并喷洒到蔗糖载体微粒中/上。
使蔗糖微粒流化的空气流也用于除去水。因此，一旦喷雾完成，可以保持气流以进一步干燥颗粒，并且本发明的方法可以进一步包括步骤(c)在流化床上干燥颗粒。
特别地，空气流保持在足以实现约45℃至约60℃的颗粒温度的温度，例如45℃、55℃或60℃。
通过本发明方法生产的颗粒的水分含量优选小于5％的干燥重量损失，优选小于3％的干燥重量损失，更优选小于1％的干燥重量损失。
干燥失重(L.O.D.)可以通过《中国药典》中公开的方法来测量，例如：将规定量的样品，例如约1g，置于去皮重的浅称量瓶中，并在105℃的烘箱中干燥，直到达到恒重(其中两次连续称重之间的样品质量差(Δm)≤0.3mg)。计算干燥前后样品的质量差，并以百分比(m/m)表示。在一些实施方案中，可以使用快速水分分析仪(Fast Moisture Analyser)来确定L.O.D.(例如，在105℃大约10分钟)。在其他实施方案中，L.O.D.可以使用真空干燥室(80℃)干燥样品直到达到恒重来确定。
更具体地，步骤(c)包括在约45℃至约60℃,例如45℃至60℃或45℃至55℃在流化床上干燥颗粒，直到干燥损失小于1％w/w。
特别地，与本领域中的其它方法相反，本发明的方法在低于75℃的温度下进行，例如70℃或更低，例如65℃或更低，60℃或更低或55℃或更低。在某些实施方案中，本发明的步骤在40℃至70℃、45℃至70℃、45℃至65℃或45℃至60℃的温度范围内进行。
该方法可以进一步包括任选的步骤(d)研磨颗粒并通过筛子过筛。
图3提供了上文和以下实施例中描述的本发明低温(<70℃)方法的完整概述。工艺中间体和中间步骤用带虚线边框的文本框表示。还显示了将通过本发明方法制备的颗粒配制、混合和包装成药物产品的任选下游步骤。
药物组合物
本发明还提供了通过本发明的方法制备的由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的固体喷雾干燥的自由流动的颗粒组合物。该组合物可用作进一步混合/配制的工艺中间体。
由本发明的方法生产的由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的固体的、自由流动的颗粒可与至少一种固体的、自由流动的药学上可接受的赋形剂混合，形成固体的、自由流动的水溶性药物组合物。
因此，本发明的方法可进一步包括以下步骤：将颗粒与至少一种赋形剂混合以形成药物组合物，并任选包装该药物组合物。
优选地，药物组合物是固体的自由流动的水溶性组合物。优选地，至少一种赋形剂选自碳酸氢钠、阿斯巴甜、糖精钠和风味化合物或组合物。
还提供了由布洛芬精氨酸盐和蔗糖组成的喷雾干燥颗粒的固体的自由流动的水溶性组合物，其中该颗粒包含少于1.5％的游离布洛芬，其中至少85％的颗粒具有-80+10目的粒径。特别是，颗粒完全溶解在水中，形成澄清的溶液。更具体地，10g颗粒样品在5分钟内完全溶解在200mL水中(70-80℃)，形成澄清溶液，或者当在环境温度(约20℃)溶解在100ml水中时，相当于单位剂量的颗粒在5分钟内形成澄清溶液。
常规
术语“包含”涵盖“包括”，例如“包含”X的组合物可以包括一些额外的东西，例如X+Y。在一些实施方式中，术语“包含”是指包括指定的活性剂，例如列举的多肽，以及包括其他活性剂，以及如制药工业中已知的药学上可接受的载体、赋形剂、润肤剂(emollients)、稳定剂等。在一些实施方式中，术语“基本上由…组成”是指组合物，其唯一的活性成分是指定的活性成分，例如布洛芬精氨酸盐，然而，该制剂中可以包括用于稳定、保存等但不直接涉及指定活性成分的治疗效果的其他化合物。使用过渡短语“基本上由…组成”意味着权利要求的范围将被解释为包括权利要求中列举的特定材料或步骤，以及那些不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。参见In re Herz,537F.2d 549,551-52,190USPQ 461,463(CCPA 1976)(在原文中强调)；另见MPEP§2111.03。因此，当在本发明的权利要求中使用时，术语“基本上由…组成”不旨在解释为等同于“包括”。术语“由…组成”及其变体意味着包括并且限于(例如，具体列举的成分或步骤)。在某些地区，术语“包含由……组成的活性成分”可以用来代替“主要由……组成”。与数值x相关的术语“约”是任选的，其意思是，例如，该数值可以包括围绕所述数值的一些变化，以允许常规的实验波动、测量变化或包括可以实现与所述数值基本相同的结果的微小偏差，例如x±10％,x±5％,x±4％,x±3％,x±2％或x±1％。词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。其中方法指的是方法步骤，例如(a)、(b)、(c)等。这些是连续的，即步骤(c)在步骤(b)之后，步骤(a)在步骤(b)之前。
本专利说明书中引用的所有参考文献或专利申请在此引入作为参考。
本发明的方面
以下条例描述了本发明的额外实施方案：
实施方案1.一种用于生产由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的颗粒的固体的自由流动的组合物的喷雾干燥方法，所述方法包括:
a)制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液；
b)(i)用蔗糖载体微粒填充喷雾干燥室；
(ii)使用空气流流化蔗糖载体微粒；
(iii)在合适的条件下将水溶液雾化并喷雾到蔗糖载体微粒的流化床中和/或流化床上，以形成蔗糖载体微粒的颗粒；
c)在约45℃至约60℃下在流化床上干燥颗粒，直到干燥损失小于1％w/w；和
d)任选地碾磨并通过筛子筛分颗粒；
其中该方法使用具有集成流化床装置的喷雾干燥器进行，该流化床装置配备有至少一个用于顶部喷雾的喷嘴。
实施方案2.一种用于生产由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的颗粒的固体的自由流动的组合物的喷雾干燥方法，所述方法包括:
a)制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液；
b)(i)用蔗糖载体微粒填充喷雾干燥室；
(ii)使用空气流流化蔗糖载体微粒；
(iii)在合适的条件下将水溶液雾化并喷雾到蔗糖载体微粒的流化床中和/或流化床上，以形成蔗糖载体微粒的颗粒；
c)在约45℃至约60℃在流化床上干燥颗粒，直到干燥损失小于1％w/w；和
d)任选地碾磨并通过筛子筛分颗粒；
其中该方法使用具有集成流化床装置的喷雾干燥器进行，该流化床装置配备有至少一个用于底部喷雾的喷嘴。
实施方案3.实施方案1或2的方法，其中该方法在低于70℃、低于65℃、低于60℃或低于55℃的温度进行。
为了更好地理解本发明，提出了以下实施例。这些实施例仅仅是为了说明的目的，而不能解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1–湿法制粒
为了评价作为一般方法的湿法制粒，通过用纯化水进行高剪切制粒制备了一系列原型颗粒，称为“4.1”(批量大小为1.3kg)、“4.2”(批量大小为6kg)、“4.3”(批量大小为6kg)、“4.4”(批量大小为2kg)和“4.5”(批量大小为2kg)(表4)。
制造方法
原型4.1通过将布洛芬、精氨酸和碳酸氢钠加入到制粒碗中来制备。将材料在制粒碗中混合，并加入热水进行制粒。将蔗糖加入到制粒碗中，同时打开叶轮(impeller)和切碎机(chopper)。
所述混合物在造粒机中形成粘性物质，其不适于进一步开发。
为了制备进一步的原型，改变了湿法制粒方法：(1)将布洛芬、精氨酸和蔗糖加入制粒机碗中。(2)将材料在碗中混合，并将水喷入碗中用于造粒。(3)为了最终制粒，混合物用叶轮和切碎机揉合。(4)在流化床中干燥颗粒，直到达到目标LOD％。
结果和讨论
该方法以低收率生产出粒径范围在10-80目之间的细颗粒。此外，游离布洛芬的含量很高，并且颗粒不能完全溶于水(表4)。
总之，湿法制粒被确定为不适合生产布洛芬精氨酸盐颗粒，因为不可能获得10-80目之间具有高溶解性和低游离布洛芬水平的均匀颗粒。
实施例2–顶部喷雾造粒
为了评估顶部喷雾制粒方法，用布洛芬和L-精氨酸溶液通过顶部喷雾制粒制备了一系列原型颗粒，称为“1.1”和“1.2”(批量大小为2kg)(见表1A和1B)。
制造工艺
由摩尔比为1:1:1的布洛芬、L-精氨酸和水组成的浓度为42％w/w的水溶液通过在45℃至50℃搅拌溶液30分钟至1小时直至获得澄清溶液来制备。
喷雾干燥室装有蔗糖载体微粒。蔗糖载体微粒被入口空气体积为50m3/h至70m3/h的向上的大气气流(加热至65℃-70℃)流化。随后，水溶液用单流体喷嘴雾化(雾化压力范围为1.5-2.0巴)并从室的顶部喷射(喷射速率范围为5.5-11g/分钟)到蔗糖载体微粒的流化床上。
得到的颗粒在控制温度的流化床上干燥，以获得约50℃至60℃的颗粒温度。每批的加工时间约为2小时。表1A包含每批的工艺参数。
结果和讨论
通过确定可接受的颗粒重量(通过10目筛的量)/成分的总重量×100来计算百分产率。
为确保药效，布洛芬的百分比由标准HPLC方法测定。95％-105％范围内的值被认为是可接受的。
还通过标准HPLC方法测定游离布洛芬的百分比，以确保游离布洛芬完全转化为布洛芬精氨酸盐。不超过2.0％(NMT 2.0％)的水平用于质量控制。
如表1B所示，原型1.1显示出91％的高收率，雾化压力为2.0巴，喷雾速率为5.5-11g/min。使用1.5巴的雾化压力制备原型1.2，导致较低的颗粒产率(85％)和布洛芬产率(73％)。然而，游离布洛芬的水平降至1.1％，低于2％的目标。
*产率％通过可接受的颗粒重量(通过10目)/成分总重量x 100计算。
实施例3–蔗糖等级的评估
为了评估蔗糖等级，使用筛分得到特定尺寸范围的蔗糖微粒如前所述进行顶部喷雾造粒(表1C)。
根据布洛芬％和游离布洛芬百分比的测定，使用80-100目蔗糖和布洛芬与精氨酸的比例范围对工艺进行了进一步优化(表1D)。
实施例4–底部喷雾造粒
为了评估顶部喷雾制粒的替代方法，使用布洛芬和L-精氨酸溶液通过底部喷雾制粒制备了一系列原型颗粒，称为“2.1”(批量大小为1.5kg)、“2.2”(批量大小为1.5kg)、“2.3”(批量大小为1.5kg)、“2.4”(批量大小为1.5kg)、“2.5”(批量大小为1.5kg)、“2.6”(批量大小为2kg)和“2.7”(批量大小为2kg)(2A和2B)。
制造方法
通过在45℃至50℃搅拌溶液30分钟至1小时，直到获得澄清的溶液来制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液。该溶液的摩尔比为1:1:1，原型2.1-2.5的浓度为27.8％w/w，原型2.6和2.7的浓度为42％w/w。
喷雾干燥室装有蔗糖载体微粒，其特征列于表2A。蔗糖载体微粒用加热至50℃至70℃的向上的大气气流流化(入口空气速度为40m3/h至65m3/h)。接下来，将水溶液雾化(雾化压力范围为1.5-2.0巴)并用单流体喷嘴从流化床装置的底部喷雾(喷雾速率范围为4-11g/min)到蔗糖载体微粒的流化床上。
所得颗粒在约45℃至约55℃的流化床上干燥。各批次的处理时间从2-5小时不等(表2A)。
结果和讨论
与顶部喷雾制粒方法一样，测定了收率％、布洛芬％和游离布洛芬％以评估底部喷雾制粒方法的功效和参数(表2B)。
原型2.1具有高收率和布洛芬含量，但是，由于所使用的糖球中存在淀粉，它不是完全可溶的。
原型2.2、2.3和2.4针对蔗糖的微粒的粒径分布进行了优化，并提高了布洛芬的百分比含量。这些原型中的游离布洛芬含量相对较低。
在原型2.5中，确定了布洛芬的含量可通过喷洒过量的药物溶液来提高，即通过将多约10％的药物溶液喷雾到蔗糖载体微粒的流化床上(与用于原型2.1至2.59的量相比)。这种过量补偿了喷雾过程中的损失。游离布洛芬的百分比也很低(0.3％)，低于最高2％的质量阈值。
原型2.6和2.7使用更高的喷雾速率范围和更短的加工时间制备，也导致高产量和低水平的游离布洛芬(分别为0.8％和0.7％)。
实施例5–优化的底部喷雾造粒
使用表3A所示的优化参数进行底部喷雾造粒。简而言之，生产方法由以下组成1)制备水溶液，然后2)底部喷雾造粒。
对于布洛芬-精氨酸的喷雾水溶液，将370g L-精氨酸搅拌入2000ml约40℃的温热纯化水中，直至溶液澄清。然后向精氨酸溶液中加入400g布洛芬，并搅拌直至溶液再次澄清。
对于制粒过程，流化床预热大约10分钟。停止加热，将1955g蔗糖转移到流化器的制粒容器中。用布洛芬-精氨酸溶液喷雾蔗糖微粒，从低喷雾速率开始。在制粒过程中，根据表3A所示的范围调节设备的参数，以保持成分的适当流化状态。然后干燥所得颗粒，直到LOD％低于1％，然后通过10#和80#筛。称量粒径在10#和80#之间的颗粒(可接受的颗粒)。
结果
如表3B所示，目标颗粒的产率为94.1％。优化后的工艺还生产出布洛芬百分比高(97％)而游离布洛芬百分比低(0.7％)的颗粒。
*计算如下：(#10至#80筛目颗粒的重量)/成分的总重量×100
总之，已经开发了基于使用顶部或底部喷雾干燥的简化方法，用于制备由布洛芬精氨酸盐和蔗糖组成的固体的自由流动的颗粒。该方法产生了高收率的颗粒，该颗粒具有高含量的布洛芬精氨酸盐(通过％布洛芬测定法测定)，同时还具有低水平的游离布洛芬。
鉴于这一指导，本领域普通技术人员将能够调整设备和工艺参数，以利用本领域中可获得的其它流化床/喷雾器组合来实现类似的结果。
Claims (19)
1.一种用于生产由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的颗粒的固体的自由流动的组合物的喷雾干燥方法，所述方法包括:
a)制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液；和
b)在合适的条件下将水溶液喷入蔗糖载体微粒的流化床中，形成蔗糖载体微粒的颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水溶液包含相对于布洛芬摩尔过量的L-精氨酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中水溶液中L-精氨酸与布洛芬的比例为约1.5:1摩尔至1.05:1摩尔，特别是1.15:1摩尔至1.05:1摩尔。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水溶液包含每1.0摩尔布洛芬约1.1摩尔的L-精氨酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中水的温度为45-60℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(a)包括(i)制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液，以及(ii)将所述溶液温育足够长的时间，以使基本上所有的布洛芬与L-精氨酸反应形成布洛芬-精氨酸盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(i)中，通过首先将L-精氨酸溶解在水中，然后加入布洛芬来制备由布洛芬、L-精氨酸和水组成的水溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(ii)中，将所述水溶液温育至多60分钟。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述合适的条件包括:
i.使用雾化喷嘴在0.8-1.5巴的压力下将溶液雾化成液滴；和/或
ii.保持50-65℃的喷雾温度；和/或
iii.蔗糖载体微粒的平均粒径在150μm至450μm(#100-40目)的范围内，例如150μm至300μm或200μm至450μm。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用(i)顶部喷雾结构或(ii)底部喷雾结构从一个或多个雾化喷嘴进行喷雾。
11.根据权利要求9所述的方法，其中使用顶部喷雾结构从一个或多个雾化喷嘴进行喷雾。
12.根据权利要求9所述的方法，其中使用底部喷雾结构从一个或多个雾化喷嘴进行喷雾。
13.根据权利要求9、10或11所述的方法，进一步包括步骤(c)在流化床上干燥颗粒。
14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(c)包括在流化床上在40-60℃的产品温度干燥所述颗粒，直到干燥损失小于1.0％w/w。
15.根据权利要求12或13所述的方法，进一步包括步骤(d)研磨和筛分所述颗粒。
16.根据权利要求14所述的方法，进一步包括步骤(e)将所述颗粒与至少一种赋形剂混合以形成药物组合物，其中所述至少一种赋形剂选自碳酸氢钠、阿斯巴甜、糖精钠和调味剂，并且其中所述药物组合物是固体的自由流动的水溶性组合物。
17.通过权利要求1至14所述的方法制备的由布洛芬精氨酸盐和蔗糖组成的颗粒的固体的喷雾干燥的自由流动的组合物。
18.通过权利要求15所述的方法制备的或包含权利要求16的颗粒的水溶性药物组合物。
19.一种由布洛芬-精氨酸盐和蔗糖组成的喷雾干燥颗粒的固体的自由流动的水溶性组合物，其中所述颗粒包含少于2.0％的游离布洛芬，其中至少85％的颗粒具有-80+10目的粒径，并且其中当溶于水时形成澄清溶液。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2021/113487 | 2021-08-19 | ||
| CN2021113487 | 2021-08-19 | ||
| EP21201234.8 | 2021-10-06 | ||
| EP21201234.8A EP4137122A1 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | Improved manufacturing process |
| PCT/IB2022/057697 WO2023021433A1 (en) | 2021-08-19 | 2022-08-17 | Improved manufacturing process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116490167A true CN116490167A (zh) | 2023-07-25 |
Family
ID=83152001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280005901.2A Pending CN116490167A (zh) | 2021-08-19 | 2022-08-17 | 改进的制造工艺 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116490167A (zh) |
| WO (1) | WO2023021433A1 (zh) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100730393B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-06-20 | 한국콜마 주식회사 | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법 |
| CN103304401A (zh) * | 2012-03-13 | 2013-09-18 | 北京新天宇科技开发有限公司 | 极高纯度布洛芬精氨酸盐的制备方法 |
-
2022
- 2022-08-17 WO PCT/IB2022/057697 patent/WO2023021433A1/en active Application Filing
- 2022-08-17 CN CN202280005901.2A patent/CN116490167A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023021433A1 (en) | 2023-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7008644B2 (en) | Method and apparatus for producing dry particles | |
| US7662799B2 (en) | Powder of amino acids and method for producing the same | |
| CN103002874B (zh) | 基于非索非那定的组合物及其制备方法 | |
| Huang et al. | Optimizing formulation factors in preparing chitosan microparticles by spray-drying method | |
| JP2003518038A (ja) | 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 | |
| Gallo et al. | Development of porous spray-dried inhalable particles using an organic solvent-free technique | |
| JPH06508779A (ja) | ビーズレット形の医薬物質の製法 | |
| Cabral et al. | Design of experiments approach on the preparation of dry inhaler chitosan composite formulations by supercritical CO2-assisted spray-drying | |
| Ferreira et al. | Spray-drying for the formulation of oral drug delivery systems | |
| Singh et al. | Exploration of modified cyclone separator for the enhanced recovery of inhalable spray dried cubosomal powder intended to be used for lung delivery | |
| CN104800168A (zh) | 司替戊醇干混悬剂及其制备方法 | |
| CN116490167A (zh) | 改进的制造工艺 | |
| EP4137122A1 (en) | Improved manufacturing process | |
| CN103877027A (zh) | 一种头孢呋辛酯热熔包衣组合物及其制备方法 | |
| JP2008518942A (ja) | 粒子の顆粒化方法 | |
| CN105919943A (zh) | 一种盐酸可乐定控释颗粒及其制备方法 | |
| EP2201939A1 (en) | Method for producing coated spiramycin and novel formulations containing the same | |
| WO2001043766A1 (fr) | Granules de sulfate de colistine | |
| WO2013143688A1 (en) | Taste-masked ibuprofen granules | |
| Mandake et al. | Dissolution enhancement of Telmisartan by spray drying technique | |
| CN105663054B (zh) | 一种西他沙星颗粒剂及其制备方法 | |
| WO2024056773A1 (en) | Spray-dried amorphous solid dispersions and method for preparation | |
| JPH02300117A (ja) | 固形医薬製剤の製造方法 | |
| Ubhe et al. | Preparation and Evaluation of Polymeric Microparticles of Human Recombinant IL-1 Receptor Antagonist by Spray Drying | |
| Aparna | Solubility & dissolution rate enhancement of sorafenib by different solid dispersion techniques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |